Hemlibra (Emicizumab): sicurezza e modo d’azione
Hemlibra (Emicizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Hemlibra è indicato per la profilassi di routine degli episodi emorragici in pazienti affetti da
emofilia A (deficit congenito di fattore VIII) con inibitori del fattore VIII
emofilia A severa (deficit congenito di fattore VIII, FVIII < 1%) senza inibitori del fattore VIII.
Hemlibra può essere usato in tutte le fasce d’età.
Hemlibra: come funziona?
Ma come funziona Hemlibra? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Hemlibra
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, altri emostatici sistemici, codice ATC: B02BX06. Meccanismo d’azione
Emicizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato modificato del tipo immunoglobulina G4 (IgG4), caratterizzato da una struttura da anticorpo bispecifico.
Emicizumab lega a ponte il fattore IX attivato e il fattore X allo scopo di ripristinare la funzione del fattore VIII attivato mancante, necessaria per un’efficace emostasi.
Emicizumab non presenta alcuna correlazione strutturale né omologia sequenziale con il fattore VIII e pertanto non induce né potenzia lo sviluppo di inibitori diretti del fattore VIII.
Farmacodinamica
La terapia profilattica con Hemlibra riduce l’aPTT e aumenta l’attività riportata del fattore VIII (valutata mediante un dosaggio cromogenico e fattori della coagulazione umani). Questi due marcatori farmacodinamici non riflettono il reale effetto emostatico di emicizumab in vivo (l’aPTT risulta eccessivamente ridotto, mentre l’attività riportata del fattore VIII potrebbe essere sovrastimata), ma forniscono un’indicazione relativa dell’effetto pro-coagulante di emicizumab.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di Hemlibra per la profilassi di routine in pazienti con emofilia A con o senza inibitori di FVIII è stata valutata in quattro studi clinici (tre studi su adulti e adolescenti [HAVEN 3, HAVEN 1 e HAVEN 4] e in uno studio pediatrico [HAVEN 2]).
Studi clinici in adulti e adolescenti
Pazienti (di età ? 12 anni e di peso > 40 kg) con emofilia A senza inibitori di FVIII (studio BH30071 – HAVEN 3)
Lo studio HAVEN 3 è stato uno studio clinico di fase III randomizzato, multicentrico, in aperto, condotto in 152 soggetti di sesso maschile, adulti e adolescenti (di età ? 12 anni e di peso > 40 kg) con emofilia A severa e senza inibitori di FVIII, che hanno ricevuto in precedenza un trattamento episodico (“al bisogno”) o profilattico con FVIII. I pazienti hanno ricevuto Hemlibra per via sottocutanea, 3 mg/kg una volta a settimana per le prime quattro settimane e successivamente
1,5 mg/kg una volta a settimana (Bracci A e D) o 3 mg/kg ogni due settimane (Braccio B), oppure nessuna profilassi (Braccio C). I pazienti del Braccio C sono potuti passare a Hemlibra (3 mg/kg ogni due settimane) dopo aver completato un periodo di almeno 24 settimane senza profilassi. Per i
Bracci A e B era consentito aumentare la dose fino a 3 mg/kg a settimana dopo 24 settimane nei pazienti che hanno manifestato due o più sanguinamenti qualificanti (sanguinamenti spontanei e clinicamente significativi che si sono verificati allo stato stazionario). Nei pazienti del Braccio D è
stato possibile eseguire un aumento di dose dopo il secondo sanguinamento qualificante. Al momento dell’analisi primaria cinque pazienti sono stati sottoposti a un aumento della dose di mantenimento.
Ottantanove pazienti precedentemente sottoposti a trattamento episodico (“al bisogno”) con FVIII sono stati randomizzati in un rapporto di 2:2:1 a ricevere Hemlibra una volta a settimana (Braccio A; N = 36), ogni due settimane (Braccio B; N = 35) o nessuna profilassi (Braccio C; N = 18), con stratificazione basata sul tasso di sanguinamenti nelle 24 settimane precedenti (< 9 o ? 9). Sessantatre pazienti precedentemente trattati con FVIII a scopo profilattico sono stati arruolati nel Braccio D per ricevere Hemlibra (1,5 mg/kg una volta a settimana).
Obiettivo primario dello studio era valutare in pazienti precedentemente sottoposti a trattamento episodico (“al bisogno”) con FVIII l’efficacia della terapia profilattica con Hemlibra somministrata una volta a settimana (Braccio A) o ogni due settimane (Braccio B) rispetto a nessuna profilassi (Braccio C), sulla base del numero di emorragie con necessità di trattamento con fattori della coagulazione (vedere Tabella 4). Tra gli altri obiettivi di questo studio vi erano la valutazione del confronto randomizzato dei Bracci A e B e del Braccio C in termini di efficacia della profilassi con Hemlibra nel ridurre il numero di tutti i sanguinamenti, i sanguinamenti spontanei, i sanguinamenti articolari e i sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio (vedere Tabella 4), nonché valutare la preferenza di trattamento dei pazienti utilizzando un sondaggio sulla preferenza.
L’efficacia della profilassi con Hemlibra è stata confrontata anche con quella del precedente trattamento profilattico con FVIII (Braccio D) in pazienti che avevano preso parte a uno studio non interventistico (NIS) prima dell’arruolamento (vedere Tabella 5). In questo confronto sono stati inclusi soltanto i pazienti del NIS, poiché i dati relativi ai sanguinamenti e al trattamento erano stati raccolti con il medesimo grado di granularità utilizzato nello studio HAVEN 3.
Il NIS è stato uno studio osservazionale che ha avuto come obiettivo principale acquisire dati clinici dettagliati sugli episodi emorragici e l’uso di farmaci per l’emofilia nei pazienti con emofilia A al di fuori del contesto di uno studio interventistico.
Pazienti (di età ? 12anni) affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII (Studio BH29884– HAVEN 1)
Nello studio HAVEN 1, uno studio clinico randomizzato, multicentrico e in aperto condotto su 109 adolescenti e adulti di sesso maschile (di età ? 12 anni) affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII precedentemente sottoposti a trattamento episodico o profilattico con agenti bypassanti (aPCC e rFVIIa). Nello studio, i pazienti hanno ricevuto o la profilassi settimanale con Hemlibra (Bracci A, C e D) — 3 mg/kg una volta a settimana per quattro settimane seguiti successivamente da 1,5 mg/kg una volta a settimana — oppure non hanno ricevuto alcuna profilassi (Braccio B). I pazienti randomizzati al Braccio B hanno potuto ricevere la profilassi con Hemlibra dopo aver completato almeno
24 settimane senza profilassi. L’aumento di dose a 3 mg/kg una volta a settimana era consentito dopo 24 settimane di trattamento di profilassi con Hemlibra nei pazienti con due o più sanguinamenti qualificanti (ossia, sanguinamenti spontanei e verificati clinicamente significativi avvenuti allo stato stazionario). Al momento dell’analisi primaria, due pazienti sono stati sottoposti ad aumento della loro dose di mantenimento a 3 mg/kg una volta a settimana.
Cinquantatre pazienti precedentemente sottoposti a terapia episodica (“al bisogno”) con agenti bypassanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento profilattico con Hemlibra (Braccio A) o a nessuna profilassi (Braccio B), con una stratificazione in funzione del tasso di sanguinamento avvenuto nelle precedenti 24 settimane (< 9 o ? 9).
Quarantanove pazienti precedentemente sottoposti a terapia profilattica con agenti bypassanti sono stati arruolati nel Braccio C (profilassi con Hemlibra). Sette pazienti precedentemente sottoposti a terapia episodica (“al bisogno”) con agenti bypassanti che avevano partecipato allo studio NIS condotto prima dell’arruolamento ma che non erano stati in grado di essere arruolati nello studio HAVEN 1 prima della chiusura dei Bracci A e B, sono stati arruolati nel Braccio D (profilassi con Hemlibra).
L’obiettivo primario dello studio BH29884 è stato valutare, tra i pazienti precedentemente sottoposti a terapia episodica (“al bisogno”) con agenti bypassanti, l’effetto del trattamento profilattico settimanale con Hemlibra rispetto a nessuna profilassi (Braccio A versus Braccio B) sul numero di sanguinamenti che hanno richiesto il trattamento con fattori della coagulazione nel corso del tempo (almeno
24 settimane o data di interruzione) (vedere Tabella 6). Altri obiettivi secondari del confronto randomizzato tra i Bracci A e B sono stati l’efficacia della profilassi settimanale con Hemlibra nella riduzione del numero di tutti i sanguinamenti, dei sanguinamenti spontanei, dei sanguinamenti articolari e dei sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio (vedere Tabella 6), nonché nella valutazione della HRQoL e delle condizioni di salute dei pazienti (vedere Tabelle 9 e 10). Il tempo di esposizione medio (+ DS) per tutti i pazienti inclusi nello studio è stato 21,38 settimane (12,01). Per ogni braccio di trattamento, i tempi di esposizione medi (+ DS) sono stati 28,86 settimane (8,37) per il Braccio A, 8,79 (3,62) per il Braccio B, 21,56 (11,85) per il Braccio C e 7,08 (3,89) per il Braccio D. Un paziente nel Braccio A si è ritirato dallo studio prima dell’inizio del trattamento con Hemlibra.
Lo studio ha inoltre valutato l’efficacia della profilassi settimanale con Hemlibra paragonata con la precedente terapia episodica (al bisogno) e profilattica con agenti bypassanti (per mezzo di confronti separati) nei pazienti che avevano partecipato allo studio osservazionale condotto prima dell’arruolamento (rispettivamente Bracci A e C) (vedere Tabella 7).
Pazienti (di età ? 12 anni) con emofilia A con o senza inibitori di FVIII (studio BO39182 – HAVEN 4)
Hemlibra è stato valutato in uno studio clinico di fase III a braccio singolo e multicentrico, condotto in 41 soggetti di sesso maschile, adulti e adolescenti (di età ? 12 anni e di peso > 40 kg) affetti da emofilia A con inibitori del FVIII o emofilia A severa senza inibitori di FVIII, che hanno ricevuto in precedenza un trattamento episodico (“al bisogno”) o profilattico con agenti bypassanti o FVIII. I pazienti hanno ricevuto la profilassi con Hemlibra – 3 mg/kg una volta a settimana per quattro settimane e successivamente 6 mg/kg ogni quattro settimane.
Obiettivo primario dello studio era valutare l’efficacia della profilassi con Hemlibra, somministrata per quattro settimane, nel mantenere un adeguato controllo dei sanguinamenti, sulla base dei sanguinamenti trattati. Altri obiettivi erano valutare l’efficacia clinica della profilassi con Hemlibra su tutti i sanguinamenti, sui sanguinamenti spontanei trattati, sui sanguinamenti articolari trattati e sui sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio (vedere Tabella 8) È stata indagata anche la preferenza di trattamento dei pazienti attraverso un sondaggio sulla preferenza.
Risultati di efficacia in adulti e adolescenti
HAVEN 3
Nella Tabella 4 sono illustrati i risultati di efficacia della profilassi con Hemlibra rispetto a nessuna profilassi in termini di tasso di sanguinamenti trattati, tutti i sanguinamenti, sanguinamenti spontanei trattati, sanguinamenti articolari trattati e sanguinamenti trattati a carico delle articolazioni bersaglio.
Tabella 4 Studio HAVEN 3: tasso di sanguinamenti annualizzato nel braccio in terapia profilattica con Hemlibra rispetto al braccio senza alcuna profilassi in pazienti di età
? 12 anni senza inibitori del fattore VIII
| Endpoint | Braccio C: nessuna profilassi (N ? 18) |
Braccio A: Hemlibra 1,5 mg/kg a settimana (N = 36) |
Braccio B: Hemlibra 3 mg/kg ogni 2 settimane (N = 35) |
|---|---|---|---|
| Sanguinamenti trattati | |||
| ABR (IC al 95%) | 38,2 (22,9; 63,8) | 1,5 (0,9; 2,5) | 1,3 (0,8; 2,3) |
| % di riduzione (RR), p-value | ND |
96% (0,04), ? 0,0001 |
97% (0,03), ? 0,0001 |
| % di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) | 0,0 (0,0; 18,5) | 55,6 (38,1; 72,1) | 60,0 (42,1; 76,1) |
| ABR mediano (IQR) | 40,4 (25,3; 56,7) | 0 (0; 2,5) | 0 (0; 1,9) |
| Tutti i sanguinamenti | |||
| ABR (IC al 95%) | 47,6 (28,5; 79,6) | 2,5 (1,6; 3,9) | 2,6 (1,6; 4,3) |
| % di riduzione (RR), p-value | ND | 95% (0,05 < 0,0001) |
94% (0,06), < 0,0001 |
| % di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) | 0 (0,0; 18,5) | 50 (32,9; 67,1) | 40 (23,9; 57,9) |
| Sanguinamenti spontanei trattati | |||
| ABR (IC al 95%) | 15,6 (7,6; 31,9) | 1,0 (0,5; 1,9) | 0,3 (0,1; 0,8) |
| % di riduzione (RR), p-value | ND | 94% (0,06), < 0,0001 |
98% (0,02), < 0,0001 |
| % di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) | 22,2 (6,4; 47,6) | 66,7 (49,0; 81,4) | 88,6 (73,3; 96,8) |
| Sanguinamenti articolari trattati | |||
| ABR (IC al 95%) | 26,5 (14,67; 47,79) | 1,1 (0,59; 1,89) | 0,9 (0,44; 1,67) |
| % di riduzione (RR), p-value | ND | 96% (0,04), < 0,0001 |
97% (0,03), < 0,0001 |
| % di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) | 0 (0; 18,5) | 58,3 (40,8; 74,5) | 74,3 (56,7; 87,5) |
| Endpoint | Braccio C: nessuna profilassi (N ? 18) |
Braccio A: Hemlibra 1,5 mg/kg a settimana (N = 36) |
Braccio B: Hemlibra 3 mg/kg ogni 2 settimane (N = 35) |
|---|---|---|---|
| Sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio trattati | |||
| ABR (IC al 95%) | 13,0 (5,2; 32,3) | 0,6 (0,3; 1,4) | 0,7 (0,3; 1,6) |
| % di riduzione (RR), p-value | ND | 95% (0,05), < 0,0001 |
95% (0,05), < 0,0001 |
| % di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) | 27,8 (9,7; 53,5) | 69,4 (51,9; 83,7) | 77,1 (59,9; 89,6) |
|
Il rapporto dei tassi di incidenza e l’intervallo di confidenza (IC) sono stati calcolati per mezzo di un modello di regressione binomiale negativa (NBR) e il p-value da un test di Wald stratificato, per il confronto dei tassi di sanguinamenti tra bracci specifici. Braccio C: comprende il solo periodo di nessuna profilassi. Le definizioni di sanguinamento sono state adattate sulla base dei criteri dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Sanguinamenti trattati = sanguinamenti trattati con FVIII Tutti i sanguinamenti = sanguinamenti trattati e non trattati con FVIII Per quei pazienti per cui la dose è stata aumentata (up-titration), sono compresi solo i dati precedenti all’aumento della dose. I pazienti esposti a emicizumab hanno iniziato il trattamento con una dose di carico di 3 mg/kg/settimana per 4 settimane. ABR = tasso di sanguinamenti annualizzato; IC = intervallo di confidenza; RR = rapporto dei tassi di incidenza; IQR = range interquartile, dal 25° al 75° percentile. NA = non applicabile |
|||
Nell’analisi intra-paziente dello studio clinico HAVEN 3, la profilassi con Hemlibra ha determinato una riduzione statisticamente significativa (p?0,0001) (68%) del tasso di sanguinamenti trattati rispetto a quanto registrato con la precedente profilassi con FVIII raccolti nello studio osservazionale condotto prima dell’arruolamento (vedere Tabella 5).
Tabella 5 Studio HAVEN 3: confronto intra-paziente del tasso di sanguinamenti annualizzato (sanguinamenti trattati) della profilassi con Hemlibra rispetto alla precedente profilassi con FVIII
| Endpoint |
Braccio D NIS: precedente profilassi con FVIII (N ? 48) |
Braccio D: Hemlibra 1,5 mg/kg a settimana (N ? 48) |
|---|---|---|
|
Periodo mediano di efficacia (settimane) |
30,1 | 33,7 |
| Sanguinamenti trattati | ||
| ABR (IC al 95%) a | 4,8 (3,2; 7,1) | 1,5 (1; 2,3) |
| % di riduzione (RR), p-value | 68% (0,32), < 0,0001 | |
|
% di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) |
39,6 (25,8; 54,7) | 54,2 (39,2; 68,6) |
| ABR mediano (IQR) | 1,8 (0; 7,6) | 0 (0; 2,1) |
|
Il rapporto dei tassi di incidenza e l’intervallo di confidenza (IC) derivano da un modello di regressione binomiale negativa (NBR) e il p-value da un test di Wald stratificato per il confronto dell’ABR tra bracci specifici. I dati per il confronto intra-paziente sono tratti dallo studio osservazionale (NIS). Sono inclusi soltanto i pazienti che hanno partecipato al NIS e allo studio HAVEN 3. Per quei pazienti per cui la dose è stata aumentata (up-titration), sono compresi solo i dati precedenti all’aumento della dose. Sanguinamenti trattati = sanguinamenti trattati con FVIII. Le definizioni di sanguinamento sono state adattate sulla base dei criteri dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). ABR = tasso di sanguinamenti annualizzato; IC = intervallo di confidenza; RR = rapporto dei tassi di incidenza; IQR = range interquartile, dal 25° al 75° percentile. Sebbene la profilassi con emicizumab si sia associata a un’aderenza più elevata rispetto alla precedente profilassi con FVIII, non è stato possibile identificare alcuna differenza in termini di ABR tra i pazienti con un’aderenza alle dosi ?80% o < 80% in profilassi con FVIII in base alle indicazioni approvate standard (i dati devono essere interpretati con cautela in virtù delle dimensioni limitate del campione). In considerazione della breve emivita di FVIII, non si prevede alcun effetto di trascinamento (carry-over) dopo la sua interruzione. Soltanto le prime cinque dosi di emicizumab hanno dovuto essere somministrate sotto supervisione per garantire sicurezza e competenza tecnica. Analogamente alla profilassi con FVIII, per tutte le successive dosi di emicizumab era consentita l’autosomministrazione domiciliare. Tutti i pazienti sono stati trattati da esperti in emofilia che hanno verificato la corretta somministrazione di una profilassi con FVIII ai pazienti inclusi nel confronto intra-pazienti, per attestare l’adozione di misure di profilassi standard equivalenti nei diversi centri e pazienti. |
||
HAVEN 1
Nella Tabella 6 sono illustrati i risultati di efficacia della profilassi con Hemlibra rispetto a nessuna profilassi in termini di tasso di sanguinamenti trattati, tutti i sanguinamenti, sanguinamenti spontanei trattati, sanguinamenti articolari trattati e sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio trattati.
Tabella 6 Studio HAVEN 1: tasso di sanguinamenti annualizzato nel braccio in terapia profilattica con Hemlibra rispetto al braccio senza alcuna profilassi in pazienti di età
? 12 anni con inibitori del fattore VIII
| Endpoint | Braccio B: nessuna profilassi | Braccio A: 1,5 mg/kg di Hemlibra ogni settimana |
|---|---|---|
| N = 18 | N = 35 | |
| Sanguinamenti trattati | ||
| ABR (IC al 95%) | 23,3 (12,33; 43,89) | 2,9 (1,69; 5,02) |
| % di riduzione (RR), p-value | 87% (0,13), < 0,0001 | |
| % di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) | 5,6 (0,1; 27,3) | 62,9 (44,9; 78,5) |
| ABR mediano (IQR) | 18,8 (12,97; 35,08) | 0 (0; 3,73) |
| Tutti i sanguinamenti | ||
| ABR (IC al 95%) | 28,3 (16,79; 47,76) | 5,5 (3,58; 8,60) |
| % di riduzione (RR), p-value | 80% (0,20), < 0,0001 | |
| % di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) | 5,6 (0,1; 27,3) | 37,1 (21,5; 55,1) |
| Sanguinamenti spontanei trattati | ||
| ABR (IC al 95%) | 16,8 (9,94; 28,30) | 1,3 (0,73; 2,19) |
| % di riduzione (RR), p-value | 92% (0,08), < 0,0001 | |
| % di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) | 11,1 (1,4; 34,7) | 68,6 (50,7; 83,1) |
| Sanguinamenti articolari trattati | ||
| ABR (IC al 95%) | 6,7 (1,99; 22,42) | 0,8 (0,26; 2,20) |
| % di riduzione (RR), p-value | 89% (0,11), 0,0050 | |
| % di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) | 50,0 (26,0; 74,0) | 85,7 (69,7; 95,2) |
| Sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio trattati | ||
| ABR (IC al 95%) | 3,0 (0,96; 9,13) | 0,1 (0,03; 0,58) |
| % di riduzione (RR), p-value | 95% (0,05), 0,0002 | |
| % di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) | 50,0 (26,0; 74,0) | 94,3 (80,8; 99,3) |
|
Il rapporto dei tassi di incidenza e l’intervallo di confidenza (IC) sono stati calcolati per mezzo di un modello di regressione binomiale negativa (NBR) e il p-value da un test di Wald stratificato, per il confronto dei tassi di sanguinamenti tra bracci specifici. Braccio B: comprende il solo periodo di nessuna profilassi. Le definizioni di sanguinamento sono state adattate sulla base dei criteri dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Sanguinamenti trattati = sanguinamenti trattati con agenti bypassanti. Tutti i sanguinamenti = sanguinamenti trattati e non trattati con agenti bypassanti. Per quei pazienti per cui la dose è stata aumentata (up-titration), sono compresi solo i dati precedenti all’aumento della dose. I pazienti esposti a emicizumab hanno iniziato il trattamento con una dose di carico di 3 mg/kg/settimana per 4 settimane. ABR = tasso di sanguinamenti annualizzato; IC = intervallo di confidenza; RR = rapporto dei tassi di incidenza; IQR = range interquartile, dal 25° al 75° percentile. |
||
Nell’analisi intra-paziente dello studio HAVEN 1, la profilassi con Hemlibra ha determinato una riduzione statisticamente significativa (p = 0,0003) e clinicamente rilevante (79%) del tasso di sanguinamenti (ABR) per i sanguinamenti trattati rispetto a quanto registrato con la precedente profilassi con agenti bypassanti nello studio osservazionale condotto prima dell’arruolamento (vedere Tabella 7).
Tabella 7 Studio HAVEN 1: confronto intra-paziente del tasso di sanguinamenti annualizzato (ABR) –(aanguinamenti trattati) della profilassi con Hemlibra rispetto alla precedente terapia di profilassi con agenti bypassanti (pazienti NIS)
| Endpoint |
Braccio CNIS: precedente profilassi con agenti bypassanti |
Braccio C: Hemlibra 1,5 mg/kg ogni settimana |
|---|---|---|
| N = 24 | N = 24 | |
| Sanguinamenti trattati | ||
| ABR (IC al 95%) | 15,7 (11,08; 22,29) | 3,3 (1,33; 8,08) |
|
% di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) |
12,5 (2,7; 32,4) | 70,8 (48,9; 87,4) |
| ABR mediano (IQR) | 12,0 (5,73; 24,22) | 0,0 (0,00; 2,23) |
|
% di riduzione (RR), p-value |
79% (0,21), 0,0003 |
|
|
Il rapporto dei tassi di incidenza e l’intervallo di confidenza (IC) derivano da un modello di regressione binomiale negativa (NBR) e il p-value da un test di Wald stratificato per il confronto dell’ABR tra bracci specifici. I dati per il confronto intra-paziente sono tratti dallo studio osservazionale (NIS). Sono inclusi soltanto i pazienti che hanno partecipato al NIS e allo studio HAVEN 1. Per quei pazienti per cui la dose è stata aumentata (up-titration), sono compresi solo i dati precedenti all’aumento della dose. Sanguinamenti trattati = sanguinamenti trattati con agenti bypassanti. Le definizioni di sanguinamento sono state adattate sulla base dei criteri dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). ABR = tasso di sanguinamenti annualizzato; IC = intervallo di confidenza; RR = rapporto dei tassi di incidenza; IQR = range interquartile, dal 25° al 75° percentile. Sebbene la profilassi con emicizumab si sia associata a un’aderenza più elevata rispetto alla precedente profilassi con agenti bypassanti (BPA), non è stato possibile identificare alcuna differenza in termini di ABR tra i pazienti con una aderenza alle dosi ?80% o < 80% in profilassi con BPA in base alle indicazioni approvate standard (i dati devono essere interpretati con cautela in virtù delle dimensioni limitate del campione). In considerazione della breve emivita degli agenti bypassanti, non si prevede alcun effetto di trascinamento (carry-over) dopo la loro interruzione. Soltanto le prime cinque dosi di emicizumab hanno dovuto essere somministrate sotto supervisione per garantire sicurezza e competenza tecnica. Analogamente alla profilassi con BPA, per tutte le successive dosi di emicizumab era consentita l’autosomministrazione domiciliare. |
||
HAVEN 4
Nella Tabella 8 sono illustrati i risultati dell’analisi di efficacia primaria della profilassi con Hemlibra ogni quattro settimane rispetto al tasso di sanguinamenti trattati, tutti i sanguinamenti, sanguinamenti spontanei trattati, sanguinamenti articolari trattati e sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio trattati. Quarantuno pazienti di età ? 12 anni sono stati valutati in termini di efficacia, con un periodo di osservazione mediano di 25,6 settimane (range: 24,1-29,4).
Tabella 8 Studio HAVEN 4: tasso di sanguinamenti annualizzato associato alla profilassi con
Hemlibra in pazienti di età ? 12 anni con o senza inibitori del fattore VIII
| Hemlibra 6mg/kg Q4W | |||
|---|---|---|---|
| Endpoint | aABR (IC al 95%) | bABR mediano (IQR) | % senza sanguinamenti (IC al 95%) |
| N | 41 | 41 | 41 |
| Sanguinamenti trattati | 2,4 (1,4; 4,3) | 0,0 (0,0; 2,1) | 56,1 (39,7; 71,5) |
| Tutti i sanguinamenti | 4,5 (3,1; 6,6) | 2,1 (0,0; 5,9) | 29,3 (16,1; 45,5) |
|
Sanguinamenti spontanei trattati |
0,6 (0,3; 1,5) | 0,0 (0,0; 0,0) | 82,9 (67,9; 92,8) |
|
Sanguinamenti articolari trattati |
1,7 (0,8; 3,7) | 0,0 (0,0; 1,9) | 70,7 (54,5; 83,9) |
|
Sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio trattati |
1,0 (0,3; 3,3) | 0,0 (0,0; 0,0) | 85,4 (70,8; 94,4) |
|
aCalcolato mediante modello di regressione binomiale negativa (NBR) bABR calcolato Le definizioni di sanguinamento sono state adattate sulla base dei criteri dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Sanguinamenti trattati = sanguinamenti trattati con FVIII o FVIIIa. Tutti i sanguinamenti = sanguinamenti trattati e non trattati con FVIII o FVIIIa I pazienti esposti a emicizumab hanno iniziato con una dose di carico di 3mg/kg/settimana per 4 settimane. ABR = tasso di sanguinamenti annualizzato; IC = intervallo di confidenza;; IQR = range interquartile, dal 25° al 75° percentile; Q4W profilassi una ogni quattro settimane |
|||
Parametri di valutazione dei risultati correlati alla salute in adulti e adolescenti
Gli studi clinici HAVEN condotti in adulti e adolescenti hanno valutato gli esiti riferiti dai pazientiin termini di qualità di vita correlata all’emofilia. Il questionario sulla qualità di vita specifico per l’emofilia (Haemophilia-Specific Quality of Life, Haem-A-QoL) per gli adulti (> 18 anni) e la versione per adolescenti (Haemo-QoL-SF, per i soggetti di età compresa tra 8 e < 18 anni), il punteggio relativo alla salute fisica (gonfiori dolorosi, presenza di dolore articolare, dolore associato al movimento, difficoltà a camminare e necessità di un tempo maggiore per prepararsi) e il punteggio totale (riepilogo di tutti i punteggi) erano endpoint di interesse definiti nel protocollo. Per misurare le variazioni dello stato di salute sono stati esaminati i componenti Index Utility Score (IUS) e la scala analogica visiva (VAS) del questionario EuroQoL Five-Dimension-Five Levels (EQ-5D-5L).
Esiti correlati alla salute in HAVEN 1
In questo studio, i punteggi totali (media = 41,14 e 44,58, rispettivamente) e i punteggi della scala della salute fisica (Physical Health Scale) (media = 52,41 e 57,19, rispettivamente) sono risultati simili per la profilassi con Hemlibra e l’assenza di profilassi. La Tabella 9 fornisce una sintesi del confronto tra braccio di profilassi con Hemlibra (Braccio A) e braccio senza alcuna profilassi (Braccio B), al punteggio totale nel questionario Haem-A-QoL e sulla scala della salute fisica, dopo 24 settimane di trattamento con correzione per il basale. La profilassi settimanale con Hemlibra ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante rispetto all’assenza di profilassi per quanto concerne gli endpoint predefiniti relativi al punteggio sulla scala della salute fisica (Physical Health Scale) nel questionario Haem-A-QoL alla valutazione della Settimana 25.
Tabella 9 Studio HAVEN 1: variazione del punteggio relativo alla salute fisica del questionario Haem-A-QoL associata alla profilassi con Hemlibra rispetto a nessuna profilassi nei pazienti ? 18 anni con inbitori del fattore VIII
| Haem-A-QoL alla Settimana 25 |
Braccio B: nessuna profilassi (N = 14) |
Braccio A: 1,5 mg/kg di Hemlibra ogni settimana (N = 25) |
|---|---|---|
| Punteggio della salute fisica (range: da 0 a 100) | ||
| Media aggiustata | 54,17 | 32,61 |
| Differenza nelle medie aggiustate (IC 95%) | 21,55 (7,89-35,22) | |
| p-value | 0,0029 | |
| Punteggio totale (range da 0 a 100) | ||
| Media corretta | 43,21 | 29,2 |
|
Differenza delle medie corrette (IC al 95%) |
14,01 (5,56; 22,45) | |
|
Braccio B: comprende solo il periodo di nessuna profilassi. Per quei pazienti per cui la dose è stata aumentata (up-titration), sono compresi solo i dati precedenti all’aumento della dose I pazienti esposti a emicizumab hanno iniziato il trattamento con una dose di carico di 3 mg/kg/settimana per 4 settimane. Le scale Haem-A QoL vanno da 0 a 100; i punteggi più bassi riflettono una migliore HRQoL. Differenza clinicamente rilevante: punteggio totale: 7 punti; salute fisica: 10 punti. Le analisi si basano sui dati dei soggetti che hanno fornito delle risposte sia alle valutazioni basali sia a quelle della Settimana 25. |
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Esiti relativi alle condizioni di salute nello studio HAVEN 1
La Tabella 10 fornisce una sintesi del confronto tra braccio di profilassi con Hemlibra (Braccio A) e braccio non sottoposto ad alcuna profilassi (Braccio B), sulla scala dell’indice di utilità EQ-5D-5L e sulla scala analogica visiva, dopo 24 settimane di trattamento con correzione per il basale.
Tabella 10 Studio HAVEN 1: punteggi nel questionario EQ-5D-5L nei pazienti ? 12 anni alla Settimana 25
| Punteggi nel questionario EQ-5D-5L dopo 24 settimane | Braccio B: nessuna profilassi (N = 16) | Braccio A: 1,5 mg/kg di Hemlibra ogni settimana (N = 29) |
|---|---|---|
| Scala analogica visiva | ||
| Media corretta | 74,36 | 84,08 |
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Differenza delle medie corrette (IC al 95%) |
-9,72 (-17,62; -1,82) | |
| Punteggio dell’indice di utilità | ||
| Media corretta | 0,65 | 0,81 |
|
Differenza delle medie corrette (IC al 95%) |
-0,16 (-0,25; -0,07) | |
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Braccio B: comprende solo il periodo di nessuna profilassi. Per quei pazienti per cui la dose è stata aumentata (up-titration), sono compresi solo i dati precedenti all’aumento della dose. I pazienti esposti a emicizumab hanno iniziato il trattamento con una dose di carico da 3 mg/kg/settimana per 4 settimane. I punteggi più elevati indicano una migliore qualità della vita. Differenza clinicamente rilevante: VAS: 7 punti; punteggio dell’indice di utilità: 0,07 punti. Le analisi si basano sui dati dei soggetti che hanno fornito delle risposte sia alle valutazioni basali sia a quelle della Settimana 25. |
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Studio clinico in pazienti pediatrici
Pazienti pediatrici (età < 12 anni, o da 12 a 17 anni di peso < 40 kg) affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII (Studio BH29992 – HAVEN 2)
La profilassi settimanale con Hemlibra è stata valutata in uno studio clinico a braccio singolo, multicentrico e in aperto condotto su pazienti pediatrici (di età < 12 anni o compresa tra 12 e 17 anni di peso < 40 kg) affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII. I pazienti hanno ricevuto Hemlibra in profilassi a 3 mg/kg una volta a settimana per le prime 4 settimane, seguiti successivamente da
1,5 mg/kg una volta a settimana.
Lo studio ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia, compresa l’efficacia della profilassi settimanale con Hemlibra rispetto al precedente trattamento episodico e profilattico con agenti bypassanti nei pazienti che avevano partecipato allo studio osservazionale (NIS) condotto prima dell’arruolamento (analisi intra-paziente).
Risultati di efficacia dello studio pediatrico HAVEN 2 (analisi ad interim)
All’epoca dell’analisi ad interim, l’efficacia era stata valutata in 59 pazienti di età < 12 anni che stavano ricevendo la profilassi settimanale con Hemlibra da almeno 12 settimane, tra cui quattro pazienti di età < 2 anni, 17 pazienti di età compresa tra 2 e < 6 anni e 38 pazienti di età compresa tra 6 e < 12 anni. Sono stati calcolati il tasso di sanguinamenti annualizzato e la percentuale di pazienti senza sanguinamenti (vedere Tabella 11). Il tempo mediano di osservazione in questi pazienti è stato di 29,6 settimane (range: da 18,4 a 63,0 settimane).
Tabella 11 Studio HAVEN 2: sintesi dell’efficacia (analisi ad interim)
| Endpoint |
aABR (IC al 95%) bN = 59 |
cABR mediano (IQR) bN = 59 |
% senza sanguinamenti (IC al 95%) bN = 59 |
|---|---|---|---|
| Sanguinamenti trattati | 0,3 (0,1; 0,5) | 0 (0; 0) | 86,4 (75; 94) |
| Tutti i sanguinamenti | 3,8 (2,2; 6,5) | 0 (0; 3,4) | 55,9 (42,4; 68,8) |
| Sanguinamenti spontanei trattati | 0 (0; 0,2) | 0 (0; 0) | 98,3 (90,9; 100) |
| Sanguinamenti articolari trattati | 0,2 (0,1; 0,4) | 0 (0; 0) | 89,8 (79,2; 96,2) |
|
Sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio trattati |
0,1 (0; 0,7) | 0 (0; 0) | 96,6 (88,3; 99,6) |
|
ABR = tasso di sanguinamenti annualizzato; IC = intervallo di confidenza; IQR = range interquartile, dal 25° al 75° percentile. aCalcolato mediante modello di regressione binomiale negativa (NBR). bDati di efficacia acquisiti sui pazienti trattati di età ? 12 anni che erano nello studio HAVEN 2 da almeno 12 settimane (N ? 59), in quanto lo studio si è proposto di indagare principalmente l’effetto del trattamento in base all’età. bABR calcolato Le definizioni di sanguinamento sono state adattate sulla base dei criteri dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Sanguinamenti trattati = sanguinamenti trattati con agenti bypassanti. Tutti i sanguinamenti = sanguinamenti trattati e non trattati con agenti bypassanti. I pazienti esposti a emicizumab hanno iniziato il trattamento con una dose di carico di 3 mg/kg/settimana per 4 settimane. |
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Nell’analisi intra-paziente, la profilassi settimanale con Hemlibra ha determinato una riduzione clinicamente rilevante (98%) del tasso di sanguinamenti trattati in 18 pazienti pediatrici sottoposti ad almeno 12 settimane di terapia profilattica con Hemlibra rispetto al tasso di sanguinamenti registrato nello studio NIS condotto prima dell’arruolamento Tabella 12).
Tabella 12 Studio HAVEN 2: confronto intra-paziente del tasso di sanguinamenti annualizzato (sanguinamenti trattati) associato alla profilassi con Hemlibra rispetto alla precedente profilassi con agente bypassante
| Endpoint | Precedente trattamento con agenti bypassanti * (N ? 18) | Profilassi con Hemlibra (N ? 18) |
|---|---|---|
| Sanguinamenti trattati | ||
| ABR (IC al 95%) | 19,8 (15,3; 25,7) | 0,4 (0,15; 0,88) |
| % di riduzione (RR) |
98% (0,02) |
|
| % di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) | 5,6 (0,1; 27,3) | 77,8 (52,4; 93,6) |
| ABR mediano (IQR) | 16,2 (11,49; 25,78) | 0 (0; 0) |
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*Precedente trattamento profilattico per 15 dei 18 pazienti; precedente trattamento episodico (al bisogno) per 3 soggetti. Il rapporto dei tassi di incidenza e l’intervallo di confidenza (IC) sono stati calcolati per mezzo di un modello di regressione binomiale negativa (NBR) e il p-value da un test di Wald stratificato, per il confronto dei tassi di sanguinamenti tra bracci specifici. I dati per il confronto intra-paziente sono tratti dallo studio osservazionale (NIS). Sono inclusi soltanto i pazienti che hanno partecipato al NIS e allo studio HAVEN 2. Le definizioni di sanguinamento sono state adattate sulla base dei criteri dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Sanguinamenti trattati = sanguinamenti trattati con agenti bypassanti. I pazienti esposti a emicizumab hanno iniziato il trattamento con una dose di carico di 3 mg/kg/settimana per 4 settimane. ABR = tasso di sanguinamenti annualizzato; IC = intervallo di confidenza; RR = rapporto dei tassi di incidenza; IQR = range interquartile, dal 25° al 75° percentile. Anche se la profilassi con emicizumab ha fatto osservare un’aderenza maggiore rispetto alla precedente profilassi con agenti bypassanti (BPA), non è stata riscontrata alcuna differenza in termini di ABR nei pazienti sottoposti a profilassi con BPA a cui è stato somministrato ? 80% o < 80% delle dosi secondo i requisiti prescrittivi standard (dati da interpretare con cautela per via della ridotta dimensione campionaria). Vista la breve emivita degli agenti bypassanti, si esclude un effetto residuo (carryover) del trattamento dopo la sua interruzione. Solo le prime cinque dosi di emicizumab hanno dovuto essere somministrate sotto supervisione per garantire la sicurezza e l’efficacia della tecnica di iniezione. Analogamente alla profilassi con BPA, è stata ammessa l’autosomministrazione a domicilio di tutte le dosi successive di emicizumab. |
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Risultati degli esiti correlati alla salute nella popolazione pediatrica
Esiti correlati alla salute in HAVEN 2
Nello studio HAVEN 2, la HRQoL dei pazienti di età compresa tra ? 8 e < 12 anni è stata valutata alla settimana 25 in base al questionario Haemo-QoL-SF per bambini (vedere Tabella 13). Haemo-QoL-SF è una misura valida e affidabile della HRQoL.
La HRQoL per i pazienti di età < 12 anni è stata valutata anche alla settimana 25 sulla base del questionario InhibQoL adattato e con la compilazione da parte di chi si prende cura del paziente del questionario Aspects of Caregiver Burden (vedere Tabella 13). InhibQoL adattato è una misura valida e affidabile della HRQoL.
Tabella 13 Studio HAVEN 2: variazione dal basale alla settimana 25 del punteggio relativo alla salute fisica dei pazienti (età < 12 anni) dopo il trattamento profilattico con Hemlibra, secondo quanto riferito dai pazienti e da chi si prende cura di loro
| Haemo-QoL-SF | |
|---|---|
| Punteggio della salute fisica (range: da 0 a 100)a | |
| Punteggio basale medio (IC al 95%) (n = 18) | 29,5 (16,4-42,7) |
| Variazione media dal basale (IC al 95%) (n = 15) | -21,7 (-37,1 – -6,3) |
| InhibQoL adattato con Aspects of caregiver burden | |
| Punteggio della salute fisica (range: da 0 a 100)a | |
| Punteggio basale medio (IC al 95%) (n = 54) | 37,2 (31,5-42,8) |
| Variazione media dal basale (IC al 95%) (n = 43) | -32,4 (-38,6 – -26,2) |
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aI punteggi inferiori (punteggi di variazione negativa) indicano una funzione migliore. Le analisi si basano sui dati dei soggetti che hanno fornito delle risposte sia alle valutazioni basali sia a quelle della Settimana 25. |
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L’esperienza relativa all’uso degli agenti bypassanti o di FVIII durante gli interventi chirurgici e le procedure è limitata. L’uso degli agenti bypassanti o di FVIII durante gli interventi chirurgici e le procedure è stato stabilito dallo sperimentatore.
In caso di sanguinamenti occasionali, i pazienti in terapia profilattica con emicizumab devono essere gestiti con le terapie disponibili. Per una guida all’uso degli agenti bypassanti, vedere il paragrafo 4.4.
Immunogenicità
Come si osserva con tutte le proteine utilizzate a scopo terapeutico, esiste la possibilità che nei pazienti trattati con emicizumab si sviluppi una risposta immunitaria. Nell’ambito delle sperimentazioni cliniche HAVEN 1-4, sono stati complessivamente analizzati 398 pazienti allo scopo di rilevare anticorpi anti-emicizumab. Meno del 5% dei pazienti è risultato positivo agli anticorpi
anti-emicizumab e < 1% dei pazienti presentava anticorpi anti-emicizumab con potenziale neutralizzante (in base ai dati farmacocinetici in riduzione). In 1 paziente su 398 è stata segnalata perdita di efficacia.
In caso di segni clinici di perdita di efficacia, si deve considerare la possibilità di cambiare il trattamento.
Popolazione anziana
L’uso di Hemlibra in pazienti di età pari o superiore a 65 anni con emofilia A è supportato dagli studi condotti in adulti e adolescenti HAVEN 1, HAVEN 3 e HAVEN 4. Sulla base dei limitati dati a disposizione, non vi sono evidenze che indichino una differenza in termini di efficacia o sicurezza nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
Hemlibra: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Hemlibra, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Hemlibra
La farmacocinetica di emicizumab è stata stabilita mediante un’analisi non compartimentale su soggetti sani e un’analisi farmacocinetica di popolazione su un database costituito da 389 pazienti affetti da emofilia A.
Assorbimento
Dopo la somministrazione sottocutanea nei pazienti affetti da emofilia A, l’emivita di assorbimento era di 1,6 giorni.
A seguito di somministrazioni sottocutanee multiple di 3 mg/kg una volta a settimana per le prime 4 settimane nei pazienti affetti da emofilia A, le concentrazioni minime (trough level) plasmatiche
medie (± deviazione standard [DS]) di emicizumab hanno raggiunto un livello di 52,6±13,6 µg/ml alla Settimana 5.
Nella Tabella 14 sono riportati i valori medi previsti (± DS) di Ctrough e Cmax e il rapporto di Cmax/Ctrough allo stato stazionario per le dosi di mantenimento raccomandate di 1,5 mg/kg una volta a settimana,
3 mg/kg ogni due settimane o 6 mg/kg ogni quattro settimane.
Tabella 14 Concentrazioni medie (± DS) di emicizumab allo stato stazionario
| Dose di mantenimento | |||
|---|---|---|---|
| Parametri | 1,5 mg/kg 1 volta a settimana | 3 mg/kg ogni due settimane | 6 mg/kg ogni quattro settimane |
| Cmax, ss (µg/mL) | 54,9 ± 15,9 | 58,1 ± 16,5 | 66,8 ± 17,7 |
| Cavg, ss (µg/mL) | 53,5 ± 15,7 | 53,5 ± 15,7 | 53,5 ± 15,7 |
| Ctrough, ss (µg/mL) | 51,1 ± 15,3 | 46,7 ± 16,9 | 38,3 ± 14,3 |
| Rapporto Cmax/Ctrough | 1,08 ± 0,03 | 1,26 ± 0,12 | 1,85 ± 0,46 |
|
Cavg, ss = concentrazione media allo stato stazionario; Cmax, ss = concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario; Ctrough, ss = concentrazione minima allo stato stazionario; QW = una volta a settimana; Q2W = ogni due settimane; Q4W = ogni quattro settimane. I parametri farmacocinetici sono stati derivati dal modello di PK di popolazione. |
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Profili di PK analoghi sono stati osservati dopo la somministrazione una volta a settimana
(3 mg/kg/settimana per 4 settimane seguiti da 1,5 mg/kg/settimana) in adulti/adolescenti (? 12 anni) e bambini (< 12 anni) (vedere Fìgura 1).
Figura 1: Concentrazioni plasmatiche medie (± IC al 95%) di emicizumab rispetto ai profili temporali nei pazienti di età ? 12 anni (studi HAVEN 1 e HAVEN 3) a confronto con pazienti di età < 12 anni (studio HAVEN 2)
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Nei soggetti sani, la biodisponibilità assoluta a seguito dell a somministrazione sottocutanea di
1 mg/kg è risultata compresa tra l’80,4% e il 93,1%, a seconda della sede di iniezione. Sono stati osservati profili farmacocinetici simili a seguito della somministrazione sottocutanea nell’addome, nel braccio e nella coscia. Emicizumab può essere somministrato indifferentemente nelle suddette sedi anatomiche (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Dopo una singola dose endovenosa da 0,25 mg/kg di emicizumab nei soggetti sani, il volume di distribuzione allo stato stazionario (steady state) è risultato essere pari a 106 mL/kg (i.e. 7,4 l in un adulto di 70 kg).
In pazienti affetti da emofilia A, il volume di distribuzione (V/F) apparente, stimato dall’analisi della farmacocinetica di popolazione (PK) a seguito di somministrazioni sottocutanee multiple di emicizumab, è stato pari a 10,4 l.
Metabolismo
Il metabolismo di emicizumab non è stato studiato. Gli anticorpi IgG sono principalmente catabolizzati mediante proteolisi lisosomiale e successivamente eliminati o riutilizzati dall’organismo.
Eliminazione
Dopo la somministrazione endovenosa di 0,25 mg/kg nei soggetti sani, la clearance totale di emicizumab è stata pari a 3,26 mL/kg/die (ossia 0,228 l/die in un adulto di 70 kg), mentre l’emivita terminale media è stata di 26,7 giorni.
Dopo una singola iniezione sottocutanea in soggetti sani, l’emivita di eliminazione corrispondeva a circa 4-5 settimane.
Dopo iniezioni sottocutanee multiple nei pazienti affetti da emofilia A, la clearance apparente era pari a 0,272 l/die, mentre l’emivita di eliminazione apparente era di 26,8 giorni.
Linearità della dose
Nei pazienti affetti da emofilia A, emicizumab, in un range posologico da 0,3 a 6 mg/kg ha evidenziato, dopo la prima dose di Hemlibra, una farmacocinetica proporzionale alla dose. L’esposizione (Cavg, ss) a dosi multiple è sovrapponibile tra le dosi 1,5 mg/kg ogni settimana, 3 mg/kg ogni 2 settimane e 6 mg/kg ogni 4 settimane.
Popolazioni particolari
Popolazione pediatrica
L’effetto dell’età sulla farmacocinetica di emicizumab è stato valutato in un’analisi di farmacocinetica di popolazione comprendente 5 bambini (di età da ? 1 mese a < 2 anni), 55 bambini (di età inferiore ai 12 anni) e 50 adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni) affetti da emofilia A.
L’età non ha influito sulla farmacocinetica di emicizumab nei pazienti pediatrici.
Anziani
L’effetto dell’età sulla farmacocinetica di emicizumab è stato valutato in un’analisi di farmacocinetica di popolazione comprendente tredici soggetti di età uguale o superiore a 65 anni (nessun soggetto aveva più di 77 anni di età). La biodisponibilità relativa si è ridotta con l’avanzare dell’età, ma non sono state osservate differenze clinicamente importanti nella farmacocinetica di emicizumab tra i soggetti di età < 65 anni e quelli di età ? 65 anni.
Etnia
Dalle analisi di farmacocinetica di popolazione nei pazienti affetti da emofilia A è emerso che l’etnia non ha influito sulla farmacocinetica di emicizumab. Per questo fattore demografico non è necessaria alcuna correzione della dose.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi dedicati in merito all’effetto esercitato dal danno renale sulla farmacocinetica di emicizumab.
La maggior parte dei pazienti con emofilia A nell’analisi di farmacocinetica di popolazione presentava una funzione renale nella norma (N = 332; clearance della creatinina [CLcr] ? 90 mL/min) o lievemente alterata (N = 27; CLcr di 60-89 mL/min). Una lieve compromissione della funzione renale non ha influito sulla farmacocinetica di emicizumab. Esistono dati limitati sull’uso di Hemlibra in pazienti con compromissione moderata della funzione renale (solo 2 pazienti con CLcr di
30-59 mL/min) e non esistono dati in pazienti con danno renale severo. Non si possono trarre conclusioni relative all’impatto di una compromissione moderata e severa della funzione renale sulla farmacocinetica di emicizumab.
Emicizumab è un anticorpo monoclonale che viene eliminato tramite catabolismo anziché mediante escrezione renale. Non si prevede che siano necessarie modifiche della dose nei pazienti con danno renale.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi dedicati a studiare l’effetto esercitato dal danno epatico sulla farmacocinetica di emicizumab. La maggior parte dei pazienti affetti da emofilia A nell’analisi farmacocinetica di popolazione presentava una funzionalità epatica normale (livelli di bilirubina e aspartato aminotransferasi [AST] ? il limite superiore della norma [ULN], N = 300) o lieve danno epatica (livelli di bilirubina ? ULN e di AST > ULN o livelli di bilirubina < 1,0-1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST, N = 51). Soltanto 6 pazienti presentavano una compromissione della funzione
epatica moderata (aumento della bilirubina da 1,5 a 3 volte sopra l’ULN indipendentemente dai valori di AST). Un lieve danno epatico non ha influito sulla farmacocinetica di emicizumab (vedere paragrafo 4.2). La sicurezza e l’efficacia di emicizumab nei pazienti con compromissione epatica non sono state analizzate in modo specifico. Nelle sperimentazioni cliniche sono stati inclusi pazienti con danno epatico lieve e moderato. Non esistono dati sull’uso di Hemlibra nei pazienti con danno epatico severo.
Emicizumab è un anticorpo monoclonale che viene eliminato tramite catabolismo anziché mediante metabolismo epatico. Non si prevede che siano necessarie modifiche della dose nei pazienti con danno epatico.
Altre popolazioni particolari
I modelli mostrano che la somministrazione meno frequente ai pazienti con ipoalbuminemia e un basso peso corporeo per la loro età determina esposizioni a emicizumab inferiori; le simulazioni indicano che questi pazienti trarrebbero comunque beneficio da un controllo dei sanguinamenti clinicamente significativi. Nelle sperimentazioni cliniche non è stato arruolato nessun paziente con queste caratteristiche.
Hemlibra: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Hemlibra agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Hemlibra è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Hemlibra: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità acuta o a dosi ripetute, compresi gli endpoint farmacologici di sicurezza e quelli relativi alla tossicità per la riproduzione.
Fertilità
Emicizumab non ha prodotto alterazioni negli organi riproduttivi delle scimmie Cynomolgus di sesso maschile o femminile fino alla dose massima testata di 30 mg/kg/settimana (equivalente a 11 volte l’esposizione umana alla dose massima di 3 mg/kg/settimana sulla base dell’AUC).
Teratogenicità
Non esistono dati sui possibili effetti indesiderati prodotti da emicizumab sullo sviluppo embriofetale. Reazioni in corrispondenza della sede di iniezione
Sono stati osservati negli animali dopo iniezione sottocutanea emorragia reversibile, infiltrazione perivascolare di cellule mononucleate, degenerazione/necrosi ed edema endoteliale del tessuto sottocutaneo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Hemlibra: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Hemlibra
Hemlibra: interazioni
Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica adeguati o ben controllati con emicizumab.
L’esperienza clinica indica l’esistenza di un’interazione farmacologica tra emicizumab e aPCC (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
In base agli esperimenti preclinici, esiste una possibilità di ipercoagulabilità con rFVIIa o FVIII con emicizumab. Emicizumab aumenta il potenziale di coagulazione, pertanto la dose di FVIIa o FVIII richiesta per il raggiungimento dell’emostasi può essere inferiore a quella utilizzata senza la profilassi con Hemlibra.
In caso di complicanza trombotica, il medico dovrà valutare l’interruzione di rFVIIa o FVIII e interrompere la profilassi con Hemlibra come indicato clinicamente. Altre misure dovranno essere personalizzate in base alla situazione clinica individuale.
La decisione in merito alle modifiche della dose dovrà tenere conto dell’emivita dei medicinali; nello specifico, la sospensione del trattamento con emicizumab può non avere un effetto immediato.
Il monitoraggio con un dosaggio cromogenico di FVIII può guidare la somministrazione dei fattori della coagulazione. Si può inoltre prendere in considerazione di testare i profili di rischio trombotico.
L’esperienza riguardo la somministrazione in concomitanza di antifibrinolitici con aPCC o rFVIIa nei pazienti sottoposti a profilassi con Hemlibra è limitata. Tuttavia, la possibilità di eventi trombotici deve essere considerata quando si utilizzano antifibrinolitici sistemici in associazione ad aPCC o rFVIIa in pazienti trattati con emicizumab.
Hemlibra: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Hemlibra: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Hemlibra non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco