Inovelon Sospensione: è un farmaco sicuro?

Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2 (Rufinamide): sicurezza e modo d’azione

Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2 (Rufinamide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Inovelon è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di crisi epilettiche associate a sindrome di Lennox-Gastaut (LGS), in pazienti di età pari o superiore a 1 anno.

Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2: come funziona?

Ma come funziona Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, derivati della carbossamide; codice ATC: N03AF03. Meccanismo d’azione

La rufinamide modula l’attività dei canali del sodio, prolungandone lo stato di inattività. La rufinamide è attiva in una gamma di modelli animali di epilessia.

Esperienza clinica

Inovelon (compresse di rufinamide) è stato somministrato in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, a dosi fino a 45 mg/kg/die per 84 giorni, a 139 pazienti con crisi epilettiche non adeguatamente controllate associate a sindrome di Lennox-Gastaut (comprendenti sia crisi di assenza atipiche che crisi con caduta (“drop attack”)). I pazienti maschi e femmine (di età compresa

tra 4 e 30 anni) erano eleggibili se presentavano anamnesi positiva per diversi tipi di crisi epilettiche, che dovevano includere crisi d’assenza atipiche e “drop attack” (ossia crisi toniche-atoniche o astatiche); trattamento con un numero da 1 a 3 medicinali antiepilettici a dose fissa concomitanti; almeno 90 crisi epilettiche nel mese precedente il periodo basale di 28 giorni; EEG nei 6 mesi precedenti l’entrata nello studio evidenziante un modello di complessi punta-onda lenta (2,5 Hz); peso di almeno 18 kg; e una TC o studio di RM che confermava l’assenza di una lesione progressiva. Tutte le crisi sono state classificate secondo la classificazione rivista delle crisi della Lega internazionale contro l’epilessia. Data la difficoltà per le persone che si prendono cura dei pazienti di distinguere con precisione le crisi toniche da quelle atoniche, il gruppo di esperti internazionali composto da neurologi

infantili ha concordato di raggruppare questi tipi di crisi e di denominarle crisi toniche-atoniche o “drop attack”. Pertanto, i “drop attack” sono stati utilizzati come uno degli endpoint primari. È stato osservato un miglioramento significativo per tutte le tre variabili primarie: la variazione percentuale della frequenza totale delle crisi per 28 giorni, durante la fase di mantenimento rispetto al basale

(-35,8% con Inovelon vs. -1,6% con placebo, p= 0,0006), il numero di crisi toniche-atoniche (-42,9% con Inovelon vs. 2,2% con placebo, p=0,0002) e la classificazione della gravità delle crisi, sulla base della Valutazione Globale effettuata dal genitore/tutore al termine della fase in doppio cieco (grande o grandissimo miglioramento nel 32,2% del braccio Inovelon vs. 14,5% nel braccio placebo, p=0,0041).

Inoltre, Inovelon (rufinamide sospensione orale) è stato somministrato in uno studio multicentrico in aperto, che ha confrontato l’aggiunta di rufinamide all’aggiunta di qualsiasi altro medicinale antiepilettico scelto dallo sperimentatore al regime esistente di 1-3 antiepilettici in pazienti pediatrici, da 1 a meno di 4 anni di età, con LGS non adeguatamente controllata. In questo studio, 25 pazienti sono stati esposti a rufinamide come terapia aggiuntiva per 24 settimane, a una dose massima

di 45 mg/kg/die, in 2 dosi divise. In totale, 12 pazienti hanno ricevuto qualsiasi altro antiepilettico, a discrezione dello sperimentatore, nel braccio di controllo. Lo studio era stato concepito principalmente per la sicurezza e non aveva una potenza adeguata a dimostrare una differenza riguardo alle variabili di efficacia sulle crisi. Il profilo di eventi avversi è risultato simile a quello riscontrato in bambini di età pari o superiore a 4 anni, adolescenti e adulti. Inoltre, lo studio ha esaminato lo sviluppo cognitivo, il comportamento e lo sviluppo del linguaggio dei soggetti trattati con rufinamide, rispetto ai soggetti che ricevevano qualsiasi altro antiepilettico. La variazione media secondo il metodo dei minimi quadrati del punteggio per i Problemi Totali alla scala CBCL (Child Behaviour Checklist) dopo 2 anni di trattamento è stata 53,75, per il gruppo trattato con qualsiasi altro antiepilettico, e 56,35 per il gruppo trattato con rufinamide (differenza della media dei minimi quadrati [IC al 95%]

+2,60 [-10,5, 15,7]; p=0,6928), mentre la differenza fra i trattamenti è stata -2,776 (IC al 95%:

-13,3, 7,8, p=0,5939).

I modelli farmacocinetici/farmacodinamici di popolazione hanno dimostrato che la riduzione della frequenza delle crisi totali e toniche-atoniche, il miglioramento della valutazione globale della gravità delle crisi e l’aumento della probabilità di riduzione della frequenza delle crisi erano dipendenti dalle concentrazioni di rufinamide.


Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2

Assorbimento

I livelli plasmatici massimi si raggiungono circa 6 ore dopo la somministrazione. I picchi di concentrazione (Cmax) e l’AUC plasmatica della rufinamide aumentano meno che proporzionalmente rispetto alle dosi, in soggetti sani e nei pazienti sia a digiuno che a stomaco pieno, probabilmente a causa dell’assorbimento dose-limitato. Dopo dosi singole, il cibo aumenta la biodisponibilità (AUC) della rufinamide di circa il 34% e il picco di concentrazione plasmatica del 56%.

Inovelon sospensione orale e Inovelon compresse rivestite con film si sono dimostrate bioequivalenti. Distribuzione

Negli studi in vitro, solo una piccola frazione di rufinamide (34%) si è legata alle proteine sieriche umane, con l’albumina responsabile dell’80% circa di questo legame. Ciò indica un rischio minimo di interazioni farmaco-farmaco per spiazzamento dai siti di legame durante la somministrazione concomitante di altre sostanze. La rufinamide si è distribuita uniformemente tra gli eritrociti e il plasma.

Biotrasformazione

La rufinamide è eliminata quasi esclusivamente tramite il metabolismo. La via metabolica principale è l’idrolisi del gruppo carbossilammidico al derivato acido farmacologicamente inattivo CGP 47292. Il

Eliminazione

L’emivita di eliminazione plasmatica è di circa 6-10 ore nei soggetti sani e nei pazienti epilettici. Se somministrata due volte al giorno, a intervalli di 12 ore, la rufinamide si accumula nella misura prevista dalla sua emivita terminale, indicando che la farmacocinetica della rufinamide è indipendente dal tempo (ossia non vi è autoinduzione del metabolismo).

In uno studio con radiotracciante su tre volontari sani, il composto progenitore (rufinamide) è stato il principale componente radioattivo nel plasma, rappresentando circa l’80% della radioattività totale, mentre il metabolita CGP 47292 costituiva solo circa il 15%. L’escrezione renale è stata la via di eliminazione predominante per le sostanze correlate al principio attivo, pari all’84,7% della dose.

Linearità/non linearità

La biodisponibilità della rufinamide è dipendente dalla dose. Quando aumenta la dose, diminuisce la biodisponibilità.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti speciali

Sesso

I modelli farmacocinetici di popolazione sono stati utilizzati per valutare l’influenza del sesso sulla farmacocinetica della rufinamide. Tali valutazioni indicano che il sesso non influisce sulla farmacocinetica della rufinamide in misura clinicamente rilevante.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di una dose singola di 400 mg di rufinamide non è risultata alterata in soggetti con insufficienza renale cronica e grave, rispetto ai volontari sani. Tuttavia, i livelli plasmatici erano ridotti di circa il 30% quando la somministrazione della rufinamide era seguita da emodialisi; ciò suggerisce che l’emodialisi potrebbe essere una procedura utile in caso di sovradosaggio (vedere

paragrafi 4.2 e 4.9).

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica e quindi Inovelon non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

Uno studio di farmacocinetica su volontari sani anziani non ha evidenziato una differenza significativa nei parametri di farmacocinetica rispetto agli adulti più giovani.

Bambini (1-12 anni)

Nei bambini, in genere, la clearance della rufinamide è più bassa che negli adulti e questa differenza è legata alle dimensioni corporee, con un aumento della clearance della rufinamide all’aumentare del peso corporeo.

Una recente analisi di farmacocinetica di popolazione di rufinamide su dati aggregati da 139 soggetti (115 pazienti con LGS e 24 soggetti sani), inclusi 83 pazienti pediatrici con LGS (10 pazienti di età compresa tra 1 e < 2 anni, 14 pazienti di età compresa tra 2 e < 4 anni, 14 pazienti di età compresa tra 4 e < 8 anni, 21 pazienti di età compresa tra 8 e < 12 anni e 24 pazienti di età compresa

tra 12 e < 18 anni) ha indicato che somministrando rufinamide in mg/kg/die in soggetti con LGS di età

compresa tra 1 e < 4 anni, si ottiene un’esposizione simile a quella dei pazienti con LGS di età

? 4 anni, nei quali è stata dimostrata l’efficacia.

Non sono stati condotti studi in neonati o bambini di età inferiore a 1 anno.


Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2 agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2 è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2: dati sulla sicurezza

Gli studi convenzionali di safety pharmacology non hanno rivelato rischi speciali a dosi clinicamente rilevanti.

Gli effetti di tossicità osservati nei cani, a livelli simili all’esposizione umana alla dose massima raccomandata, sono stati alterazioni epatiche, inclusi trombi biliari, colestasi e innalzamento degli enzimi epatici, ritenuti correlati all’aumento delle secrezioni biliari in questa specie. Non è stata individuata evidenza di un rischio associato negli studi di tossicità a dosi ripetute sul ratto e sulla scimmia.

Negli studi di tossicità della riproduzione e dello sviluppo, vi sono state riduzioni della crescita e della sopravvivenza fetale e alcuni parti di feti morti secondari a tossicità materna. Tuttavia, non sono stati osservati nella prole effetti sulla morfologia e sulla funzione, incluso l’apprendimento e la memoria. La rufinamide non è risultata teratogena nel topo, nel ratto o nel coniglio.

Il profilo di tossicità della rufinamide in animali giovani è stato simile a quello riscontrato negli animali adulti. Un ridotto aumento del peso corporeo è stato osservato nei ratti e nei cani sia giovani sia adulti. Lieve tossicità epatica è stata osservata negli animali giovani così come in quelli adulti, a livelli di esposizione inferiori o simili a quelli raggiunti nei pazienti. La reversibilità di tutti i riscontri è stata dimostrata dopo l’interruzione del trattamento.

La rufinamide non è risultata genotossica e non ha mostrato potenziale cancerogeno. Un effetto avverso non osservato negli studi clinici, ma osservato negli animali a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione clinica e con possibile rilevanza per l’uso umano, è stato mielofibrosi del midollo osseo nello studio di carcinogenicità nel topo. Le neoplasie ossee benigne (osteomi) e l’iperostosi osservate nel topo sono state ritenute un risultato dell’attivazione di un virus specifico nel topo da parte degli ioni fluoruro rilasciati durante il metabolismo ossidativo della rufinamide.

Riguardo al potenziale immunotossico, ipoplasia timica e involuzione timica sono state osservate nel cane in uno studio di 13 settimane, con risposta significativa alla dose elevata nel maschio. Nello studio di 13 settimane, alla dose elevata sono segnalate nelle femmine alterazioni midollari e linfoidi con una debole incidenza. Nel ratto sono state osservate riduzione della cellularità midollare e atrofia timica solo nello studio di carcinogenicità.

Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA):

Studi per la valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che la rufinamide permane a lungo nell’ambiente (vedere paragrafo 6.6).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2

Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2: interazioni

Potenziale influenza di altri medicinali sulla rufinamide

Altri medicinali antiepilettici

Le concentrazioni di rufinamide non subiscono variazioni clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante con medicinali antiepilettici noti induttori enzimatici.

Per i pazienti sottoposti a trattamento con Inovelon che iniziano l’assunzione di valproato, può verificarsi un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di rufinamide. Pertanto, si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose di Inovelon nei pazienti che iniziano una terapia con valproato (vedere paragrafo 4.2).

L’aggiunta o la sospensione, o l’aggiustamento della dose, di questi farmaci durante la terapia con rufinamide può richiedere un aggiustamento del dosaggio di rufinamide (vedere paragrafo 4.2).

Non si osservano modificazioni significative nella concentrazione di rufinamide a seguito della co-somministrazione di lamotrigina, topiramato o benzodiazepine.

Potenziale influenza della rufinamide su altri medicinali

Altri medicinali antiepilettici

Le interazioni farmacocinetiche tra rufinamide e altri farmaci antiepilettici sono state valutate in pazienti affetti da epilessia, usando modelli farmacocinetici di popolazione. La rufinamide non sembra avere effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni allo steady-state di carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato, fenitoina o valproato.

Contraccettivi orali

La co-somministrazione di rufinamide 800 mg due volte al giorno e un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo 35 µg e noretindrone 1 mg) per 14 giorni ha comportato una riduzione media dell’AUC0-24 dell’etinilestradiolo del 22% e dell’AUC0-24 del noretindrone del 14%. Non sono stati condotti studi con altri contraccettivi orali o impianti contraccettivi. Alle donne in età fertile che usano contraccettivi ormonali si consiglia di utilizzare un metodo contraccettivo supplementare sicuro ed efficace (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).

L’esposizione del triazolam era ridotta del 36%. Dosi più elevate di rufinamide possono provocare un’induzione più pronunciata. Non si può escludere la possibilità che la rufinamide riduca l’esposizione anche delle sostanze metabolizzate da altri enzimi, o trasportate da proteine di trasporto quali la P-glicoproteina.

Non sono disponibili dati sull’interazione tra rufinamide e alcool.


Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Inovelon 40 mg ml sosp os uso os fl pet 460 ml 1 fl e 2: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Inovelon può causare capogiri, sonnolenza e offuscamento della visione. A seconda della sensibilità individuale, la rufinamide può alterare in modo da lieve a sostanziale la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati della necessità di usare cautela durante attività che richiedono un livello elevato di vigilanza, ad es. la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco