Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Gemcitabina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Gemcitabina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Gemcitabina in associazione con cisplatino è indicata per il trattamento del carcinoma della vescica localmente avanzato o metastatico.
Gemcitabina è indicata per il trattamento dell’adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato o metastatico.
Gemcitabina in associazione con cisplatino è indicata per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (NSCLC). La monoterapia con gemcitabina può essere presa in considerazione per pazienti anziani o per quelli con performance status 2.
Gemcitabina in associazione con il carboplatino è indicata per il trattamento di pazienti con carcinoma dell’ovaio localmente avanzato o metastatico, di pazienti con recidiva della malattia dopo un intervallo libero da recidiva di 6 mesi dopo terapia di prima linea a base di platino.
Gemcitabina in associazione con paclitaxel è indicata per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella inoperabile, localmente avanzato o metastatico che presentano una recidiva a seguito di chemioterapia adiuvante/neoadiuvante. Il precedente trattamento chemioterapico deve aver compreso un’antraciclina, se non clinicamente controindicata.
Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: analoghi della pirimidina, codice ATC : L01BC05
Attività citotossica nelle colture cellulari
La gemcitabina mostra una significativa attività citotossica verso varie colture cellulari tumorali murine ed umane.. Presenta una specificità a seconda della fase del ciclo cellulare, uccidendo soprattutto quelle cellule che si trovano nella fase di sintesi del DNA (fase S) e bloccando, in particolari condizioni, il passaggio delle cellule dalla fase G1 alla fase S. L’azione citotossica in vitro della gemcitabina dipende sia dalla concentrazione che dal tempo.
Attività antitumorale in modelli preclinici
In modelli tumorali su animali, l’attività antitumorale di gemcitabina dipende dallo schema di dosaggio. Quando gemcitabina è somministrata giornalmente, si rileva un’alta mortalità tra gli animali ma una minima attività antitumorale. Se, tuttavia, gemcitabina è somministrata ogni terzo o quarto giorno, può essere somministrata in dosi non letali con notevole attività antitumorale nei confronti di un ampio spettro di tumori nei topi.
Meccanismo d’azione
Metabolismo cellulare e meccanismo d’azione: Gemcitabina (dFdC), è un antimetabolita della pirimidina, viene metabolizzata a livello intracellulare dalla nucleoside-chinasi nei nucleosidi attivi difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP). L’attività citotossica della gemcitabina è dovuta all’inibizione della sintesi del DNA cellulare ad opera dei suoi due metaboliti attivi, la difluorodeossicitidindifosfato (dFdCDP) e la difluorodeossicitidintrifosfato (dFdCTP). Inizialmente, la dFdCDP inibisce la ribonucleotide reduttasi, che è l’unico enzima responsabile della catalizzazione delle reazioni che producono trifosfati deossinucleosidici (dCTP) necessari per la sintesi del DNA. L’inibizione di questo enzima da parte della dFdCDP riduce la concentrazione dei deossinucleosidi in generale e, in particolare, della dCTP. Successivamente, la dFdCTP compete con la dCTP per l’incorporazione nel DNA (autopotenziamento).
Analogamente, una piccola quantità di gemcitabina può anche essere incorporata nel RNA. Di conseguenza, la ridotta concentrazione intracellulare della dCTP potenzia l’incorporazione della dFdCTP nel DNA. La DNA ?-polimerasi è essenzialmente incapace di rimuovere la gemcitabina e riparare le catene di DNA in replicazione. Dopo che la gemcitabina è stata incorporata nel DNA, un nucleotide supplementare viene aggiunto alle catene di DNA in replicazione. Dopo questa aggiunta, si verifica una completa inibizione dell’ulteriore sintesi del DNA (mascheramento della catena terminale). Dopo essere stata incorporata nel DNA, la gemcitabina sembra indurre il processo di morte cellulare programmata noto come apoptosi.
Dati clinici
Tumore della vescica
Uno studio randomizzato di fase III su 405 pazienti con carcinoma a cellule di transizione uroteliali avanzato o metastatico non ha mostrato differenza tra i due bracci di trattamento, gemcitabina/cisplatino vs. metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC), in termini di sopravvivenza media (12.8 e 14.8 mesi rispettivamente, con p = 0.547), tempo di progressione della malattia 7.,4 e 7.6 mesi rispettivamente, con p = 0.842) e percentuale di risposta (49.4% e 45.7% rispettivamente, con p = 0.512). Tuttavia, l’associazione di gemcitabina e cisplatino ha mostrato un miglior profilo di tossicità rispetto al trattamento MVAC.
Carcinoma al pancreas
In uno studio randomizzato di fase III su 126 pazienti con carcinoma del pancreas avanzato o metastatico, gemcitabina ha mostrato una percentuale di risposta nel beneficio clinico significativamente più alta da un punto di vista statistico rispetto al 5-fluorouracile (23.8% e 4.8% rispettivamente, con p=0,0022). Inoltre, un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione da 0,9 a 2.3 mesi (log-rank p<0,0002) un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza media da 4.4 a 5.7 mesi (log-rank p<0,0024) sono stati osservati in pazienti trattati con gemcitabina rispetto a quelli trattati con 5-fluorouracile.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule
In uno studio randomizzato di fase III su 522 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, inoperabile, la gemcitabina in associazione al
cisplatino ha mostrato una percentuale di risposta significativamente più alta da un punto di vista statistico rispetto alla somministrazione di solo cisplatino (31,0% e 12,0% rispettivamente, con p<0.0001). Un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione, da 3,7 a 5,6 mesi (log-rank p < 0,0012) e un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza media da 7,6 a 9,1 mesi (log-rank p < 0,004) sono stati osservati in pazienti trattati con gemcitabina/cisplatino rispetto a quelli trattati con cisplatino.
In un altro studio randomizzato di fase III su 135 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule allo stadio IIIB o IV, un’associazione di gemcitabina e cisplatino ha mostrato una percentuale di risposta significativamente più alta da un punto di vista statistico rispetto all’associazione di cisplatino con etoposide (40,6% e 21,2%, rispettivamente, p=0,025). Un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione, da 4,3 a 6,9 mesi (p = 0,014) è stato osservato in pazienti trattati con gemcitabina/cisplatino rispetto a quelli trattati con etoposide/cisplatino.
In entrambi gli studi è stato riscontrato che la tollerabilità era simile nei due bracci di trattamento.
Carcinoma ovarico
In uno studio randomizzato di fase III, 356 pazienti con carcinoma epiteliale dell’ovaio avanzato che avevano presentato recidiva almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia basata sulla somministrazione di platino sono stati randomizzati ad un trattamento con gemcitabina e carboplatino (GCb), o solo carboplatino (Cb). Un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione della malattia, da 5.8 a 8.6 mesi (log-rank p = 0.0038) è stato osservato in pazienti trattati con GCb rispetto a quelli trattati con Cb. Differenze nella percentuale di risposta del 47.2% nel braccio di trattamento con GCb rispetto al 30.,9% nel braccio di trattamento con Cb (con p = 0.0016) e nella sopravvivenza media a 18 mesi (GCb) vs. 17.3 (Cb) (con p = 0.73) sono risultate a favore del braccio di trattamento con GCb.
Carcinoma mammario
In uno studio randomizzato di fase III su 529 pazienti con carcinoma mammario localmente ricorrente o metastatico, inoperabile, con recidiva dopo chemioterapia adiuvante/neoadiuvante, la gemcitabina in associazione a paclitaxel ha mostrato un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione della malattia diagnosticata da 3.98 a 6.14 mesi (log-rank p = 0.0002) in pazienti trattati con gemcitabina/paclitaxel rispetto a quelli trattati con paclitaxel. Ci sono stati 377 decessi. La sopravvivenza globale, nei pazienti trattati con gemcitabina/paclitaxel rispetto a quelli trattati con paclitaxel, era rispettivamente di 18.6 e 15.8 mesi (log rank p=0.,0489; HR 0.82) e il tasso di risposta generale 41.4% e 26.2% (p=0.0002)
Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Le proprietà farmacocinetiche di gemcitabina sono state verificate in 353 pazienti in sette studi. Le 121 donne ed i 232 uomini presentavano un’età variabile da 29 a 79 anni. Di questi pazienti, circa il 45% presentava un carcinoma polmonare non a piccole cellule mentre il 35% aveva una diagnosi di carcinoma del pancreas. I seguenti parametri farmacocinetici sono stati ottenuti con dosaggi variabili da 500 a 2.592 mg/ m2 che venivano somministrati per infusione in un periodo variabile da
0.4 a 1.2 ore.
I picchi di concentrazione plasmatica (ottenuti entro 5 minuti dal termine dell’infusione) variavano da 3.2 a 45.5 ?g/ml. Le concentrazioni plasmatiche del composto originario ottenute dopo somministrazione di una dose di gemcitabina di 1.000 mg/m2/30 min risultano maggiori di 5 ?g/ml per circa 30 minuti dopo la fine dell’infusione, e superiori a 0.4 ?g/ml per un’altra ora.
Distribuzione
Il volume di distribuzione del compartimento centrale era di 12.4 l/m2 per le donne e17.5 l/m2 per gli uomini (la variabilità soggettiva era del 91,9%). Il volume di distribuzione del compartimento periferico era di 47.4 l/m2. . Il volume di distribuzione del compartimento periferico era indipendente dal sesso del paziente.
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile.
Emivita: varia da 42 a 94 minuti in base all’età e al sesso del paziente. In base allo schema posologico consigliato, l’eliminazione di gemcitabina deve ritenersi virtualmente completa entro 5- 11 ore dall’inizio della somministrazione per infusione. La gemcitabina non presenta accumulo quando somministrata una volta alla settimana.
Metabolismo
La gemcitabina viene rapidamente metabolizzata dalla citidina deaminasi presente nel fegato, nel rene, nel sangue ed in altri tessuti. A livello intracellulare la gemcitabina viene trasformata in metaboliti mono-, di-e trifosfati (dFdCMP, dFdCDP e dFdCTP), dei quali il dFdCDP e il dFdCTP sono considerati metaboliti attivi. Questi metaboliti intracellulari non sono rilevabili nel plasma o nelle urine. Il metabolita principale 2′-deossi-2′,2′-difluorouridina (dFdU) non è attivo ed è rilevabile nel plasma e nelle urine.
Escrezione:
La clearance sistemica varia da 29.2 l/hr/m2 a 92.2 l/hr/m2 in base al sesso e all’età (la variabilità soggettiva era di 52.2%). Nelle donne la clearance è circa del 25% più bassa dei valori rilevati negli uomini. Per quanto rapida, la clearance diminuisce con l’età sia negli uomini che nelle donne. Alle dosi consigliate di gemcitabina di 1000 mg/m2 somministrate per infusione in 30 minuti, i valori di clearance più bassi rilevati nelle donne e negli uomini non comportano una riduzione del dosaggio di gemcitabina.
Escrezione urinaria: meno del 10% viene eliminata come sostanza immodificata. La clearance renale varia da 2 a 7 l/hr/m2.
Nella settimana successiva alla somministrazione il 92-98% della dose di gemcitabina somministrata viene recuperato: il 99% nelle urine principalmente sotto forma di dFdU, mentre l’1% viene eliminato con le feci.
Cinetica del metabolita dFdCTP
Questo metabolita può essere isolato nelle cellule mononucleate del sangue periferico, ed i dati che seguono sono riferibili a queste cellule. Le sue concentrazioni intracellulari aumentano in maniera direttamente proporzionale alla dose di gemcitabina per infusioni variabili da 35 a 350 mg/m 2/30 min. e producono concentrazione allo steady state da 0.4 a 5 ?g/ml. A dosi capaci di produrre concentrazioni plasmatiche di gemcitabina superiori a 5 ?g/ml, i livelli del metabolita dFdCTP non aumentano, indicando che la formazione del metabolita è saturabile nelle cellule mononucleate. L’emivita della fase di eliminazione terminale varia da 0.7 a 12 ore.
Cinetica del metabolita dFdU
Picco delle concentrazioni plasmatiche (3-15 minuti dopo la fine dell’infusione di 30 minuti, con una dose di 1000 mg/m2): 28-52 µg/ml. Concentrazioni dopo la somministrazione della dose una volta alla settimana: 0,07-112 µg/ml, senza fenomeni apparenti di accumulo. Concentrazione trifasica nel plasma rispetto alla curva tempo, emivita media della fase terminale -65 ore (variabile da 33 a 84 ore).
Formazione di dFdU dal composto originario: 91% -98%.
Volume medio di distribuzione del compartimento centrale: 18 l/m2 (variabile da 11 a 22 l/m2). Volume medio di distribuzione allo steady state (Vss) :150 l/m2 (variabile da 96 a 228 l/m2).
Distribuzione tessutale: ampia.
Clearance media del dFdU: 2.5 l/h/m2 (variabile da 1 a 4 l/h/m2). Escrezione urinaria: totale. .
Terapia di associazione gemcitabina e paclitaxel
La terapia di associazione non altera le proprietà farmacocinetiche della gemcitabina o di paclitaxel.
Terapia di associazione gemcitabina e carboplatino
Quando somministrata in associazione con il carboplatino le proprietà farmacocinetiche della gemcitabina non sono state modificate.
Compromissione della funzionalità renale:
Una insufficienza renale da lieve a moderata (filtrato glomerulare da 30 ml/min a 80 ml/min) non ha un effetto rilevante e significativo sulla farmacocinetica della gemcitabina.
Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
In studi con dose ripetuta fino a 6 mesi nei topi e nei cani, il risultato principale era una soppressione dell’ematopoiesi schema- e dose-dipendente, reversibile.
La gemcitabina si dimostra mutagena in un test di mutazione in vitro e in un test in vivo di micronuclei del midollo osseo. Non sono stati effettuati studi a lungo termine sull’animale per la valutazione del potenziale cancerogeno.
In studi sulla fertilità la gemcitabina ha causato una ipospermatogenesi reversibile nei topi maschi. Non è stato individuato alcun effetto sulla fertilità delle femmine.
La valutazione di studi sperimentali sull’animale ha evidenziato una tossicità riproduttiva come ad esempio difetti alla nascita e altri effetti sullo sviluppo del feto o dell’embrione, la durata della gestazione o lo sviluppo peri e post-natale.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: interazioni
Non sono stati condotti specifici studi di interazione (vedere paragrafo 5.2)
Radioterapia
Terapia concomitante (effettuata contemporaneamente o separatamente entro un intervallo di tempo
£ 7 giorni) – La tossicità associata a questa terapia multimodale dipende da diversi fattori, come il dosaggio e la frequenza di somministrazione della gemcitabina, la dose della radiazione, il piano di trattamento radioterapeutico e la tecnica applicata, tipo e volume di tessuto irradiato Studi preclinici e clinici hanno mostrato un’attività’ radiosensibilizzante della gemcitabina. In un singolo studio clinico in cui la gemcitabina è stata somministrata con un dosaggio di 1.000 mg/m2 fino a 6 settimane consecutive in concomitanza con una radioterapia toracica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, è stata osservata una tossicità’ significativa manifestatasi sotto forma di mucositi gravi e potenzialmente letali, in particolar modo esofagiti e polmoniti, specialmente nei pazienti trattati con radioterapia su campi estesi [volumi medi di trattamento 4.795 cm3]. Degli studi effettuati successivamente hanno suggerito che è possibile somministrare la gemcitabina a dosi inferiori in concomitanza con radioterapia con tossicità prevedibile, come è risultato da uno studio di fase II su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, dove la radioterapia al torace a dosi di 66 Gy è stata somministrata in concomitanza con gemcitabina (600 mg/m2, quattro volte) e cisplatino (80 mg/m2, due volte) nel corso di 6 settimane. Il regime ottimale per la somministrazione sicura della gemcitabina in concomitanza con dosi terapeutiche di radiazioni, non è stato ancora determinato in tutti i tipi di tumore.
Radioterapia non-concomitante (effettuata separatamente in un periodo di tempo superiore ai 7 giorni)- L’analisi dei dati non suggerisce alcun aggravamento della tossicità’ nel caso in cui la gemcitabina sia somministrata più di 7 giorni prima o dopo l’effettuazione della radioterapia, diversamente dal fenomeno di "recall" da radiazione. I dati suggeriscono che la terapia con gemcitabina può’ essere iniziata dopo che gli effetti acuti della radioterapia si sono risolti o almeno dopo una settimana dalla sua effettuazione.
Sono state osservate lesioni da radiazione su tessuti bersaglio (es. esofagiti, coliti e polmoniti) in associazione con l’uso, sia concomitante che non, della gemcitabina.
Altri
I vaccini per la febbre gialla e altri vaccini vivi attenuati non sono consigliati a causa del rischio di malattia sistemica, potenzialmente fatale, in modo particolare nei pazienti immunodepressi.
La quantità di alcool di questo medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali.
Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Gembin 40 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La quantità di alcool in questo medicinale può compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, è stato segnalato che la gemcitabina può causare sonnolenza da lieve a moderata, in modo particolare in associazione all’assunzione di alcool. I pazienti devono essere messi in guardia sulla guida di veicoli e l’uso di macchinari finché non è sicuro che la loro lucidità non sia alterata.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco