Hepsera 10 mg compresse (Adefovir Dipivoxil): sicurezza e modo d’azione
Hepsera 10 mg compresse (Adefovir Dipivoxil) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Hepsera è indicato per il trattamento dell’epatite cronica B negli adulti con:
epatopatia compensata con evidenza di replicazione virale attiva, livelli persistentemente elevati di alanina aminotransferasi (ALT) ed evidenza istologica di infiammazione attiva e fibrosi epatica. L’inizio del trattamento con Hepsera deve essere preso in considerazione solo quando non è disponibile o appropriato l’uso di un agente antivirale alternativo, con una barriera genetica alla resistenza più elevata (vedere paragrafo 5.1).
epatopatia scompensata in associazione con un secondo agente che non presenta resistenza crociata a Hepsera.
Hepsera 10 mg compresse: come funziona?
Ma come funziona Hepsera 10 mg compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Hepsera 10 mg compresse
Categoria farmacoterapeutica: Nucleosidi e nucleotidi inibitori della transcrittasi inversa, codice ATC: J05AF08.
Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici:
Adefovir dipivoxil è un profarmaco orale di adefovir, un analogo aciclico fosfonato nucleotidico dell’adenosina monofosfato, che viene trasportato attivamente nelle cellule dei mammiferi in cui viene convertito dagli enzimi ospiti in adefovir difosfato. Adefovir difosfato inibisce la polimerasi virale mediante competizione per i siti di legami diretti con il substrato naturale (deossiadenosina trifosfato) e, dopo l’incorporazione nel DNA virale, causa l’interruzione della catena del DNA. Adefovir dipivoxil inibisce selettivamente l’HBV DNA polimerasi a concentrazioni di 12, 700 e 10 volte inferiori a quelle necessarie per inibire rispettivamente la DNA polimerasi ?, ? e ? nell’uomo.
Adefovir ha un’emivita intracellulare di 12-36 ore nei linfociti attivati e a riposo.
Adefovir è attivo in vitro nei confronti degli epadnavirus, incluse tutte le forme comuni di HBV resistente a lamivudina (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), mutazioni associate a
Efficacia e sicurezza clinica:
La dimostrazione dei benefici di adefovir dipivoxil si basa sulle risposte istologiche, virologiche, biochimiche e sierologiche in adulti con:
epatite cronica B HBeAg positiva e HBeAg negativa, con malattia epatica compensata.
HBV resistente alla lamivudina con malattia epatica compensata o scompensata, inclusi i pazienti pre- e post-trapianto di fegato o co-infetti con HIV. Nella maggioranza di questi studi, adefovir dipivoxil 10 mg è stato aggiunto al trattamento in corso con lamivudina nei pazienti che mostravano un fallimento della terapia con lamivudina.
In questi studi clinici i pazienti presentavano replicazione virale attiva (HBV DNA
? 100.000 copie/ml) ed elevati livelli di ALT (? 1,2 x il limite superiore della norma
(Upper Limit of Normal) (ULN)).
Esperienza in pazienti con malattia epatica compensata: In due studi controllati da placebo (totale n=522), in pazienti con epatite cronica B HBeAg positivi e HBeAg negativi con malattia epatica compensata, un numero significativamente maggiore di pazienti (p < 0,001) nei gruppi trattati con adefovir dipivoxil 10 mg (rispettivamente il 53 e il 64%) ha evidenziato un miglioramento istologico rispetto al basale alla 48a settimana, rispetto ai gruppi del placebo (25 e 33%). Il miglioramento è stato definito come riduzione dal basale di due punti o più nell’indice (score) dell’attività necroinfiammatoria di Knodell, senza contemporaneo peggioramento dell’indice di fibrosi Knodell. È stato osservato un miglioramento istologico indipendentemente dalle caratteristiche demografiche e di epatite B di base, inclusa una precedente terapia con alfa-interferone. Alti livelli basali di ALT
(? 2 x ULN) e punteggi (? 10) dell’indice di attività istologica di Knodell (Knodell Histology Activity
Index (HAI))
e bassi livelli di HBV DNA (< 7,6 log10
copie/ml) sono stati associati ad un miglioramento istologico maggiore. Valutazioni classificate, in cieco, sia dell’attività necroinfiammatoria sia della fibrosi al basale e alla 48a settimana, hanno dimostrato che i pazienti trattati con adefovir dipivoxil 10 mg mostravano un miglioramento degli indici di attività necroinfiammatoria e di fibrosi rispetto ai pazienti trattati con placebo.
La valutazione della variazione nella fibrosi dopo 48 settimane di trattamento, utilizzando gli indici di fibrosi di Knodell, conferma che i pazienti trattati con adefovir dipivoxil 10 mg mostravano una maggiore regressione e una minore progressione della fibrosi rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Nei due studi sopra menzionati, il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg è stato associato a riduzioni significative dell’HBV DNA nel siero (rispettivamente 3,52 e 3,91 log10 copie/ml rispetto a 0,55 e 1,35 log10 copie/ml), a un aumento della percentuale di pazienti con normalizzazione dell’ALT (48 e 72% rispetto a 16 e 29%) o un aumento della percentuale di pazienti con HBV DNA sierico al di sotto dei limiti di quantificazione (< 400 copie/ml Roche Amplicor Monitor PCR assay) (21 e 51% rispetto a 0%) rispetto al placebo. Nello studio su pazienti HBeAg positivi, si sono osservate sieroconversione HBeAg (12%) e perdita di HBeAg (24%) con frequenza significativamente maggiore nei pazienti che hanno ricevuto adefovir dipivoxil 10 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 6% e 11%) dopo 48 settimane di trattamento.
Nello studio su pazienti HBeAg positivi, il trattamento oltre le 48 settimane ha indotto ulteriori riduzioni nei livelli sierici di HBV DNA e aumenti della percentuale di pazienti con normalizzazione dell’ALT, scomparsa di HBeAg e sieroconversione.
Nello studio con HBeAg negativi, i pazienti trattati con adefovir dipivoxil (0-48 settimane) sono stati re-randomizzati in cieco per continuare con adefovir dipivoxil o ricevere placebo per ulteriori
48 settimane. Alla 96a settimana, i pazienti che hanno continuato con adefovir dipivoxil 10 mg hanno presentato una sostenuta soppressione dell’HBV sierico con il mantenimento della riduzione osservata alla 48a settimana. In oltre due terzi dei pazienti la soppressione dell’HBV DNA sierico è stata
associata alla normalizzazione dei livelli di ALT. Nella maggior parte dei pazienti che hanno terminato il trattamento con adefovir dipivoxil, i livelli di HBV DNA e di ALT sono tornati ai livelli basali.
Il trattamento con adefovir dipivoxil ha provocato un miglioramento nella fibrosi del fegato dal basale alla 96a settimana di trattamento quando analizzata utilizzando la scala di Ishak (variazione mediana
? = -1). Non sono state osservate differenze tra i gruppi nei valori mediani del punteggio della fibrosi utilizzando lo Knodell fibrosis score.
Ai pazienti che hanno completato le prime 96 settimane dello studio in pazienti HBeAg negativi e hanno ricevuto il trattamento con adefovir dipivoxil durante il periodo compreso tra la 49a e la
96a settimana, è stata offerta l’opportunità di ricevere il trattamento in aperto con adefovir dipivoxil dalla 97a settimana fino alla 240a settimana. In circa i due terzi dei pazienti che hanno seguito il trattamento con adefovir dipivoxil fino alla 240a settimana, i livelli di HBV DNA sierici sono rimasti al di sotto dei limiti di quantificazione e normalizzati quelli delle ALT. In base alle variazioni della scala di Ishak si è osservato un miglioramento significativo dal punto di vista clinico e statistico delle fibrosi dall’inizio della terapia con adefovir dipivoxil fino al termine dello studio (240a settimana) (variazione mediana ? = -1). Entro la fine dello studio, in 7 dei 12 pazienti (58%) con fibrosi a ponte o cirrosi al basale, si è verificato un miglioramento ? a 2 punti della scala di Ishak. Cinque pazienti hanno raggiunto e mantenuto la sieroconversione HBsAg (HBsAg-negativo/HBsAb-positivo).
Esperienza in pazienti pre- e post-trapianto di fegato con HBV resistente alla lamivudina:
In uno studio clinico su 394 pazienti affetti da epatite cronica B, con HBV resistente alla lamivudina (prima del trapianto di fegato (n=186) e successivamente al trapianto di fegato (n=208), il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg ha evidenziato una riduzione media dell’HBV DNA sierico rispettivamente di 4,1 e 4,2 log10 copie/ml, alla 48a settimana. Nelle coorti di pazienti in pre- e post-trapianto di fegato, 77 di 109 pazienti (71%) e 64 di 159 pazienti (40%) rispettivamente, hanno raggiunto alla
48a settimana, livelli di HBV DNA non misurabili (< 1.000 copie/ml Roche Amplicor Monitor PCR assay). Il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg ha mostrato efficacia analoga, indipendentemente dai modelli di mutazioni dell’HBV DNA polimerasi resistente alla lamivudina presenti al basale. Si sono osservati miglioramenti o stabilizzazione nella classificazione di Child-Pugh-Turcotte. Sono state osservate normalizzazione di ALT, albumina, bilirubina e tempo di protrombina alla 48a settimana in 51-85% dei pazienti.
Nella coorte di pazienti in pre-trapianto di fegato, 25 di 33 pazienti (76%) hanno raggiunto livelli di HBV DNA non misurabili e nel 84% di essi si è registrata la normalizzazione delle ALT alla
96a settimana. Nella coorte di pazienti in post-trapianto di fegato, 61 di 94 pazienti (65%) e 35 di 45 pazienti (78%) hanno raggiunto livelli non misurabili di HBV DNA alla 96a e 144a settimana, rispettivamente, e nel 70% e 58% di essi si è registrata, nel corso di queste visite di controllo, la
normalizzazione delle ALT. Non è nota l’importanza clinica di questi risultati nella loro relazione al miglioramento istologico.
Esperienza in pazienti con malattia epatica compensata e HBV resistente alla lamivudina:
In uno studio comparativo in doppio cieco su pazienti affetti da epatite cronica B con HBV resistente alla lamivudina (n=58), non vi è stata riduzione media dell’HBV DNA dal basale dopo 48 settimane di trattamento con lamivudina. Quarantotto settimane di trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg da solo o in associazione con lamivudina hanno prodotto una diminuzione significativa simile nei livelli di HBV DNA sierici medi dal basale (rispettivamente 4,04 log10 copie/ml e 3,59 log10 copie/ml).
L’importanza clinica di queste variazioni osservate nell’HBV DNA non è stata stabilita.
Esperienza in pazienti con malattia epatica scompensata e HBV resistente alla lamivudina: In
40 pazienti HBeAg positivi o HBeAg negativi, con HBV resistente alla lamivudina e malattia epatica scompensata, sottoposti a trattamento con lamivudina 100 mg, l’aggiunta del trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg per 52 settimane ha prodotto una riduzione media dell’HBV DNA di
4,6 log10 copie/ml. È stato riscontrato anche un miglioramento della funzionalità epatica dopo un anno di terapia.
Esperienza in pazienti con co-infezione HIV e HBV resistente alla lamivudina: In uno studio spontaneo in aperto su 35 pazienti affetti da epatite cronica B, con HBV resistente alla lamivudina e co-infetti da HIV, il trattamento continuato con adefovir dipivoxil 10 mg ha evidenziato riduzioni progressive nei livelli di HBV DNA sierici e nei livelli di ALT per tutta la durata del trattamento fino a 144 settimane.
In un secondo studio in aperto a braccio singolo, adefovir dipivoxil 10 mg e peginterferone alfa-2a sono stati aggiunti alla terapia in corso con lamivudina in 18 pazienti co-infetti HIV/HBV con HBV resistente alla lamivudina. I pazienti erano tutti HBeAg positivi con una conta media di cellule CD4 di 441 cellule/mm3 (nessun paziente aveva una conta CD4 inferiore a 200 cellule/mm3). Durante la terapia, fino alla 48a settimana di trattamento, i livelli sierici di HBV DNA, rispetto al basale si sono significativamente ridotti, mentre i livelli di ALT sono progressivamente diminuiti a partire dalla
12a settimana. Comunque, la risposta HBV DNA in trattamento non si è mantenuta fuori terapia dal momento che in tutti i pazienti si è verificato un “rebound” dell’HBV DNA dopo interruzione del trattamento con adefovir dipivoxil e peginterferone alfa-2a. Durante lo studio nessun paziente è diventato HBsAg o HBeAg negativo. Considerato il disegno dello studio, le ridotte dimensioni del campione, in particolare l’assenza di bracci di trattamento con peginterferone alfa-2a in monoterapia e con adefovir in monoterapia, non è possibile trarre conclusioni sulla strategia terapeutica migliore nei pazienti co-infetti con HIV e con HBV resistente alla lamivudina.
Dati clinici sulla resistenza nei pazienti trattati con adefovir dipivoxil sia in monoterapia che in terapia combinata con lamivudina: Nel corso di diversi studi clinici (in pazienti HBeAg positivi, HBeAg negativi, pre e post trapianto di fegato con HBV resistente alla lamivudina e pazienti co-infetti HIV e HBV lamivudina-resistente), sono state condotte analisi genotipiche su ceppi HBV isolati da 379 pazienti su un totale di 629 pazienti trattati con adefovir dipivoxil per 48 settimane. Non sono state individuate mutazioni dell’HBV DNA polimerasi associate a resistenza ad adefovir, quando i pazienti sono stati genotipizzati al basale e alla 48a settimana. Dopo 96, 144, 192 e 240 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil, è stata condotta un’indagine sull’insorgenza di resistenza su 293, 221, 116 e 64 pazienti, rispettivamente. Due nuovi siti protetti di mutazione sono stati identificati nel gene dell’HBV polimerasi (rtN236T e rtA181V), che hanno conferito resistenza clinica ad adefovir dipivoxil. Le probabilità cumulative di sviluppare queste mutazioni causa di resistenza associata ad adefovir in tutti i pazienti trattati con adefovir dipivoxil sono state dello 0% a 48 settimane e approssimativamente del 2%, 7% e 14% e 25% dopo 96, 144, 192 e 240 settimane, rispettivamente.
Resistenza clinica negli studi in monoterapia su pazienti non precedentemente trattati con nucleosidici (naïve): Nei pazienti trattati con adefovir dipivoxil in monoterapia (studio in pazienti HBeAg negativi) la probabilità cumulativa di sviluppare mutazioni associate a resistenza ad adefovir è stata dello 0%, 3%, 11%, 18% e 29% a, rispettivamente, 48, 96, 144, 192 e 240 settimane. Inoltre, lo sviluppo a lungo termine (da 4 a 5 anni) di resistenze ad adefovir dipivoxil è risultato essere significativamente inferiore nei pazienti con livelli sierici di HBV DNA al di sotto dei limiti di quantificazione (< 1.000 copie/ml) alla 48a settimana rispetto a pazienti con livelli sierici di HBV DNA superiori a 1.000 copie/ml alla
48a settimana. Nei pazienti HBeAg positivi, l’incidenza di mutazioni associate a resistenza ad adefovir è stata del 3% (2/65), del 17% (11/65) e del 20% (13/65) dopo una durata media di esposizione al farmaco di 135, 189 e 235 settimane, rispettivamente.
Resistenza clinica in studi dove adefovir dipivoxil è stato aggiunto alla terapia in corso con lamivudina in pazienti con resistenza alla lamivudina: In uno studio in aperto con pazienti in fase di pre- e post-trapianto di fegato con evidenza clinica di HBV resistente alla lamivudina, alla
48a settimana non sono state osservate mutazioni associate a resistenza ad adefovir. Con un’esposizione al farmaco fino a 3 anni, nessun paziente in terapia, sia con adefovir dipivoxil che con lamivudina, ha sviluppato resistenza ad adefovir dipivoxil. Tuttavia, 4 pazienti, dopo aver sospeso il trattamento con lamivudina, hanno sviluppato la mutazione rtN236T in corso di trattamento con adefovir dipivoxil in monoterapia e in tutti i pazienti si è verificato un nuovo aumento dell’HBV sierico (rebound).
I dati attualmente disponibili sia in vitro che in pazienti, indicano come l’HBV con mutazione rtN236T, causa di resistenza ad adefovir, sia sensibile alla lamivudina. Dati clinici preliminari,
suggeriscono che la mutazione rtA181V causa di resistenza associata ad adefovir può conferire una ridotta sensibilità alla lamivudina e la mutazione associata a lamivudina rtA181T può conferire una ridotta sensibilità ad adefovir dipivoxil.
Popolazione pediatrica:
L’efficacia e la sicurezza di una dose giornaliera di 0,25 mg/kg fino a 10 mg di adefovir dipivoxil nei bambini (di età compresa tra 2 e < 18 anni) sono state esaminate in uno studio controllato vs placebo, in doppio cieco, randomizzato, condotto in 173 pazienti pediatrici (115 trattati con adefovir dipivoxil, 58 con placebo) con epatite cronica B HBeAg positivi, livelli sierici di ALT ? 1,5 oltre il limite normale (ULN) ed epatopatia compensata. Alla 48a settimana, nei bambini di età compresa tra 2 e
11 anni, nella percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo primario di HBV DNA sierico
< 1.000 copie/ml e livelli normali di ALT, non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra il braccio trattato con placebo e il braccio trattato con adefovir dipivoxil. Nella popolazione adolescente (n=83) (di età compresa tra 12 e < 18 anni), un numero significativamente più elevato di pazienti in trattamento con adefovir dipivoxil ha raggiunto l’obiettivo primario di efficacia con una riduzione significativa dei livelli sierici di HBV DNA (23%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (0%). Comunque, nei pazienti adolescenti, la percentuale di soggetti che hanno raggiunto la sieroconversione HBeAg alla 48a settimana è risultata simile (11%) nel braccio trattato con placebo e nel braccio trattato con adefovir dipivoxil 10 mg.
Complessivamente il profilo di sicurezza di adefovir dipivoxil nei bambini è risultato coerente con il profilo noto nei pazienti adulti. Tuttavia, nel braccio adefovir, rispetto al braccio placebo, è stato identificato il segnale verso una più alta percentuale di riduzione dell’appetito e/o di assunzione di cibo. Alla 48ª e 96ª settimana, la variabilità media rispetto al basale in peso e BMI Z score tende a decrescere nei pazienti trattati con adefovir dipivoxil. Alla settimana 48, a tutti i soggetti trattati con placebo che non avevano presentato sieroconversione HBeAg o HBsAg e a tutti i soggetti trattati con adefovir dipivoxil è stata offerta la possibilità di ricevere in aperto adefovir dipivoxil dalla
settimana 49 alla settimana 240. Durante la fase di 3 anni in aperto dello studio, è stato riferito un tasso elevato (30%) di esacerbazioni epatiche in seguito all’interruzione di adefovir dipivoxil. Inoltre, nei pochi pazienti che continuavano ad assumere il medicinale alla settimana 240 (n=12), il
BMI Z score era inferiore al valore tipico per la loro età e il loro sesso. Un numero molto limitato di pazienti ha sviluppato mutazioni associate ad adefovir dopo 5 anni; il numero di pazienti ancora in trattamento con medicinali dopo la settimana 96 era però limitato. Poiché i dati clinici disponibili sono limitati, non è possibile trarre conclusioni definitive sul rapporto beneficio/rischio del trattamento con adefovir nei bambini con epatite cronica B (vedere paragrafo 4.2).
Hepsera 10 mg compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Hepsera 10 mg compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Hepsera 10 mg compresse
Adefovir dipivoxil è il profarmaco di un estere dipivaloilossimetilico del principio attivo adefovir, un analogo aciclico nucleotidico che viene trasportato attivamente nelle cellule in cui viene convertito dagli enzimi ospiti in adefovir difosfato.
Assorbimento:
La biodisponibilità orale di adefovir da adefovir dipivoxil 10 mg è del 59%. A seguito di somministrazione orale di un’unica dose di adefovir dipivoxil 10 mg a pazienti affetti da epatite cronica B, la concentrazione sierica di picco media (range) (C
max
) è stata raggiunta dopo 1,75 ore (0,58-4,0 h). I valori medi di Cmax e AUC0-? erano rispettivamente di 16,70 (9,66-30,56) ng/ml e 204,40 (109,75-356,05) ng
?
h/ml. L’esposizione sistemica ad adefovir non è stata influenzata quando adefovir dipivoxil 10 mg è stato assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi. Il tmax è stato ritardato di due ore.
Distribuzione: Gli studi preclinici dimostrano che, a seguito di somministrazione orale di adefovir dipivoxil, adefovir viene distribuito alla maggior parte dei tessuti con le concentrazioni massime nei reni, nel fegato e nei tessuti intestinali. Il legame in vitro di adefovir al plasma umano o alle proteine sieriche umane è ? 4%, per il range di concentrazione di adefovir da 0,1 a 25 µg/ml. Il volume di distribuzione allo steady state a seguito di somministrazione endovenosa di 1,0 o 3,0 mg/kg/giorno è rispettivamente 392±75 e 352±9 ml/kg.
Eliminazione:
Adefovir viene escreto per via renale, tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. La clearance renale media (min-max) di adefovir in soggetti con funzionalità renale normale (Clcr > 80 ml/min) è di 211 ml/min (172-316 ml/min), approssimativamente due volte la clearance della creatinina calcolata (metodo di Cockroft-Gault). A seguito di somministrazione ripetuta di adefovir dipivoxil 10 mg, il 45% della dose viene recuperato come adefovir nelle urine nell’arco di 24 ore. Le concentrazioni di adefovir nel plasma si sono ridotte in modo biesponenziale con un’emivita terminale di eliminazione media di 7,22 h (4,72-10,70 h).
Linearità/Non-linearità: La farmacocinetica di adefovir è proporzionale alla dose, se somministrato sotto forma di adefovir dipivoxil nel range di dosaggio da 10 a 60 mg. La somministrazione ripetuta di adefovir dipivoxil 10 mg quotidianamente non ha influito sulla farmacocinetica di adefovir.
Sesso, età ed etnicità: La farmacocinetica di adefovir è risultata simile in pazienti maschi e pazienti femmine. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica su anziani. Gli studi di farmacocinetica sono stati condotti principalmente su pazienti caucasici. I dati disponibili non sembrano indicare alcuna differenza nella farmacocinetica in relazione alla razza.
Compromissione renale: I parametri farmacocinetici medi (± DS) di adefovir a seguito di somministrazione di un’unica dose di adefovir dipivoxil 10 mg a pazienti con vario grado di compromissione renale sono descritti nella tabella seguente:
| Gruppo di funzionalità renale | Non compromessa | Lieve | Moderata | Grave |
|---|---|---|---|---|
| Clearance della | > 80 | 50-80 | 30-49 | 10-29 |
| creatinina al | (n=7) | (n=8) | (n=7) | (n=10) |
| basale (ml/min) | ||||
| Cmax (ng/ml) | 17,8±3,2 | 22,4±4,0 | 28,5±8,6 | 51,6±10,3 |
| AUC0-? (ng?h/ml) | 201±40,8 | 266±55,7 | 455±176 | 1.240±629 |
| CL/F (ml/min) | 469±99,0 | 356±85,6 | 237±118 | 91,7±51,3 |
| CLrenal (ml/min) | 231±48,9 | 148±39,3 | 83,9±27,5 | 37,0±18,4 |
Un periodo di emodialisi di 4 ore ha eliminato circa il 35% di adefovir somministrato. Non è stata valutato l’effetto della dialisi peritoneale sull’eliminazione di adefovir.
Si raccomanda di modificare l’intervallo di somministrazione di adefovir dipivoxil 10 mg in pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min. Adefovir dipivoxil non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o in pazienti già affetti da ESRD e che necessitano di dialisi (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica: Le proprietà farmacocinetiche sono risultate simili in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, rispetto a volontari sani (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica: La farmacocinetica di adefovir dipivoxil nei bambini (di età compresa tra 2 e
< 18 anni) è stata valutata in uno studio di efficacia e sicurezza alla dose giornaliera di 0,25 mg/kg fino a 10 mg di adefovir dipivoxil. Le analisi di farmacocinetica hanno mostrato un’esposizione ad adefovir comparabile tra i tre gruppi di età, da 2 a 6 anni (0,3 mg/kg), da 7 a 11 anni (0,25 mg/kg) e da 12 a 17 anni (10 mg) e tutti i gruppi di età hanno raggiunto un’esposizione ad adefovir compresa nell’intervallo di riferimento (per i risultati di efficacia vedere paragrafo 5.1), basato sulle concentrazioni plasmatiche di adefovir nei pazienti adulti con epatite cronica B con profilo di efficacia e sicurezza consolidato.
Hepsera 10 mg compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Hepsera 10 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Hepsera 10 mg compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Hepsera 10 mg compresse: dati sulla sicurezza
La principale tossicità dose-limitante associata alla somministrazione di adefovir dipivoxil negli animali (topi, ratti e scimmie) è stata la nefropatia tubulare renale caratterizzata da alterazioni istologiche e/o aumenti dell’azoto ureico nel sangue e della creatinina sierica. È stata osservata nefrotossicità negli animali a esposizioni sistemiche almeno 3-10 volte superiori a quelle raggiunte nell’uomo, al dosaggio terapeutico raccomandato di 10 mg/giorno.
Non si sono verificati effetti sulla fertilità maschile o femminile, o sulle prestazioni riproduttive nei ratti e non vi è stata embriotossicità o teratogenicità nei ratti e nei conigli a cui è stato somministrato adefovir dipivoxil per via orale.
Quando adefovir è stato somministrato per via endovenosa ai ratti in stato di gravidanza, a dosaggi associati a tossicità materna evidente (esposizione sistemica 38 volte superiore a quella raggiunta nell’uomo al dosaggio terapeutico), sono state osservate embriotossicità e un aumento dell’incidenza di malformazioni fetali (anasarca, enoftalmo, ernia ombelicale e coda incurvata). Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo, a esposizioni sistemiche circa 12 volte superiori a quelle raggiunte nell’uomo al dosaggio terapeutico.
Adefovir dipivoxil si è dimostrato mutageno nel test sulle cellule del linfoma del topo in vitro (con o senza attivazione metabolica), ma non si è dimostrato clastogenico nel test sul micronucleo del topo in vivo.
Adefovir non si è dimostrato mutageno nei test di mutagenicità microbica riguardante Salmonella typhimurium (Ames) ed Escherichia coli, in presenza e in assenza di attivazione metabolica. Adefovir ha indotto aberrazioni cromosomiche nel test sui linfociti del sangue periferico umano, senza attivazione metabolica.
Negli studi di carcinogenicità a lungo termine nei ratti e nei topi con adefovir dipivoxil, non è stato riscontrato un aumento dell’incidenza di tumore nei topi o ratti correlato al trattamento (esposizioni sistemiche rispettivamente circa 10 e 4 volte quelle raggiunte nell’uomo al dosaggio terapeutico di 10 mg/giorno).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Hepsera 10 mg compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Hepsera 10 mg compresse
Hepsera 10 mg compresse: interazioni
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
(vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione concomitante di adefovir dipivoxil 10 mg e di lamivudina 100 mg non ha alterato il profilo farmacocinetico di nessuno dei due medicinali.
Adefovir viene escreto per via renale, tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. La somministrazione contemporanea di adefovir dipivoxil 10 mg e altri
medicinali che vengono eliminati tramite secrezione tubulare o che alterano la funzione tubulare può aumentare le concentrazioni sieriche di adefovir o del farmaco co-somministrato
(vedere paragrafo 4.4).
A causa dell’elevata variabilità farmacocinetica di interferone peghilato, non possono essere tratte conclusioni definitive circa l’effetto della co-somministrazione di adefovir e interferone peghilato sul profilo farmacocinetico di entrambi i medicinali. Nonostante un’interazione farmacocinetica sia improbabile dato che i due prodotti vengono eliminati per differenti vie, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante.
Hepsera 10 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Hepsera 10 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Comunque, sulla base del profilo di sicurezza e del meccanismo d’azione, ci si aspetta che adefovir dipivoxil non comprometta o alteri in modo trascurabile queste capacità.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco