Iniben 1 mg compresse rivestite con film (Anastrozolo): sicurezza e modo d’azione
Iniben 1 mg compresse rivestite con film (Anastrozolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata nelle donne in postmenopausa. L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori per gli estrogeni negativi a meno che non avessero precedentemente avuto una risposta clinica positiva al tamoxifene.
Iniben 1 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Iniben 1 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Iniben 1 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici e immunomodulanti – Terapia endocrina
– Antagonisti ormonali e sostanze correlate – Inibitori enzimatici. Codice ATC: L02B G03
Anastrozolo è un inibitore non steroideo, potente ed altamente selettivo, dell’aromatasi. Nelle donne in post-menopausa, l’estradiolo viene prodotto principalmente nei tessuti periferici a seguito della conversione, mediante l’enzima aromatasi, dell’androstenedione in estrone.
L’estrone viene poi successivamente convertito in estradiolo. E’ stato dimostrato che la riduzione dei livelli plasmatici di estradiolo determina un effetto benefico nelle donne affette da carcinoma della mammella. Nelle donne in post-menopausa, anastrozolo alla dose giornaliera di 1 mg ha determinato una soppressione dei livelli di estradiolo superiore all’80% utilizzando un test altamente sensibile.
L’anastrozolo non possiede attività progestogenica, androgenica o estrogenica.
Dosi giornaliere di anastrozolo fino a 10 mg non hanno dimostrato alcun effetto sulla secrezione del cortisolo o di aldosterone, misurati prima o dopo test standard di stimolazione con ACTH. Pertanto non è necessario ricorrere alla somministrazione aggiuntiva di corticosteroidi.
Un vasto programma di studi clinici di fase III ha mostrato che l’anastrozolo è un trattamento efficace del tumore mammario con recettori ormonali positivi nelle donne in post-menopausa.
Trattamento primario adiuvante degli stadi precoci del carcinoma della mammella
In un ampio studio di fase III condotto su 9366 donne in post-menopausa con carcinoma della mammella operabile trattate per 5 anni, anastrozolo si è dimostrato statisticamente superiore a tamoxifene per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia. Il beneficio osservato per la sopravvivenza libera da malattia è stato maggiore nella popolazione di pazienti con recettori ormonali positivi, prospetticamente definita. Anastrozolo è risultato statisticamente superiore a tamoxifene per quanto riguarda il tempo alla recidiva. La differenza era maggiore di quella osservata per la sopravvivenza libera da malattia sia per la popolazione “Intention To Treat” (ITT) sia per la popolazione con i recettori ormonali positivi. Anastrozolo è risultato statisticamente superiore a tamoxifene in termini di tempo alla recidiva a distanza. L’incidenza del carcinoma della mammella controlaterale è risultata statisticamente ridotta per anastrozolo rispetto a tamoxifene.
Dopo 5 anni di terapia, anastrozolo è almeno efficace quanto tamoxifene in termini di sopravvivenza totale. Tuttavia, a causa dei bassi tassi di decessi, è richiesto un ulteriore follow-up per determinare più precisamente la sopravvivenza a lungo termine di anastrozolo rispetto a tamoxifene. Con un follow-up mediano di 68 mesi le pazienti nello studio ATAC non sono state seguite per un tempo sufficiente dopo i 5 anni di trattamento per permettere un confronto degli effetti a lungo termine del trattamento con anastrozolo rispetto a tamoxifene.
| Sintesi degli endpoint dello studio ATAC: analisi al completamento di 5 anni di terapia | ||||
|---|---|---|---|---|
| Endpoints di efficacia | Numero di eventi (frequenza) | |||
|
Popolazione “Intention To Treat” |
Tumore con recettore ormonale positivo |
|||
| Anastrozolo (N=3125) | Tamoxifene (N=3116) | Anastrozolo (N=2618) | Tamoxifene (N=2598) | |
|
Sopravvivenza libera da malattia a |
575 (18.4) | 651 (20.9) | 424 (16.2) | 497 (19.1) |
|
Rapporto di rischio |
0,87 | 0,83 | ||
|
Intervallo di confidenza |
da 0,78 a 0,97 | da 0,73 a 0,94 | ||
| bilaterale al 95% | ||||
|---|---|---|---|---|
| Valore di p | 0,0127 | 0,0049 | ||
|
Sopravvivenza libera da malattia a distanza b |
500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
|
Rapporto di rischio |
0,94 | 0,93 | ||
|
Intervallo di confidenza bilaterale al 95% |
da 0,83 a 1,06 | da 0,80 a 1,07 | ||
| Valore di p | 0,2850 | 0,2838 | ||
|
Tempi alla recidiva c |
402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
|
Rapporto di rischio |
0,79 | 0,74 | ||
|
Intervallo di confidenza bilaterale al 95% |
da 0,70 a 0,90 | da 0,64 a 0,87 | ||
| Valore di p | 0,0005 | 0,0002 | ||
|
Tempo alla recidiva a distanza d |
324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
|
Rapporto di rischio |
0,86 | 0,84 | ||
|
Intervallo di confidenza bilaterale al 95% |
da 0,74 a 0,99 | da 0,70 a 1,00 | ||
| Valore di p | 0,0427 | 0,0559 | ||
|
Carcinoma primario della mammella controlaterale |
35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
| Odds ratio | 0,59 | 0,47 | ||
|
Intervallo di confidenza bilaterale al 95% |
da 0,39 a 0,89 | da 0,30 a 0,76 | ||
| Valore di p | 0,0131 | 0,0018 | ||
|
Sopravvivenza globale e |
411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
|
Rapporto di rischio |
0,97 | 0,97 | ||
|
Intervallo di confidenza bilaterale al 95% |
da 0,85 a 1,12 | da 0,83 a 1,14 | ||
| Valore di p | 0,7142 | 0,7339 | ||
a La sopravvivenza libera da malattia include tutti gli eventi di recidiva ed è definita come il primo evento di recidiva loco-regionale, di nuovo carcinoma della mammella controlaterale, di recidiva a distanza o di decesso (per qualsiasi causa).
bLa sopravvivenza libera da malattia a distanza è definita come primo evento di recidiva a distanza o di decesso (per qualsiasi causa).
c Il tempo alla recidiva è definito come la prima comparsa di recidiva loco-regionale, di nuovo carcinoma della mammella controlaterale, di recidiva a distanza o di decesso per carcinoma mammario.
d Il tempo alla recidiva a distanza è definito come primo evento a distanza o di decesso per carcinoma mammario.
e Numero (%) di pazienti decedute.
Come per tutte le decisioni sui trattamenti, le donne con carcinoma della mammella e i loro medici devono valutare insieme i benefici e i rischi del trattamento.
Quando anastrozolo e tamoxifene sono stati co-somministrati, l’efficacia e la sicurezza sono risultate simili a quelle osservate con tamoxifene da solo, indipendentemente dallo stato dei recettori ormonali. L’esatto meccanismo di questo effetto non è ancora chiaro. Non si ritiene che sia dovuto a una riduzione del grado di soppressione dell’estradiolo da parte di anastrozolo.
Trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma della mammella nelle pazienti in trattamento adiuvante con tamoxifene
In uno studio di fase III (ABCSG 8) condotto in 2579 donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in fase iniziale, con recettori ormonali positivi, che erano state sottoposte a intervento chirurgico con o senza radioterapia e senza chemioterapia, sostituire anastrozolo, dopo due anni di trattamento adiuvante con tamoxifene, è risultato statisticamente superiore rispetto a proseguire tamoxifene, in termini di sopravvivenza libera da malattia, dopo un follow up mediano di 24 mesi.
Il tempo della ricaduta, sia locale cha a distanza, e il tempo alla ricaduta a distanza hanno confermato un vantaggio statisticamente significativo per anastrozolo, in linea con i risultati per la sopravvivenza libera da malattia. L’incidenza di carcinoma della mammella controlaterale è stata molto bassa nei due bracci di trattamento con un vantaggio numerico per anastrozolo. La sopravvivenza globale è stata simile nei due gruppi di trattamento.
| Sintesi degli endpoint e dei risultati dello studio ABCSG 8 | ||
|---|---|---|
| Endpoints di efficacia |
Numero di eventi (frequenza) |
|
| Anastrozolo (N=1297) | Tamoxifene (N=1282) | |
| Sopravvivenza libera da malattia | 65 (5,0) | 93 (7,3) |
| Rapporto di rischio | 0,67 | |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | da 0,49 a 0,92 | |
| Valore di p | 0,014 | |
| Tempo alla recidiva | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
| Rapporto di rischio | 0,53 | |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | da 0,35 a 0,79 | |
|---|---|---|
| Valore di p | 0,002 | |
| Tempi alla recidiva locale o a distanza | 29 (2,2) | 51 (4,0) |
| Rapporto di rischio | 0,55 | |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | da 0,35 a 0,87 | |
| Valore di p | 0,011 | |
| Tempi alla recidiva a distanza | 22 (1,7) | 41 (3,2) |
| Rapporto di rischio | 0,52 | |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | da 0,31 a 0,88 | |
| Valore di p | 0,015 | |
|
Nuovo Carcinoma della mammella controlaterale |
7 (0,5) | 15 (1,2) |
| Odds ratio | 0,46 | |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | da 0,19 a 1,13 | |
| Valore di p | 0,090 | |
| Sopravvivenza globale | 43 (3,3) | 45 (3,5) |
| Rapporto di rischio | 0,96 | |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | da 0,63 a 1,46 | |
| Valore di p | 0,840 | |
Questi risultati sono supportati sia da due ulteriori studi simili (GABG/ARNO 95 e ITA), in uno dei quali le pazienti erano state sottoposte a intervento chirurgico e chemioterapia, sia dall’analisi combinata degli studi ABCSG 8 e GABG/ARNO 95. Il profilo di sicurezza di anastrozolo in questi 3 studi è risultato in linea con il profilo di sicurezza precedentemente riscontrato nelle donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in fase precoce con recettori ormonali positivi.
Iniben 1 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Iniben 1 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Iniben 1 mg compresse rivestite con film
L’assorbimento di anastrozolo è rapido e le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono generalmente entro due ore dalla somministrazione (a digiuno). Anastrozolo è eliminato lentamente con un’emivita plasmatica di 40-50 ore. Il cibo diminuisce lievemente la velocità ma non l’entità dell’assorbimento. La piccola differenza di velocità di assorbimento non dovrebbe generare un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state durante la somministrazione giornaliera di anastrozolo. Circa il 90-95% delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo allo steady-state sono ottenute dopo 7 giorni. Non c’è evidenza di tempo o dose dipendenza dei parametri farmacocinetici di anastrozolo.
Nelle donne in post-menopausa la farmacocinetica di anastrozolo è indipendente dall’età. La farmacocinetica non è stata studiata nei bambini.
Anastrozolo si lega alle proteine plasmatiche solo per il 40%.
Anastrozolo è ampiamente metabolizzato nelle donne in post-menopausa: meno del 10% della dose escreta in forma immodificata nelle urine entro 72 ore dall’assunzione. Il metabolismo di anastrozolo si verifica mediante N-dealchilazione, idrossilazione e glucuronidazione. I metaboliti vengono escreti principalmente tramite le urine. Il triazolo, il principale metabolita presente nel plasma, non inibisce l’aromatasi.
La clearance orale dell’anastrozolo in volontari affetti da cirrosi epatica stabile o da compromissione renale è rimasta nell’intervallo osservato nei volontari sani.
Iniben 1 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Iniben 1 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Iniben 1 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Iniben 1 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Tossicità acuta
Negli studi di tossicità acuta nei roditori, la dose letale mediana di anastrozolo è risultata superiore a 100 mg/kg/die per via orale e superiore a 50 mg/kg/die per via intraperitoneale. In uno studio di tossicità acuta nel cane la dose letale mediana è risultata superiore a 45 mg/kg/die per via orale.
Tossicità cronica
Studi di tossicità a dosi multiple sono stati effettuati nei ratti e nei cani. In tali studi non sono state stabilite le dosi prive di effetto per anastrozolo, ma gli effetti riscontrati a basse dosi (1 mg/kg/die) e a dosi medie (cane 3 mg/kg/die; ratto 5 mg/kg/die) sono stati correlati sia alle proprietà farmacologiche che di induzione enzimatica di anastrozolo e non sono stati associati a significative modifiche tossicologiche o degenerative.
Mutagenesi
Gli studi di tossicità genetica con anastrozolo hanno mostrato che la sostanza non è mutagena nè clastogena.
Tossicità sulla riproduzione
La somministrazione orale di 1 mg/kg/die di anastrozolo in femmine di ratto ha indotto un’alta incidenza di infertilità e alla dose di 0,02 mg/kg/die un aumento della perdita dei pre- impianti. Questi effetti si sono verificati a dosi clinicamente rilevanti. Non si può escludere un effetto nell’uomo. Questi effetti sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto e sono completamente regrediti dopo un periodo di 5 settimane di sospensione del prodotto.
La somministrazione orale di anastrozolo in ratti e conigli gravide non ha causato effetti teratogeni rispettivamente alle dosi fino a 1,0 e 0,2 mg/kg/die. Gli effetti osservati (quali ingrossamento placentare nei ratti ed interruzione della gravidanza nei conigli) sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto.
La sopravvivenza dei nati da ratti trattati con anastrozolo a dosi uguali o superiori a 0,02 mg/kg/die (dal 17° giorno di gravidanza al 22° giorno dopo il parto) è risultata compromessa. Questi effetti sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto sul parto. Non si è avuto alcun effetto avverso sul comportamento o sulla performance riproduttiva della prole di prima generazione attribuibile al trattamento materno con anastrozolo.
Carcinogenesi
Uno studio di carcinogenesi di due anni nel ratto ha evidenziato un aumento dell’incidenza di neoplasia epatiche e di polipi stremali uterini nelle femmine e di adenomi tiroidei nei maschi, soltanto alla dose elevata (25 mg/kg/die). Queste alterazioni si sono verificate ad una dose che corrisponde ad un’esposizione 100 volte superiore a quella che si verifica con le dosi
terapeutiche nell’uomo e non sono considerate clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.
Uno studio di carcinogenesi di due anni nei topi ha evidenziato induzione di tumori ovarici benigni ed un’alterazione dell’incidenza di neoplasie linforeticolari (un minor numero di sarcomi istiocitici nelle femmine ed un maggior numero di decessi dovuti a linfoma). Questi cambiamenti sono considerati essere specie-specifici dell’inibizione aromatasica nel topo e non sono considerati clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Iniben 1 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Iniben 1 mg compresse rivestite con film
Iniben 1 mg compresse rivestite con film: interazioni
Non sono state identificate interazioni clinicamente significative tra l’anastrozolo e i bifosfonati.
Una revisione dei dati di sicurezza emersi dagli studi clinici non ha evidenziato interazioni clinicamente significative nelle pazienti trattate con anastrozolo e contemporaneamente con altri farmaci comunemente prescritti.
Tamoxifene non deve essere somministrato in concomitanza con anastrozolo in quanto potrebbe diminuirne l’azione farmacologica (vedere paragrafo 4.3).
Iniben 1 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Iniben 1 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
E’ improbabile che l’anastrozolo influisca sulla capacità delle pazienti di guidare e di usare macchinari. Tuttavia, poiché con l’uso di anastrozolo sono stati riportati casi di astenia e sonnolenza, deve essere prestata attenzione nel guidare o nell’usare macchine se tali sintomi persistono.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco