Isotretinoina stiefel (Isotretinoina): sicurezza e modo d’azione
Isotretinoina stiefel (Isotretinoina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Isotretinoina Stiefel è indicata per il trattamento topico dell’acne volgare nelle forme da lievi a moderate, soprattutto per le forme prevalentemente comedoniche.
La crema è particolarmente adatta per pazienti con pelle secca.
Isotretinoina stiefel: come funziona?
Ma come funziona Isotretinoina stiefel? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Isotretinoina stiefel
Categoria farmacoterapeutica: retinoidi per uso topico nell’acne, isotretinoina. Codice ATC: D10AD04
Meccanismo d’azione
L’isotretinoina è strutturalmente e farmacologicamente correlata alla vitamina A, che regola la crescita e la differenziazione delle cellule epiteliali. Si pensa che applicata topicamente isotretinoina agisca in modo analogo al suo stereoisomero, tretinoina, e:
stimoli la mitosi a livello epidermico
riduca la coesione intercellulare nello strato corneo
contrasti la caratteristica ipercheratosi dell’acne volgare
favorisca la desquamazione, prevenendo la formazione di lesioni
faciliti un aumento nella produzione di cellule sebacee epidermiche meno coese, che sembra promuovere l’iniziale espulsione di comedoni e prevenire la loro formazione successiva.
Isotretinoina è dotata di effetti anti-infiammatori topici. Applicata topicamente inibisce la migrazione dei leucociti polimorfonucleati indotta dal leucotriene B4, effetto che determina l’azione anti- infiammatoria di isotretinoina topica. Una significativa inibizione è stata prodotta da isotretinoina applicata topicamente, ma solo una debole inibizione è stata determinata da parte della tretinoina. Questo può spiegare il ridotto effetto di rebound osservato con isotretinoina topica in confronto alla tretinoina topica.
Effetti farmacodinamici
L’azione farmacologica di isotretinoina deve essere ancora completamente chiarita.
L’isotretinoina si lega ai 3 recettori dell’acido retinoico (RAR) alfa, beta e gamma con meno affinità e non è in grado di legarsi ai recettori X dei retinoidi (RXR) e al recettore dell’acido retinoico cellulare (CRABP).
Ci sono studi che mostrano un’attività simile a quelle sistemiche, quando somministrata per via topica. L’inibizione della produzione di sebo da parte isotretinoina topica è stata dimostrata sulle orecchie e gli organi laterali del criceto siriano. L’applicazione di isotretinoina sull’orecchio per 15 giorni ha portato ad una riduzione del 50% delle dimensioni delle ghiandole sebacee, e l’applicazione sull’organo laterale ha prodotto una riduzione del 40%. L’applicazione topica di isotretinoina ha anche dimostrato di avere un effetto sulla differenziazione epidermica della pelle del topo rhino. La riduzione delle dimensioni delle cisti dell’utricolo o superficiali che portano a follicoli di aspetto normale era una caratteristica predominante del trattamento con isotretinoina ed è stata utilizzata per quantificare gli effetti inibenti la cheratinizzazione di isotretinoina.
Isotretinoina stiefel: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Isotretinoina stiefel, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Isotretinoina stiefel
Assorbimento
L’assorbimento percutaneo di isotretinoina crema è trascurabile.
In uno studio di massimizzazione dell’assorbimento di isotretinoina, l’applicazione giornaliera di 10 g 0,1% peso/peso di isotretinoina crema per 42 giorni consecutivi nei pazienti con pelle danneggiata dall’esposizione a raggi UV ha evidenziato concentrazioni di isotretinoina solo leggermente elevate. I livelli si sono mantenuti inferiori a 2 ng/ml, rispetto ai livelli basali di circa 1,2 ng/ml. Anche se si è verificato un aumento medio del 48% di isotretinoina plasmatica nell’area sotto la curva (AUC 24hr
), questo aumento è inferiore a quello rilevato dopo un supplemento giornaliero di vitamina A.
In seguito all’applicazione di una crema contenente isotretinoina marcata con 14C sulla cute sana di volontari è stato possibile ritrovare lo 0,03% della dose applicata per via topica mediante la valutazione della radioattività dei campioni di sangue, urine e feci.
Distribuzione
Isotretinoina sistemica (orale) si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina, in percentuali superiori al 99,9%.
Metabolismo
Studi in vivo nell’uomo hanno dimostrato che i tre principali metaboliti identificati nel plasma umano dopo somministrazione sistemica (orale) di isotretinoina erano 4-oxo-isotretinoina, acido retinoico (tretinoina), e acido 4-oxo-retinoico (4-oxo-tretinoina). Studi in vitro hanno indicato che tutti questi metaboliti avevano un’attività retinoide.
L’isotretinoina ed i suoi metaboliti sono ulteriormente metabolizzati in coniugati ed escreti nelle urine e nelle feci.
Eliminazione
Dopo somministrazione per via sistemica (orale) di una dose di 80 mg di 14C-isotretinoina, la radioattività nel sangue diminuisce con una emivita di 90 ore. I metaboliti di isotretinoina ed eventuali coniugati sono definitivamente eliminati nelle feci e nelle urine in quantità simili (per un totale da 65% a 83%).
Isotretinoina stiefel: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Isotretinoina stiefel agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Isotretinoina stiefel è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Isotretinoina stiefel: dati sulla sicurezza
Carcinogenesi / mutagenesi
In uno studio di carcinogenesi nei ratti Fischer 344 trattati con isotretinoina per via orale fino a 32 mg/kg/die, vi è stato un aumento dell’incidenza di feocromocitomi rispetto ai controlli in entrambi i sessi a 32 mg/kg/die e nei maschi a 8 mg/kg/die. Dato l’alto tasso di frequenza spontanea di insorgenza di feocromocitoma nei ratti Fischer 344, la rilevanza di questo tumore per l’uomo è incerto.
Gli studi condotti su topi nudi suggeriscono che la concomitante esposizione cutanea all’isotretinoina a dosi fino a 500 mg/kg può aumentare il potenziale cancerogeno di irradiazione da raggi UV. L’importanza di questi studi per l’uomo non è chiara.
Il potenziale mutageno di isotretinoina è stato valutato per le aberrazioni cromosomiche con il saggio di Ames con e senza attivazione metabolica S9 e nella cellula di polmone di criceto cinese, cui entrambi sono risultati negativi.
Tossicologia riproduttiva Fertilità
Nei ratti, non sono stati osservati effetti nocivi sulla funzione gonadica, sulla fertilità, sul tasso di concepimento, sulla gestazione e il parto dopo somministrazione orale di isotretinoina fino a 32 mg/kg/die.
Nei cani, dopo circa 30 settimane con dosi di isotretinoina a livelli da 20 o 60 mg/kg/die è stata osservata atrofia testicolare. Tuttavia, negli studi su uomini trattati con isotretinoina per via orale, non sono stati osservati effetti significativi sui parametri seminali.
Studi sulla riproduzione condotti nel coniglio con isotretinoina gel applicato localmente fino a 60 volte la dose umana non hanno rivelato alcun danno per il feto.
L’applicazione topica di dosi elevate di tretinoina (un isomero di isotretinoina) induce tossicità materna, che limita la dose massima ad un livello inferiore a quello potenzialmente associato ad alterazioni embriofetali con altre vie di somministrazione.
In uno studio, le dosi topiche di una soluzione di etanolo allo 0,1%, somministrate a ratti Wistar nei giorni gestazionali (GDS) da 6 a 16, non sono state tollerate a 10 mg/kg/die, causando una grave tossicità locale e sistemica materna. La prole di madri che avevano ricevuto somministrazione di 5 mg/kg pesava significativamente meno rispetto ai controlli. La tossicità materna (aumento di peso e consumo di cibo ridotti) era evidente anche a dosi di 2,5 mg/kg/giorno o più. Un aumento significativo della frequenza di costole soprannumerarie è stato osservato a questa dose, un risultato ritenuto aspecifico o derivato dalla madre.
La somministrazione topica di tretinoina alla dose di 10,5 mg/kg/giorno per 3 giorni sulla pelle intatta di criceti ai GDS 7, 8, e 9 ha provocato eritema e/o iperplasia epidermica al sito di applicazione, ma non ha causato una significativa risposta teratogena.
La somministrazione topica di 5 g di unguento allo 0,05% di tretinoina (corrispondente ad una dose di
~ 10 mg/kg) sul dorso rasato di ratte gravide al GD 12 ha portato ad anomalie in alcuni modelli retinoidi-specifici (omero corto 9%, radio curvato 6%, costole ondulate 80%). Questa dose è stata ~ 100 volte quella prevista nell’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Isotretinoina stiefel: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Isotretinoina stiefel
Isotretinoina stiefel: interazioni
L’applicazione concomitante di agenti ossidanti, come il benzoilperossido, deve essere evitata poiché essi possono ridurre l’efficacia di isotretinoina per uso topico. Se è richiesta la terapia combinata, i prodotti devono essere applicati in diversi momenti della giornata (ad esempio, uno al mattino e l’altro alla sera).
Isotretinoina stiefel: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Isotretinoina stiefel: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco