Inocor (Amrinone): sicurezza e modo d’azione
Inocor (Amrinone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
INOCOR è indicato per il trattamento a breve termine dell’insufficienza cardiaca congestizia.
A causa della limitatezza dell’esperienza maturata finora e della possibilità d’insorgenza di gravi effetti collaterali (vedasi la sezione Effetti Indesiderati), INOCOR dovrà essere usato solamente in pazienti che possono essere sottoposti a stretto controllo e che non hanno soddisfacentemente risposto alla digitale, ai diuretici e/o ai vasodilatatori.
Nella maggior parte degli studi emodinamici effettuati i pazienti sono stati trattati fino a 24 ore. Pertanto, la durata del trattamento non deve superare in media le 24 ore in quanto non sono state sicuramente documentate l’efficacia e la tollerabilità del farmaco oltre tale limite.
Inocor: come funziona?
Ma come funziona Inocor? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Inocor
Codice ATC: C01CE01
INOCOR è un farmaco inotropo positivo con attività vasodilatante, che si differenzia dal punto di vista della struttura chimica e del meccanismo d’azione sia dei glicosidi digitalici che delle catecolamine. Il meccanismo dell’azione inotropa e di quella vasodilatante dell’amrinone non è stato del tutto chiarito. I dati sperimentali dimostrano che non si tratta di un agonista beta-adrenergico. L’amrinone inibisce l’attività dell’adenosin-monofosfato-diesterasi ed aumenta i livelli intracellulari di adenosin-monofosfato ciclico (cAMP). A differenza della digitale, non inibisce l’attività dell’adenosin-trifosfatasi sodio-potassio dipendente. L’effetto vasodilatante dell’amrinone si esercita direttamente sulla muscolatura liscia dei vasi, e dà luogo ad una riduzione sia del pre- che del post-carico. Nei pazienti con ridotta funzione miocardica, la somministrazione di INOCOR fiale determina un rapido incremento della portata cardiaca in virtù delle sue proprietà inotropa positiva e vasodilatante. Con la somministrazione in bolo di un’unica dose di INOCOR compresa tra 0,75 e 3 mg/kg a pazienti con insufficienza cardiaca congestizia si manifesta un aumento della portata cardiaca con una risposta massima proporzionale alla dose iniettata che va dal 28% circa con 0,75 mg/kg fino al 61% circa con 3 mg/kg. Per qualunque dose il picco della risposta compare entro 10 minuti, mentre la durata dell’effetto risulta di 30 minuti circa con 0,75 mg/kg e di 2 ore circa con 3 mg/kg.
Entro lo stesso ambito di dosi, anche la pressione polmonare capillare incuneata e le resistenze periferiche totali mostrano riduzioni dose-dipendenti, mediamente con una diminuzione massimale del 29% per la pressione capillare polmonare incuneata e del 33% per le resistenze vascolari sistemiche. Diminuzioni dose-dipendenti della pressione diastolica (fino al 13%) sono state osservate con dosi fino a 3 mg/kg. La pressione arteriosa media ha presentato una diminuzione (9,7%) con la dose di 3 mg/kg. La frequenza cardiaca si è mantenuta generalmente invariata.
Le modificazioni dei parametri emodinamici si mantengono durante l’infusione endovenosa continua e persistono per diverse ore dopo la sua sospensione.
INOCOR è attivo nei pazienti efficacemente digitalizzati senza causare segni di tossicità da glicosidi cardioattivi, e con effetti inotropi additivi rispetto a quelli della digitale. In caso di flutter o fibrillazione atriale è possibile che INOCOR aumenti la frequenza della risposta ventricolare attraverso un lieve aumento della conduzione atrio-ventricolare. In tali casi è raccomandato il pretrattamento con digitale. Miglioramenti della funzione ventricolare sinistra e regressione dello scompenso cardiaco congestizio sono stati osservati in pazienti con cardiopatia ischemica. Tali favorevoli variazioni si sono verificate senza la concomitante comparsa di sintomi o segni elettrocardiografici di ischemia miocardica. A frequenza cardiaca e pressione arteriosa costanti, miglioramenti della portata cardiaca compaiono senza apprezzabili aumenti del consumo di ossigeno miocardico o variazioni della differenza artero-venosa di ossigeno.
L’attività inotropa si mantiene a seguito di somministrazioni endovenose ripetute di INOCOR. La somministrazione di INOCOR produce miglioramenti emodinamici e sintomatici anche nei pazienti non adeguatamente controllati dalla terapia convenzionale a base di diuretici e glicosidi cardioattivi.
Inocor: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Inocor, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Inocor
In volontari sani, trattati per via e.v. con dosi variabili da 0,68 a 1,2 mg/kg somministrate in 1-2 minuti, INOCOR è apparso caratterizzato da un volume di distribuzione di 1,2 L/kg, da un’emivita di distribuzione nel plasma di 4,6 minuti circa, e da una emivita di eliminazione di circa 3,6 ore in media. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia trattati per via infusionale l’emivita di eliminazione è stata di circa 5,8 ore in media.
La percentuale di amrinone legata alle proteine plasmatiche è stata variamente indicata da un minimo del 10-22% (col metodo dell’ultrafiltrazione in vitro) ad un massimo del 35-49% (tanto con l’ultrafiltrazione che con la dialisi in condizioni di equilibrio).
Nell’uomo, sia l’amrinone che diversi suoi metaboliti (N-glicolato, N-acetato, O-glucuronato, N-glucuronato) vengono eliminati principalmente per via urinaria. In volontari sani, nell’arco di 96 ore è stato eliminato con le urine circa il 63% della dose somministrata per via orale. Nelle prime 8 ore il 51% della radioattività presente nelle urine era costituito dall’amrinone, con il 5% sotto forma di N-acetato, l’8% sotto forma di N-glicolato e per meno del 5% da ciascuno dei due glucurono-derivati. Circa il 18% della dose somministrata è stato escreto con le feci in 72 ore. In uno studio dell’eliminazione del farmaco in forma non radioattiva, nelle prime 24 ore successive alla somministrazione una quota del 10-40% è stata escreta nelle urine come amrinone immodificato, mentre l’N-acetil derivato costituiva meno del 2% della dose.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, dopo una dose iniziale somministrata in bolo, l’infusione di 5-10 mcg/kg/min ha permesso di mantenere livelli plasmatici costanti di circa 2,4 mcg/ml.
In alcuni pazienti dello stesso tipo con una consistente compromissione della perfusione renale ed epatica, è possibile che i livelli plasmatici di amrinone aumentino nel corso dell’infusione.
Inocor: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Inocor agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Inocor è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Inocor: dati sulla sicurezza
Il farmaco somministrato per os nel topo, dimostra una DL50 di 240 mg/kg e per via endovenosa di 150 mg/kg; nel ratto la DL50 è 132 mg/kg per os e 102 mg/kg per via endovenosa. Nel cane trattato per due settimane per via e.v. con 2,25 – 9 e 36 mg/kg/die si è osservata emesi solo alla dose più alta. Sempre nel cane, il trattamento per un anno con 2 – 8 e 32 mg/kg di amrinone per via orale ha evidenziato, nel gruppo trattato con la dose massima, una diminuzione della crescita durante gli ultimi sei mesi e vomito all’inizio dello studio.
Carcinogenesi, mutagenesi, influenza sulla fertilità
La valutazione preliminare ad un anno di uno studio di carcinogenesi programmato per due anni su ratti di ceppo F 344 non ha evidenziato alcuna induzione dello sviluppo dei tumori.
Le prove di Ames sulla Salmonella, del linfoma murino, e dell’analisi della metafase dei linfociti umani in cultura sono risultate negative. Per contro, le prove del micronucleo nel topo (a dosi da 7,5 a 10 volte quella massima umana) e delle aberrazioni cromosomiche dell’ovaio del criceto cinese furono positive, evidenziando sia un potenziale clastogeno, sia una riduzione del numero di eritrociti policromatici.
Peraltro, gli studi di fertilità su ratti maschi e femmine trattati per tre generazioni per via orale furono negativi. Nei ratti trattati con 50-100 mg/kg/die è stato notato un lieve prolungamento della gestazione, e la somministrazione di 100 mg/kg/die a femmine gravide ha dato luogo ad un aumento del numero di feti nati morti, e riduzione della dimensione delle nidiate e della sopravvivenza dei neonati.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Inocor: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Inocor
Inocor: interazioni
Nell’ambito di una limitata esperienza non sono state osservate manifestazioni cliniche indesiderate quando l’amrinone è stato associato con i farmaci seguenti: glicosidi digitalici; lidocaina, chinidina; metoprololo, propanololo; idralazina, prazosina; isosorbide dinitrato, nitroglicerina; clortalidone, acido etacrinico, furosemide, idroclorotiazide, spironolattone; captopril; eparina, warfarin; sali di potassio; insulina; diazepam.
È stato descritto un caso di grave ipotensione in concomitanza con la somministrazione combinata di amrinone e disopiramide. Pertanto, finchè non saranno disponibili ulteriori esperienze, la somministrazione combinata di amrinone e disopiramide deve essere attuata con cautela.
Inocor: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Inocor: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Il farmaco è riservato al solo uso in ambiente ospedaliero.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco