Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione (Ossido Di Azoto): sicurezza e modo d’azione
Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione (Ossido Di Azoto) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
INOmax, unitamente a supporto ventilatorio e ad altri principi attivi idonei, è indicato:
per il trattamento di neonati di 34 settimane di gestazione o più, affetti da insufficienza respiratoria ipossica associata ad evidenza clinica o ecocardiografica di ipertensione polmonare, onde migliorare l’ossigenazione e ridurre la necessità di usare un ossigenatore extracorporeo a membrana.
come parte del trattamento di ipertensione polmonare peri- e post-operatoria negli adulti e nei neonati, lattanti, bambini ed adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni in concomitanza con intervento cardiochirurgico, onde ridurre selettivamente la pressione polmonare arteriosa e migliorare la funzionalità ventricolare destra e l’ossigenazione.
Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione: come funziona?
Ma come funziona Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione
Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti per il sistema respiratorio, codice ATC R07AX01.
L’ossido di azoto è un composto prodotto da molte cellule dell’organismo. Rilassa la muscolatura vascolare liscia legandosi alla frazione ematinica della guanilato ciclasi citosolica, attivando la guanilato ciclasi ed aumentando i livelli intracellulari di guanosina ciclica 3’,5’- monofosfato, che a sua volta induce la vasodilatazione. Quando viene inalato, l’ossido di azoto produce vasodilatazione polmonare selettiva.
INOmax sembra far aumentare la pressione parziale dell’ossigeno arterioso (PaO2) dilatando i vasi polmonari nelle parti meglio ventilate del polmone e ridistribuendo il sangue polmonare allontanandolo dalle parti dei polmoni con un basso rapporto ventilazione/perfusione (V/Q) verso le parti che mostrano un rapporto normale.
L’ipertensione polmonare persistente nei neonati (PPHN) insorge come difetto primario dello sviluppo o come condizione secondaria ad altre patologie quali sindrome di aspirazione del meconio (MAS), polmonite, sepsi, malattia delle membrane ialine, ernia congenita del diaframma (CDH) ed ipoplasia polmonare. In tali condizioni, la resistenza vascolare polmonare (PVR) è alta, e ciò risulta in ipossiemia secondaria alla deviazione da destra a sinistra del sangue attraverso il dotto arterioso pervio ed il forame ovale. Nei neonati affetti da PPHN, INOmax migliora l’ossigenazione (come dimostrato da aumenti significativi della PaO2).
L’efficacia di INOmax è stata studiata in neonati a termine e prematuri affetti da insufficienza respiratoria ipossica, risultante da svariate eziologie.
Nel trial NINOS 235 neonati con insufficienza respiratoria ipossica sono stati randomizzati per la somministrazione di 100% O2 con (n=114) o senza (n=121) ossido di azoto. In gran parte dei casi la concentrazione iniziale era di 20 ppm, con la riduzione graduale della dose per quanto possibile e con una durata media di esposizione pari a 40 ore. L’obiettivo di questo trial in doppio cieco, randomizzato e controllato verso placebo era determinare se l’ossido d’azoto inalato avrebbe ridotto il numero delle morti e/o l’avvio dell’ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). I neonati con risposta parziale a 20 ppm sono stati valutati per la risposta a
80 ppm di ossido d’azoto o di gas di controllo. L’incidenza combinata di morte e/o avvio di ECMO (ossia l’endpoint primario definito prospettivamente) ha mostrato un vantaggio significativo per il gruppo trattato con ossido di azoto (46% verso 64%, p=0,006). I dati suggeriscono inoltre l’assenza di ulteriori benefici con la somministrazione della dose superiore di ossido d’azoto. Gli eventi indesiderati si sono manifestati con incidenza simile in entrambi i gruppi. Gli esami di follow-up a 18-24 mesi di età sono risultati simili fra i due gruppi, dal punto di vista delle valutazioni dello sviluppo mentale, motorio, audiologico e neurologico.
Nel trial CINRGI 186 neonati a termine e prematuri con insufficienza respiratoria ipossica e senza ipoplasia del polmone sono stati randomizzati alla somministrazione di INOmax (n=97) oppure gas di azoto (placebo; n=89), con una dose iniziale di 20 ppm ridotta gradualmente a
5 ppm entro 4-24 ore e con una durata media dell’esposizione pari a 44 ore. L’endpoint primario definito prospettivamente era la somministrazione di ECMO. Un numero significativamente minore di neonati nel gruppo di INOmax ha richiesto ECMO, rispetto al gruppo del placebo (31% contro 57%, p<0,001). Il gruppo di INOmax presentava un’ossigenazione di gran lunga migliore, come misurata da PaO2, OI e gradiente alveolo-arterioso (p<0,001 per tutti i parametri). Dei 97 pazienti trattati con INOmax, 2 (2%) sono stati ritirati dallo studio a causa di livelli di metaemoglobina >4%. La frequenza e il numero di eventi indesiderati sono risultati simili per entrambi i gruppi di studio.
Nei pazienti sottoposti ad intervento cardiochirurgico si riscontra spesso un aumento della pressione arteriosa polmonare a causa della vasocostrizione polmonare. L’ossido di azoto per inalazione ha dimostrato di ridurre selettivamente la resistenza vascolare polmonare e di ridurre l’aumento della pressione arteriosa polmonare. Ciò può aumentare la frazione di eiezione ventricolare destra. A loro volta questi effetti migliorano la circolazione sanguigna e l’ossigenazione nella circolazione polmonare.
Nel trial INOT27, 795 neonati pretermine (GA<29 settimane) con insufficienza respiratoria ipossica sono stati randomizzati alla somministrazione di INOmax (n=395) con una dose di 5 ppm oppure gas di azoto (placebo n=400), iniziando entro le prime 24 ore di vita e con trattamento di almeno 7 giorni, fino a 21 giorni. L’esito primario, degli endpoint di efficacia combinati di decesso o Displasia Bronco Polmonare (BPD) a 36 settimane GA, non era significativamente diverso tra i gruppi, anche con una regolazione dell’età gestionale come covariata (p = 0.40), o peso alla nascita come covariata (p = 0.41). L’insorgenza generale di Emorragia IntraVentricolare (IVH) era 114 (28,9%) tra i sottoposti a trattamento iNO rispetto a
91 (22,9%) tra i neonati di controllo. Il numero generale dei decessi alla settimana 36 era leggermente maggiore nel gruppo iNO; 53/395 (13,4%) comparato al controllo 42/397 (10,6%). Il trial INOT25, che studiava gli effetti dell’iNO nei neonati prematuri ipossici, non ha dimostrato miglioramenti nella sopravvivenza senza BPD. Tuttavia, in questo studio non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza di IVH o decesso. Lo studio BALLR1, che valutava anch’esso gli effetti dell’iNO nei neonati prematuri, ma che iniziava l’iNO a 7 giorni e in una dose da 20 ppm, ha riscontrato un aumento significativo dei neonati vivi senza BPD alla settimana gestazionale 36, 121 (45%) contro 95 (35,4%) p<0,028. In questo studio non sono stati osservati segni di aumento degli effetti avversi.
L’ossido di azoto reagisce chimicamente con l’ossigeno, formando biossido di azoto.
L’ossido di azoto possiede un elettrone non accoppiato che rende la molecola reattiva. Nel tessuto biologico, l’ossido di azoto può formare il perossinitrato con superossido (O2), un composto instabile che può arrecare danni tramite un’ulteriore ossidoriduzione. Inoltre, l’ossido di azoto è affine alle metalloproteine e può anche reagire con i gruppi sulfidrilici nelle
proteine per formare i composti nitrosilici. L’importanza clinica della reattività chimica dell’ossido di azoto sui tessuti è sconosciuta. Gli studi mostrano che l’ossido di azoto dà adito ad effetti farmacodinamici polmonari anche in concentrazioni di solo 1 ppm all’interno delle vie respiratorie.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di sottoporre i risultati degli studi con INOmax in tutti i sottoinsiemi di popolazione pediatrica per ipertensione polmonare persistente. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione
Sono stati condotti studi in adulti sulla farmacocinetica dell’ossido di azoto. L’ossido di azoto viene assorbito sistemicamente dopo l’inalazione. La maggior parte attraversa la rete capillare polmonare, dove si unisce all’emoglobina che è saturata di ossigeno dal 60 al 100%. A tale livello di saturazione di ossigeno, l’ossido di azoto si unisce prevalentemente all’ossiemoglobina per produrre la metaemoglobina ed il nitrato. A bassi livelli di saturazione di ossigeno, l’ossido di azoto può unirsi alla desossiemoglobina per formare temporaneamente la nitrossilemoglobina, che viene convertita in ossidi di azoto e metaemoglobina quando esposta ad ossigeno. L’ossido di azoto può, all’interno del sistema polmonare, unirsi all’ossigeno ed all’acqua per produrre rispettivamente il biossido di azoto ed il nitrito, che interagiscono con l’ossiemoglobina per formare la metaemoglobina ed il nitrato. In tal modo, i prodotti finali dell’ossido di azoto che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente la metaemoglobina ed il nitrato.
La concentrazione della metaemoglobina è stata studiata in funzione del tempo e della concentrazione di esposizione di ossido di azoto nei neonati affetti da insufficienza respiratoria. Le concentrazioni di metaemoglobina aumentano nelle prime 8 ore di esposizione all’ossido di azoto. I livelli medi di metaemoglobina sono rimasti inferiori all’1% nel gruppo placebo e nei gruppi INOmax 5 ppm e 20 ppm, ma hanno raggiunto quasi il 5% nel gruppo INOmax 80 ppm.
Livelli di metaemoglobina > 7% sono stati solo raggiunti nei pazienti che assumevano 80 ppm, che rappresentavano il 35% del gruppo. Il tempo medio per raggiungere il picco di metaemoglobina era 10 ± 9 (D.S.) ore (media, 8 ore) in questi 13 pazienti, ma un paziente non ha superato il 7% fino a 40 ore.
Il nitrato è stato identificato come il metabolita predominante dell’ossido di azoto escreto nell’urina e rappresenta > 70% della dose inalata di ossido di azoto. I reni eliminano il nitrato dal plasma ad un tasso prossimo al tasso di filtrazione glomerulare.
Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione: dati sulla sicurezza
Nel corso di studi non clinici sono stati osservati effetti solo a esposizioni considerate sufficientemente al disopra del livello massimo di esposizione umana, di scarsa rilevanza per gli scopi clinici.
La tossicità acuta è associata all’anossia causata da elevati livelli di metaemoglobina.
L’ossido di azoto è risultato genotossico in alcuni test. Non vi è stata apparente evidenza di effetti cancerogeni a seguito di esposizioni per inalazione alla dose raccomandata (20 ppm) nei ratti per 20 h/giorno per un periodo massimo di due anni. Esposizioni maggiori non sono state investigate.
Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione
Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione.
Sulla base dei dati disponibili, un’interazione clinicamente significativa con altri medicinali utilizzati nel trattamento dell’insufficienza respiratoria ipossica non può essere esclusa. Vi è la possibilità di un effetto aggiuntivo con INOmax nell’aumentare il rischio della metaemoglobinemia, nel caso di sostanze donatrici di ossido di azoto, compresi il nitroprussiato di sodio e la nitroglicerina. INOmax è stato somministrato in modo sicuro insieme a tolazolina, dopamina, dobutamina, steroidi, surfattanti e ventilazione ad alta frequenza.
L’uso combinato con altri vasodilatori (per es. sildenafil) non è stato ampiamente studiato. I dati disponibili suggeriscono effetti aggiuntivi su circolazione centrale, pressione arteriosa polmonare e prestazioni del ventricolo destro. L’associazione di ossido di azoto per inalazione con altri vasodilatatori agenti sui sistemi GMP ciclico o AMP ciclico, deve essere fatta con cautela.
Vi è un rischio superiore di formazione di metaemoglobina se i farmaci che aumentano le concentrazioni di metaemoglobina vengono somministrati unitamente all’ossido di azoto (es. gli alchilnitrati ed i solfonammidi). Le sostanze che aumentano i livelli di metaemoglobina devono essere utilizzate con cautela durante la terapia con ossido di azoto per inalazione. La prilocaina, somministrata per via orale, parenterale o topica, può provocare metaemoglobinemia. Si raccomanda cautela quando INOmax viene somministrato contemporaneamente a medicinali contenenti prilocaina.
In presenza di ossigeno, l’ossido di azoto viene rapidamente ossidato in derivati che sono tossici per l’epitelio bronchiale e la membrana alveolo-capillare. Il biossido di azoto (NO2) è la sostanza principale che viene formata e può causare infiammazione e danni alle vie aeree. Sono anche presenti risultati sugli animali che suggeriscono un incremento della suscettibilità alle infezioni delle vie aeree nell’esposizione a livelli ridotti di NO2. Durante il trattamento con l’ossido di azoto la concentrazione di NO2 deve essere < 0,5 ppm nel range posologico dell’ossido di azoto < 20 ppm. Se in qualsiasi momento la concentrazione di NO2 supera 1 ppm, deve essere ridotta immediatamente la dose di ossido di azoto. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sul monitoraggio dell’NO2.
Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Inomax 800 ppm mol/mol gas per inalazione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco