Holoxan (Ifosfamide): sicurezza e modo d’azione
Holoxan (Ifosfamide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Tumori maligni inoperabili sensibili all’ifosfamide, quali ad esempio carcinoma bronchiale, carcinoma ovarico, tumori testicolari, sarcomi delle parti molli, carcinoma mammario, carcinoma pancreatico, ipernefroma, carcinoma endometriale, linfomi maligni.
Bambini e adolescenti:
Vedere paragrafo 5.1 Popolazione pediatrica)
Holoxan: come funziona?
Ma come funziona Holoxan? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Holoxan
L’ifosfamide come tutte le ossazafosforine, esplica, previa attivazione metabolica, attività citotossica ed antitumorale come dimostrato su un vasto spettro di tumori sperimentali.
Popolazione pediatrica
Sarcoma di Ewing
In uno studio clinico controllato randomizzato, 518 pazienti (87% sotto i 17 anni) con il sarcoma di Ewing, tumore neuroectodermico primitivo delle ossa o sarcoma primitivo delle ossa, sono stati randomizzati a ifosfamide/etoposide alternato con trattamenti standard o solo trattamenti standard. Nei pazienti che in partenza non avevano metastasi, c’è stato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza a 5 anni per coloro a cui erano state somministrate ifosfamide/etoposide (69%) rispetto a quelli sottoposti al solo trattamento standard (54%). La sopravvivenza totale a 5 anni è stata del 72% nel gruppo trattato con ifosfamide/etoposide rispetto al 61% del gruppo in terapia standard. E’ stata osservata una tossicità simile nei due gruppi. Nei pazienti che in partenza avevano metastasi, non è stata rilevata differenza per la sopravvivenza a 5 anni senza eventi e la sopravvivenza totale a 5 anni nei due gruppi.
In uno studio comparativo randomizzato di ifosfamide (regime VAIA) e ciclofosfamide (regime VACA) in 155 pazienti con sarcoma di Ewing a rischio standard (83% sotto i 19 anni), non è stata dimostrata differenza per la sopravvivenza senza eventi e la sopravvivenza totale. E’ stata osservata una minore tossicità per il regime con ifosfamide.
Altri tumori pediatrici
L’ifosfamide è stata ampiamente studiata in studi esplorativi non controllati prospettici nei bambini. Sono stati utilizzati vari schemi posologici e regimi in combinazione con altri agenti tumorali. Sono stati studiati i seguenti tumori pediatrici: rabdomiosarcoma, sarcoma dei tessuti molli non- rabdomiosarcoma, tumore delle cellule germinali, osteosarcoma, linfoma non-Hodgkins, malattia di Hodgkins, leucemia linfoblastica acuta, neuroblastoma, tumore di Wilms e tumori maligni del CNS. Le risposte parziali favorevoli, le risposte complete e i tassi di sopravvivenza sono state documentati.
Sono stati utilizzati vari schemi posologici e regimi di ifosfamide in combinazione con altri agenti tumorali. Nella scelta della posologia, della modalità di somministrazione e degli schemi specifici, il medico prescrittore deve far riferimento a regimi di chemioterapia per tipologie specifiche di tumore.
In genere il dosaggio di ifosfamide nei tumori pediatrici varia da 0,8 a 3 g/m2/giorno per 2-5 giorni per una dose totale di 4-12 g/m2 per ciclo chemioterapico.
La somministrazione frazionata di ifosfamide è effettuata come infusione endovenosa in un periodo che può variare da 30 minuti a 2 ore, in base al volume di infusione o alle raccomandazioni del protocollo.
Durante la somministrazione di ifosfamide con una dose equivalente a 80-120% di ifosfamide è necessaria uroprotezione con mesna. Si raccomanda di prolungare l’infusione con mesna fino a 12-48 ore dopo la conclusione dell’infusione con ifosfamide. Il 20% della dose totale di mesna deve essere somministrata come bolo iniziale per via endovenosa. Durante l’infusione con ifosfamide e per 24-48 ore dopo la conclusione della somministrazione di ifosfamide è indicata un’iperidratazione con almeno 3000 ml/m2.
Durante la terapia con ifosfamide e soprattutto in caso di terapie a lungo termine, è indicata una diuresi sufficiente ed un controllo regolare della funzionalità renale. I bambini di 5 anni o più piccoli, possono essere più suscettibili alla tossicità renale indotta da ifosfamide rispetto agli altri bambini o agli adulti. E’ stata segnalata nefrotossicità grave che ha portato alla sindrome di Fanconi. E’ stato segnalato raramente, ma deve essere tenuto in considerazione, un danno tubulare progressivo che può risultare in un’ipofosfatemia potenzialmente debilitante e in rachitismo.
I dati pediatrici da studi clinici controllati randomizzati sono limitati.
Holoxan: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Holoxan, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Holoxan
Negli animali da esperimento la conversione dell’ifosfamide in agenti alchilanti avviene in pochi minuti e la concentrazione ematica è dose-dipendente con un’emivita di circa 30 minuti ed un’eliminazione prevalente per via renale. Studi con C14 ifosfamide nell’uomo indicano dopo somministrazione i.v. in dose unica di 3,8-5 g/m2 una emivita terminale di circa 15 ore,
mentre con dosi frazionate (2,4 g/m2/die x 3) l’andamento delle concentrazioni plasmatiche è di tipo monoesponenziale con un’emivita di 6,9 ore ed una frazione di farmaco metabolizzato pari all’80%.
Holoxan: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Holoxan agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Holoxan è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Holoxan: dati sulla sicurezza
La tossicità acuta per via venosa, DL50, è nel topo di 450 mg/kg e nel ratto di 260 mg/kg; la tossicità cronica nel ratto per via orale è di 31,6 mg/kg/die e nel cane di circa 10 mg/kg/die. L’ifosfamide, come tutte le ossazafosforine, può provocare manifestazioni irritative delle vie urinarie ed in minor misura alterazioni midollari.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Holoxan: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Holoxan
Holoxan: interazioni
La sommistrazione pianificata, concomitante o sequenziale, di altre sostanze o trattamenti che possono aumentare la probabilità o gravità degli effetti tossici (a causa di interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche) richiede un’attenta valutazione su base individuale dei benefici e dei rischi attesi. I pazienti che ricevono tali combinazioni devono essere monitorati attentamente per rilevare segnali di tossicità al fine di permettere un intervento tempestivo.
I pazienti trattati con ifosfamide e con agenti che riducono la sua attivazione devono essere monitorati per una potenziale riduzione dell’efficacia terapeutica e la necessità di una modifica della posologia.
Può risultare un aumento dell’ematotossicità e/o dell’immunosoppressione dalla combinazione dell’effetto dell’ifosfamide e, per esempio:
ACE-inibitori: gli ACE-inibitori possono causare leucopenia
Può risultare un aumento della cardiotossicità dalla combinazione dell’effetto dell’ifosfamide e, per esempio:
Antracicline
Irradiazione della zona cardiaca
Può risultare un aumento della tossicità polmonare dalla combinazione dell’effetto dell’ifosfamide e, per esempio:
G-CSF, GM-CSF (fattore stimolante le colonie granulocitarie, fattore stimolante le colonie macrofagiche-granulocitarie)
Si deve considerare un effetto di potenziamento della mielotossicità per interazione con altri agenti citostatici o per interazione con la terapia radiante. Una somministrazione concomitante di ifosfamide e allopurinolo o idroclorotiazide può altresì aumentare l’effetto mielosoppressivo.
A causa dell’effetto immunosoppressivo dell’ifosfamide, ci si deve attendere una diminuzione della risposta clinica al corrispettivo vaccino. Nell’eventualità di inoculazione di vaccino vivo si può sviluppare una infezione indotta dal vaccino.
Derivati della cumarina: L’uso concomitante di ciclofosfamide con warfarina può aumentare l’effetto anticoagulante della warfarina (aumento dell’INR, international normalized ratio) e quindi aumentare il rischio di emorragie.
– Tamoxifene: L’uso concomitante di tamoxifene e chemioterapia può aumentare il rischio di complicazioni tromboemboliche.
Può risultare un aumento della nefrotossicità dalla combinazione dell’effetto dell’ifosfamide e, per esempio:
amminoglicosidi
anfotericina B
Può risultare un aumento del rischio di sviluppare cistite emorragica dalla combinazione dell’effetto dell’ifosfamide e, per esempio:
Irradiazione della vescica
Può risultare un effetto cumulativo sul CNS dalla combinazione dell’effetto dell’ifosfamide e, per esempio:
antiemetici,
tranquillanti,
narcotici
Holoxan può potenziare l’effetto ipoglicemizzante delle sulfoniluree (antidiabetici)
Deve essere considerata la possibilità di un aumento della formazione di metaboliti responsabili della citotossicità e di altre tossicità (che dipendono dagli enzimi indotti) in caso di precedente o concomitante trattamento con, ad esempio:
cloralio idrato
Iperico – Hypericum perforatum L. Vedere anche Aprepitant qui di seguito.
Inibitori di CYP 3A4: una riduzione nell’attivazione e nel metabolismo dell’ifosfamide può alterare l’efficacia del trattamento con ifosfamide. L’inibizione di CYP 3A4 può anche portare ad un aumento nella formazione di un metabolita dell’ifosfamide associato a CNS e a nefrotossicità. Gli inibitori di CYP 3A4 includono:
Vedere anche Aprepitant qui di seguito.
Aprepitant: Le segnalazioni suggeriscono un aumento della neurotossicità dovuta ad ifosfamide nei pazienti sottoposti ad una profilassi antiemetica con aprepitant, che è sia un induttore che un moderato inibitore di CYP 3A4.
Docetaxel: E’ stata segnalata tossicità gastrointestinale in caso di somministrazione di ifosfamide prima dell’infusione di docetaxel
Cisplatino: La perdita di capelli indotta dal cisplatino può essere esacerbata dal trattamento concomitante con ifosfamide
Irinotecan: La formazione del metabolita attivo dell’irinotecan può essere ridotta quando irinotecan è somministrato insieme ad ifosfamide
Alcool: In alcuni pazienti l’alcool può aumentare la nausea ed il vomito indotti dall’ifosfamide
Il pompelmo contiene una sostanza che provoca una inibizione degli isoenzimi CYP e quindi può ridurre l’attivazione metabolica dell’ifosfamide e conseguentemente la sua efficacia. Per tale motivo, i pazienti trattati con ifosfamide devono astenersi dall’assunzione di pompelmo e/o dal consumo di alimenti e bevande contenenti questo frutto.
L’ifosfamide può intensificare le reazioni cutanee per sensibilizzazione alla radioterapia (sindrome indotta dalle radiazioni).
Analogamente alla ciclofosfamide, le seguenti interazioni sono applicabili all’ifosfamide: l’effetto terapeutico e la tossicità dell’ifosfamide possono essere intensificati dalla contemporanea somministrazione di clorpromazina, di triiodotireonina o di inibitori dell’aldeide deidrogenasi quali il disulfiram (Antabus); potenziamento dell’effetto miorilassante del suxametonio.
Holoxan: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Holoxan: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Holoxan altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari per effetto diretto dell’eventuale encefalopatia indotta dal farmaco. Tale riduzione nella capacità si può avere anche per effetto indiretto a causa della nausea e del vomito che possono manifestarsi a seguito dell’uso del medicinale, ed in particolare nel caso in cui l’ifosfamide sia somministrata in concomitanza con medicinali con azione sul sistema nervoso centrale o assunto contemporaneamente a sostanze alcoliche.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco