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Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film (Cilazapril Monoidrato + Idroclorotiazide): sicurezza e modo d’azione

Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film (Cilazapril Monoidrato + Idroclorotiazide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

INITISS PLUS è indicato per il trattamento dell’ipertensione in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata da cilazapril in monoterapia.

Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film: come funziona?

Ma come funziona Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film

Categoria farmacoterapeutica: Antipertensivi; ACE inibitori e diuretici, codice ATC: C09BA08 Meccanismo d’azione

INITISS PLUS è un’associazione di cilazapril e idroclorotiazide. Gli effetti antipertensivi di cilazapril e idroclorotiazide in associazione sono additivi e conducono ad una percentuale maggiore di pazienti ipertesi che risponde in modo soddisfacente, così come ad una maggiore riduzione della pressione arteriosa rispetto a uno dei due componenti somministrati in monoterapia.

Il cilazapril viene convertito nel suo metabolita attivo, il cilazaprilato, un inibitore specifico ad azione prolungata dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), che sopprime il sistema renina-angiotensina- aldosterone e quindi la conversione dell’angiotensina I inattiva in angiotensina II, che è un potente vasocostrittore. Alle dosi raccomandate, l’effetto di cilazapril nei pazienti ipertesi si mantiene fino a 24 ore.

L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico che agisce come preparato diuretico e ipotensivo tramite l’inibizione di sostanze che aumentano il riassorbimento di sodio a livello tubulare nel tratto corticale diluente. Il preparato aumenta l’escrezione urinaria di sodio e cloro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando quindi la diuresi ed esercitando un effetto antipertensivo. L’impiego di questa sostanza aumenta l’attività reninica plasmatica e la secrezione di aldosterone determinando una diminuzione della potassiemia.

Studi clinici/di efficacia

Gli studi condotti su INITISS PLUS hanno dimostrato che l’associazione di cilazapril e idroclorotiazide somministrata una volta al giorno a varie dosi riduce in maniera statisticamente e clinicamente significativa la pressione arteriosa sistolica e diastolica rispetto al placebo 24 ore dopo l’assunzione. L’associazione a varie dosi determina una maggiore riduzione della pressione arteriosa rispetto a uno dei due componenti in monoterapia. Nei pazienti che non rispondono a 5 mg di cilazapril somministrati in monoterapia, l’aggiunta di

idroclorotiazide a una dose bassa di 12,5 mg una volta al giorno migliora sostanzialmente la risposta al trattamento. L’associazione è efficace indipendentemente dall’età, dal genere e dall’etnia.


Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di INITISS PLUS, il cilazapril viene assorbito efficacemente e convertito rapidamente mediante rottura dell’estere nella forma attiva cilazaprilato. La biodisponibilità del cilazaprilato dal cilazapril orale è di circa il 60% in base ai dati di recupero urinario. Le concentrazioni plasmatiche massime di cilazaprilato vengono raggiunte sistematicamente entro 2 ore.

L’idroclorotiazide viene assorbita rapidamente dopo la somministrazione orale di INITISS PLUS. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 2 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità dell’idroclorotiazide dopo la somministrazione orale è di circa il 65% in base al recupero urinario.

Per il cilazaprilato e l’idroclorotiazide, i valori di AUC aumentano in proporzione all’aumento delle dosi dei due componenti nella forma di somministrazione di associazione. I parametri farmacocinetici del cilazaprilato non vengono alterati in presenza di dosi crescenti del componente idroclorotiazide. La somministrazione concomitante di cilazapril e idroclorotiazide non influisce sulla biodisponibilità di ciascuno dei due componenti. La somministrazione di cilazapril e idroclorotiazide con il cibo ritarda il Tmax del cilazaprilato di 1,5 ore e riduce la Cmax

del 24%; ritarda il Tmax

dell’idroclorotiazide di 1,4 ore e riduce la Cmax

del 14% senza effetto sulla biodisponibilità generale di entrambe le molecole come valutato dal valore di AUC0-24.

Questo risultato indica un’influenza sulla velocità, ma non sulla misura dell’assorbimento di entrambi i farmaci.

Distribuzione

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Per il cilazaprilato, è stato accertato che il volume di distribuzione è di circa 0,5-0,7 l/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è circa il 25%-30%.

L’idroclorotiazide si lega per il 65% alle proteine plasmatiche; è stato accertato che il volume relativo di distribuzione è di 0,5-1,1 l/kg.

Eliminazione

Il cilazaprilato viene eliminato immodificato per via renale ed ha un’emivita efficace di circa 9 ore. L’idroclorotiazide viene eliminata prevalentemente immodificata per via renale ed ha un’emivita di 711 ore.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, si osservano concentrazioni plasmatiche più elevate di cilazaprilato rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, poiché l’eliminazione del farmaco si riduce quando la clearance della creatinina è inferiore. Nei pazienti con insufficienza renale totale non vi è eliminazione, tuttavia l’emodialisi riduce in una certa misura le concentrazioni sia di cilazapril che di cilazaprilato.

Nei pazienti con compromissione della funzione renale si ha una diminuzione dell’escrezione renale di idroclorotiazide.

La clearance renale di idroclorotiazide è proporzionale a quella della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di idroclorotiazide, che diminuiscono più lentamente che nei soggetti con funzione renale normale.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani la cui funzionalità renale è normale per l’età, le concentrazioni plasmatiche di cilazaprilato potrebbero essere maggiori anche del 40% e la clearance inferiore del 20% rispetto a pazienti più giovani.

Dati limitati indicano che la clearance sistemica di idroclorotiazide è ridotta nei soggetti anziani sia sani che ipertesi rispetto a volontari sani giovani.

Compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica si sono osservati un aumento delle concentrazioni plasmatiche e una riduzione della clearance plasmatica e renale.

La malattia epatica non influisce significativamente sulla farmacocinetica dell’idroclorotiazide.


Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza

Tossicità

La tossicità orale acuta di cilazapril è bassa. Le dosi letali medie nei ratti, nei topi e nelle scimmie cynomolgus erano superiori a 2000 mg/kg di peso corporeo. La tossicità orale acuta del cilazapril nei topi non è stata aumentata dall’associazione con l’idroclorotiazide.

Come con altri ACE inibitori, il rene è risultato il bersaglio principale della tossicità sistemica negli studi di tossicità subcronica e cronica condotti sul cilazapril in monoterapia. I risultati mostravano un aumento dei valori dell’urea plasmatica e della creatinina, con ispessimento delle arteriole glomerulari, talvolta in associazione con iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari. Queste alterazioni si sono dimostrate reversibili e sono una conseguenza dell’attività farmacodinamica esagerata del cilazapril, che si sviluppa solo a livelli molto superiori rispetto alle dosi terapeutiche nell’uomo. Gli studi di tossicità subcronica e cronica condotti sull’idroclorotiazide in ratti e cani non hanno mostrato risultati considerevoli fatta eccezione per le variazioni dell’equilibrio elettrolitico (ipopotassiemia). Gli studi sull’associazione di cilazapril e idroclorotiazide hanno fornito risultati simili a quelli osservati con il cilazapril in monoterapia. Gli effetti principali dell’associazione erano l’attenuazione della perdita di potassio indotta dalla tiazide e la riduzione dell’attività motoria a dosi elevate nelle scimmie.

Cancerogenicità

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Non si sono osservate evidenze di cancerogenicità del cilazapril e risultati rilevanti con l’idroclorotiazide nei topi e nei ratti. Non sono stati condotti test di cancerogenicità con l’associazione.

Mutagenicità

Il cilazapril non ha mostrato effetti mutageni o genotossici in vari test di mutagenicità eseguiti in vitro e in vivo. L’associazione di cilazapril e idroclorotiazide non ha mostrato segni rilevanti di potenziale mutageno in caso di trattamento terapeutico.

Compromissione della fertilità

Con l’associazione non sono stati condotti studi sull’effetto sulle prestazioni perinatali e postnatali e sulla fertilità.

Teratogenicità

Il cilazapril non è risultato teratogeno nei ratti e nelle scimmie cynomolgus. Come con altri ACE inibitori, si sono osservati segni di fetotossicità nei ratti. I risultati principali erano costituiti da un aumento della perdita pre-impianto e da un minor numero di feti vivi e si sono osservati solo a 50 mg/kg, una quantità corrispondente a molte volte la dose terapeutica nell’uomo. Si è osservata un’incidenza lievemente superiore dei casi di dilatazione pelvica nei ratti con 5 mg/kg/giorno. Il cilazapril non ha mostrato effetti sulla fertilità maschile o femminile nei ratti. Non si è osservata evidenza di teratogenicità con l’associazione di cilazapril e idroclorotiazide in ratti e topi.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film

Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film: interazioni

Interazioni correlate principalmente a cilazapril

Litio

Sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e incrementare il rischio di tossicità del litio già aumentato con gli ACE inibitori.

L’uso di cilazapril con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione si conferma necessaria, deve essere effettuato un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche di litio.

Altri antipertensivi

Si può osservare un effetto aggiuntivo quando INITISS PLUS viene somministrato in associazione ad altri antipertensivi.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Sebbene il potassio sierico si mantenga entro i limiti di normalità, in alcuni pazienti trattati con cilazapril si può verificare una iperpotassiemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono provocare aumenti significativi del potassio sierico. L’associazione di cilazapril con questi farmaci non è quindi raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante è indicato a causa di ipopotassiemia conclamata, questi farmaci devono essere impiegati con cautela, monitorando frequentemente la potassiemia.

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

Il trattamento precedente con diuretici a dose elevata può determinare deplezione di volume e rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con cilazapril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dalla sospensione del diuretico, dall’aumento di volume o dell’assunzione di sale o iniziando la terapia con una bassa dose di cilazapril.

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Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici/narcotici

L’impiego concomitante di alcuni anestetici, di antidepressivi triciclici e di antipsicotici con ACE inibitori può determinare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l’aspirina 3 g/giorno

Quando si somministrano ACE inibitori contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (come l’acido acetilsalicilico a regimi posologici antinfiammatori, inibitori di COX-2 e FANS non selettivi), si può

verificare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può determinare un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, e un aumento della potassiemia, specialmente nei pazienti già caratterizzati da una scarsa funzionalità renale. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. Dopo l’avvio della terapia concomitante, e successivamente a cadenza periodica, i pazienti devono essere idratati adeguatamente e si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale.

Simpaticomimetici

I farmaci simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli ACE inibitori.

Antidiabetici

Studi epidemiologici indicano che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e di farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare un effetto più marcato di riduzione della glicemia, con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava più probabile durante le prime settimane di trattamento di associazione e nei pazienti con insufficienza renale.

Oro

Sono state segnalate raramente reazioni nitritoidi (con sintomi quali arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante terapia con ACE inibitori.

Altro

Non si sono osservate interazioni clinicamente significative con la somministrazione concomitante di cilazapril e digossina, nitrati, anticoagulanti cumarinici e bloccanti i recettori H2

.

Interazioni correlate principalmente a idroclorotiazide

Digossina

Poiché durante la terapia con INITISS PLUS potrebbe verificarsi una ipopotassiemia indotta dalle tiazidi, che può aumentare il rischio di aritmia associato alla terapia con digossina, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Farmaci che potrebbero indurre la “Sindrome del QT lungo”

A causa del rischio di ipopotassiemia, l’idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che potrebbero indurre la “Sindrome del QT lungo”, quali:

Antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide).

Antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, defetilide, ibutilide).

Alcuni antipsicotici (ad esempio tioridazina, cloropromazina, trifluoperazina, sulpiride, tiapride, aloperidolo, droperidolo).

Altri farmaci (ad esempio bepridile, cisapride, difemanil, alofantrina, ketanserina, pentamidina,

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terfenadina).

Rilassanti muscolari non depolarizzanti

Non bisogna somministrare contemporaneamente rilassanti muscolari non depolarizzanti, in quanto possono intensificare e prolungare l’effetto rilassante muscolare.

Sali di calcio e vitamina D

La somministrazione contemporanea di idroclorotiazide e vitamina D o di altri sali di calcio può potenziare l’aumento della calcemia.

Colestiramina/colestipolo

La colestiramina e il colestipolo riducono l’assorbimento di idroclorotiazide.

Anticolinergici

L’uso concomitante di anticolinergici (ad es. atropina, biperidene) può aumentare la biodisponibilità di idroclorotiazide a causa della diminuzione della mobilità gastrointestinale e del diminuito svuotamento gastrico.

Amantidina

La somministrazione concomitante di amantidina e idroclorotiazide può aumentare i possibili effetti avversi

dell’amantidina.

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Farmaci citotossici (ad es. metotressato, ciclofosfamide)

La somministrazione contemporanea di idroclorotiazide e farmaci citotossici può ridurre l’eliminazione dei farmaci citotossici e, di conseguenza, aumentare il rischio di sviluppare mielodepressione.

Mezzi di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione dovuta ad idroclorotiazide, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente quando vengono somministrati mezzi di contrasto contenenti dosi molto elevate di iodio.

Ciclosporina

La somministrazione concomitante di ciclosporina e idroclorotiazide può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze tipo gotta.


Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Initiss plus 5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Durante la guida a l’utilizzo di macchinari va tenuto in considerazione il fatto che occasionalmente possono manifestarsi capogiri o affaticamento, durante il trattamento con INITISS PLUS (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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