Groale (Lidocaina): sicurezza e modo d’azione
Groale (Lidocaina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Groale è indicato per il trattamento sintomatico del dolore neuropatico associato a pregressa infezione da Herpes Zoster (nevralgia post-erpetica, NPH) in adulti.
Groale: come funziona?
Ma come funziona Groale? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Groale
Categoria farmacoterapeutica: anestetici locali, ammidi Codice ATC: N01BB02
Meccanismo d’azione
Groale ha un duplice meccanismo d’azione: l’attività farmacologica della lidocaina e l’azione meccanica del cerotto idrogel che protegge la zona ipersensibile.
Lidocaina contenuta nei cerotti di Groale diffonde in modo continuo nella cute, procurando un effetto analgesico locale. Il meccanismo d’azione è legato alla stabilizzazione delle membrane neuronali, che si ritiene determini una down regulation dei canali del sodio e quindi la riduzione del dolore.
Efficacia clinica
Il trattamento del dolore nella NPH è difficile. Esistono evidenze dell’efficacia di Groale nel sollievo sintomatico della componente allodinica della NPH in alcuni casi (vedere paragrafo 4.2).
L’efficacia di Groale è stata dimostrata negli studi sulla nevralgia post-erpetica.
Sono stati condotti 2 studi controllati principali per valutare l’efficacia dei cerotti medicati di lidocaina 700 mg
Nel primo studio i pazienti furono reclutati da una popolazione già ritenuta “responder” al medicinale. Si è trattato di uno studio con disegno cross over, che prevedeva 14 giorni di
trattamento con i cerotti medicati di lidocaina 700 mg seguiti da placebo o viceversa. L’obiettivo primario era il “time to exit”, cioè il momento in cui i pazienti uscivano dallo studio perché il sollievo dal dolore era di 2 punti inferiore rispetto alla loro usuale risposta su una scala a 6 punti (da peggioramento a completo sollievo del dolore). Dei 32 pazienti reclutati 30 hanno terminato lo studio. Il “time to exit” medio per il placebo è stato di 4 giorni mentre per il farmaco attivo è stato di 14 giorni (p<0,001). Nessun paziente sotto trattamento attivo ha interrotto lo studio durante il periodo delle 2 settimane di trattamento.
Nel secondo studio sono stati reclutati 265 pazienti affetti da nevralgia post-erpetica, per un trattamento in aperto di 8 settimane con cerotto medicato di lidocaina 700 mg. In questo studio non controllato, circa il 50% dei pazienti ha risposto al trattamento con una riduzione di almeno quattro punti su una scala a 6 punti (da peggioramento a completo sollievo). Un totale di 71 pazienti erano stati randomizzati per ricevere placebo o cerotti medicati di lidocaina 700 mg, somministrati per 2-14 giorni. L’endpoint primario era definito come mancanza di efficacia per 2 giorni consecutivi perché il sollievo dal dolore era di due punti inferiore alla risposta normale sulla scala a sei punti (compresa fra peggioramento e totale remissione) tale da portare alla sospensione del trattamento. La sospensione per inefficacia si è verificata in 9/36 pazienti trattati con il farmaco e in 16/35 pazienti trattati con placebo.
Le analisi a posteriori (post-hoc) del secondo studio hanno dimostrato che la risposta iniziale era indipendente dalla durata della preesistente condizione di NPH. Tuttavia, il fatto che i pazienti con NPH di maggior durata (> 12 mesi) beneficiano maggiormente del trattamento attivo è supportato dal risultato che questo gruppo di pazienti è uscito più frequentemente dallo studio per inefficacia, quando è passato al trattamento con placebo durante la fase in doppio cieco dello studio.
In uno studio controllato in aperto, Groale sembra avere un’efficacia paragonabile a pregabalin in 98 pazienti con PHN, con un favorevole profilo di sicurezza.
Groale: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Groale, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Groale
Assorbimento
Quando il cerotto medicato di lidocaina 700 mg è utilizzato rispettando la dose massima raccomandata (3 cerotti applicati contemporaneamente per 12 ore) circa il 3 ± 2% della dose totale di lidocaina applicata è disponibile a livello sistemico sia per somministrazioni singole che multiple.
L’analisi di cinetica di popolazione effettuata durante gli studi clinici di efficacia in pazienti affetti da NPH ha dimostrato una concentrazione media massima di lidocaina pari a 45 ng/ml dopo applicazione contemporanea di 3 cerotti, 12 ore al giorno, ripetuta fino a un anno. Tale valore concorda con quanto riscontrato negli studi di farmacocinetica in pazienti con NPH (52 ng/ml) ed in volontari sani (85 ng/ml e 125 ng/ml).
Non è stato riscontrata alcuna tendenza all’accumulo di lidocaina e dei suoi metaboliti MEGX, GX e 2,6 xilidina; le concentrazioni allo steady state vengono raggiunte nei primi 4 giorni.
L’analisi di cinetica di popolazione ha indicato che l’esposizione sistemica presenta un incremento proporzionalmente inferiore al numero di cerotti applicati contemporaneamente, quando il loro numero aumenta da 1 a 3.
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa di lidocaina in volontari sani, il volume di distribuzione è risultato di 1,3 ± 0,4 l/kg (media ± S.D., n = 15). Il volume di distribuzione non è età dipendente, è ridotto in pazienti con cardiopatia congestizia ed è aumentato in pazienti con malattia epatica. Alle concentrazioni plasmatiche determinate dall’applicazione del cerotto, risulta che circa il 70% di lidocaina si lega alle proteine plasmatiche. Lidocaina attraversa la barriera placentare ed
ematoencefalica verosimilmente per diffusione passiva.
Biotrasformazione
Lidocaina è rapidamente metabolizzata nel fegato in un certo numero di metaboliti. La principale via metabolica di lidocaina è la N-dealchilazione a monoetilglicinxilidide (MEGX) e glicinxilidide (GX), entrambi meno attivi di lidocaina e disponibili a basse concentrazioni. Questi metaboliti vengono idrolizzati a 2,6-xilidina che viene convertita, per coniugazione, a 4- idrossi-2,6-xilidina.
Non è nota l’attività farmacologica del metabolita 2,6-xilidina, ma mostra potenziale cancerogeno nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Un’analisi cinetica di popolazione ha rivelato una concentrazione massima media per la 2,6-xilidina di 9 ng/ml dopo applicazioni giornaliere ripetute fino ad 1 anno. Questo dato è confermato da uno studio di farmacocinetica di fase I. I dati relativi al metabolismo di lidocaina a livello cutaneo non sono disponibili.
Eliminazione
Lidocaina e i suoi metaboliti sono escreti per via renale. Più dell’85% della dose è ritrovata nelle urine sotto forma di metaboliti o di sostanza attiva. Meno del 10% della dose di lidocaina viene escreta immutata. Il metabolita principale nelle urine è un coniugato di 4-idrossi-2,6-xilidina, che rappresenta circa il 70 – 80% della dose escreta nelle urine. Nell’uomo la 2,6-xilidina è escreta nelle urine in concentrazioni inferiori all’1% della dose. L’emivita di eliminazione media di lidocaina, dopo applicazione del cerotto nei volontari sani, è di 7,6 ore. L’escrezione di lidocaina e dei suoi metaboliti può essere ritardata in caso di insufficienza cardiaca, renale o epatica.
Groale: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Groale agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Groale è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Groale: dati sulla sicurezza
Negli studi preclinici di tossicità generale sono stati osservati effetti solo a dosi considerate sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione raggiungibile nell’uomo, indicando una bassa rilevanza clinica.
Lidocaina cloridrato non è risultata genotossica negli studi in vitro o in vivo. Il suo metabolita prodotto per idrolisi, 2,6-xilidina, ha mostrato attività genotossica in diversi test, soprattutto dopo attivazione metabolica.
Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi con lidocaina. Gli studi effettuati sul metabolita 2,6-xilidina, mescolata nella dieta di ratti maschi e femmine, hanno dimostrato citotossicità correlata al trattamento: si sono osservati iperplasia dell’epitelio olfattivo nasale, carcinomi ed adenomi nelle cavità nasali. Modificazioni tumorali sono state riscontrate anche a livello del fegato e a livello sottocutaneo. Dato che il rischio per l’uomo non è chiaro, il trattamento a lungo termine con lidocaina deve essere evitato.
Lidocaina non ha avuto effetto sulla capacità riproduttiva generale, sulla fertilità femminile o sullo sviluppo embrio-fetale/ teratogenesi in ratti sottoposti a concentrazioni plasmatiche fino a 50 volte superiori a quelle osservate nei pazienti. Gli studi sugli animali riguardanti la fertilità maschile, il parto o lo sviluppo postnatale non sono completi.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Groale: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Groale
Groale: interazioni
Finora non sono disponibili studi di interazione. Nel corso degli studi clinici effettuati con il cerotto, non sono state segnalate interazioni clinicamente rilevanti.
Dato che le concentrazioni plasmatiche massime di lidocaina osservate nel corso degli studi clinici con il cerotto sono risultate basse (vedere paragrafo 5.2), sono improbabili interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti.
Anche se di norma l’assorbimento di lidocaina attraverso la cute è basso, il cerotto deve essere utilizzato con cautela nei pazienti in terapia con antiaritmici di classe I (es: tocainide, mexiletina) o con altri anestetici locali, dal momento che il rischio di un effetto sistemico aggiuntivo non può essere escluso.
Groale: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Groale: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti relativi alla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Dato che l’assorbimento sistemico è minimo (vedere paragrafo 5.2), sono improbabili degli effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco