Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Vinflunina Bitartrato): sicurezza e modo d’azione
Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Vinflunina Bitartrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Javlor è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico dopo fallimento di un precedente regime contenente platino.
L’efficacia e la sicurezza di vinflunina non sono state studiate nei pazienti con performance status (PS) ?2.
Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: antineoplastici, alcaloidi della vinca e analoghi, codice ATC: L01CA05.
Meccanismo d’azione
Vinflunina si lega alla tubulina sugli stessi siti di ancoraggio degli alcaloidi della vinca, o vicino a questi, inibendo la sua polimerizzazione in microtubuli e questo determina la soppressione del fenomeno di crescita e disassemblaggio simultaneo dei microtubuli, l’interruzione della dinamica dei microtubuli, l’arresto della mitosi ed apoptosi. Vinflunina in vivo mostra significativa attività antitumorale contro un ampio spettro di xenotrapianti umani in topi, sia in termini di prolungamento della sopravvivenza sia di inibizione della crescita tumorale.
Efficacia e sicurezza clinica
Uno studio di fase III e due studi di fase II supportano l’utilizzo di Javlor per il trattamento del carcinoma a cellule transizionali avanzato o metastatico dell’urotelio come terapia di seconda linea dopo fallimento di un precedente regime contenente platino.
Nei due studi clinici multicentrici, di fase II, in aperto e a singolo braccio, sono stati sottoposti a trattamento con vinflunina complessivamente 202 pazienti.
Nello studio clinico controllato di fase III multicentrico, in aperto, 253 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con vinflunina + BSC (Best Supportive Care, miglior terapia di supporto) e 117 pazienti al braccio BSC. La sopravvivenza globale mediana è stata di 6,9 mesi (vinflunina + BSC) verso 4.6 mesi (BSC) ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica; hazard ratio 0,88 (95% IC 0,69, 1,12). Tuttavia, un effetto statisticamente significativo è stato osservato sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS Progression Free Survival). La PFS mediana è stata di 3,0 mesi (vinflunina + BSC) verso 1,5 mesi (BSC) (p=0,0012).
Inoltre, una analisi multivariata pre-determinata effettuata sulla popolazione ITT ha dimostrato che il trattamento con vinflunina ha avuto un effetto statisticamente significativo (p=0,036) sulla sopravvivenza globale quando i fattori prognostici (PS (Performance Status), coinvolgimento viscerale, fosfatasi alcalina, emoglobina, irradiazione pelvica) venivano presi in considerazione; hazard ratio 0,77 (95% IC 0,61, 0,98). Una differenza statisticamente significativa sulla sopravvivenza globale (p=0,040) è stata inoltre osservata nella popolazione eleggibile (che ha escluso 13 pazienti con violazioni clinicamente significative del protocollo al basale che non erano eleggibili per il trattamento); hazard ratio 0,78 (95% IC 0,61, 0,99). Questa viene considerata la popolazione più pertinente per l’analisi dell’efficacia, poiché è quella che riflette più da vicino la popolazione destinata al trattamento.
L’efficacia è stata dimostrata nei pazienti pretrattati o non pretrattati con cisplatino.
Nella popolazione eleggibile, l’analisi dei sottogruppi sulla sopravvivenza globale (OS) in relazione al precedente utilizzo di cisplatino verso BSC ha dimostrato un HR (95% IC) = [0,64 (0,40 – 1,03); p=0,0821] in assenza di precedente cisplatino e un HR (95% IC) = [0,80 (0,60 – 1,06); p=0,1263] in presenza di precedente cisplatino. Quando aggiustate tenendo in considerazione i fattori prognostici, le analisi di sopravvivenza globale nei sottogruppi di pazienti senza o con precedente trattamento con cisplatino hanno dimostrato un HR (95% IC) = [0,53 (0,32 – 0,88); p=0,0143] e un HR (95% IC) = [0,70 (0,53 – 0,94); p=0,0174], rispettivamente
Per la sopravvivenza libera da progressione (PFS), nelle analisi di sottogruppo con precedente utilizzo di cisplatino verso BSC, i risultati sono stati: HR (95% IC) = [0,55 (0,34 – 0,89); p=0,0129] in assenza di precedente cisplatino e un HR (95% IC) = [0,64 (0,48 – 0,85); p=0,0040] in presenza di precedente cisplatino. Quando effettuate tenendo in considerazione i fattori prognostici, le analisi sulla PFS nei sottogruppi di pazienti senza o con precedente trattamento con cisplatino hanno dimostrato un HR (95% IC) = [0,51(0,31 – 0,86); p=0,0111] e un HR (95% IC) = [0,63(0,48 – 0,84);
p=0,0016], rispettivamente.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Javlor in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma dell’uretere e della vescica e per il trattamento del carcinoma mammario (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
La farmacocinetica di vinflunina è lineare nell’intervallo delle dosi somministrate (da 30 mg/m² a 400 mg/m2) in pazienti con tumore.
L’esposizione ematica a vinflunina (AUC) correla significativamente con la gravità della leucopenia, della neutropenia e dell’affaticamento.
Distribuzione
Vinflunina si lega moderatamente alle proteine plasmatiche umane (67,2?1,1%) con un rapporto di concentrazione tra plasma e sangue intero pari a 0,80?0,12. Il legame delle proteine coinvolge soprattutto le lipoproteine ad alta densità e la albumina sierica, ed è non saturabile nell’intervallo di concentrazioni di vinflunina osservate nei pazienti. Il legame all’alpha-1 glicoproteina acida e alle piastrine è trascurabile (?5%).
Il volume terminale di distribuzione è ampio, 2422?676 litri (circa 35 l/kg) e suggerisce un’ampia distribuzione all’interno dei tessuti.
Biotrasformazione
Eliminazione
Vinflunina viene eliminata in seguito a un decadimento multi-esponenziale della concentrazione, con un’emivita terminale (t1/2) vicina alle 40 ore. Il DVFL si forma lentamente e viene eliminata più lentamente di vinflunina (t1/2 di circa 120 ore).
L’escrezione di vinflunina e dei suoi metaboliti avviene attraverso le feci (2/3) e l’urina (1/3). In un’analisi farmacocinetica di popolazione su 372 pazienti (656 profili farmacocinetici), la clearance ematica totale è stata di 40 l/h con una bassa variabilità inter ed intra-individuo (rispettivamente 25% e 8%, espressa come coefficiente di variazione).
Farmacocinetica in popolazioni particolari
Compromissione epatica
Non è stata osservata alcuna modifica della farmacocinetica di vinflunina e del DVFL nei 25 pazienti che presentavano vari gradi di compromissione epatica, rispetto ai pazienti con normale funzionalità epatica. Ciò è stato ulteriormente confermato dall’analisi farmacocinetica di popolazione (assenza di correlazione tra la clearance di vinflunina e i marcatori biologici dellacompromissione epatica). Tuttavia, si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
E’stato eseguito uno studio di farmacocinetica di fase I in 2 gruppi di pazienti con compromissione renale classificati in base ai valori di clearance della creatinina (CrCl) calcolati: gruppo 1 (n=13 pazienti) con compromissione moderata (40 mL/min ?CrCl ?60 mL/min) e gruppo 2 (n=20 pazienti) con compromissione grave (20 mL/min ?CrCl <40 mL/min). I risultati farmacocinetici di questo studio hanno evidenziato una riduzione della clearance di vinflunina quando la CrCl è diminuita. Ciò è ulteriormente confermato dall’analisi farmacocinetica di popolazione (56 pazienti con 20 mL/min ?CrCl ?60 mL/min), che evidenzia che la clearence di vinflunina è influenzata dal valore della clearance della creatinina (formula di Crockcroft e Gault). Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti anziani (?75 anni)
Uno studio di farmacocinetica di fase I con vinflunina è stato condotto su pazienti anziani (n=46). Le dosi di vinflunina erano aggiustate secondo 3 gruppi di età, come descritto sotto:
| Età (anni) |
Numero di pazienti |
Vinflunina (mg/m²) |
|---|---|---|
| [ 70 – 75 [ | 17 | 320 |
| [ 75 – 80 [ | 15 | 280 |
| ?80 | 14 | 250 |
La clearance di vinflunina era significativamente ridotta in pazienti di età ?80 anni, rispetto a un gruppo di controllo di pazienti più giovani <70 anni. La farmacocinetica di vinflunina non era modificata in pazienti 70 ?età <75 anni e 75 ?età <80 anni.
In base ai dati sia di farmacocinetica che di sicurezza, si raccomanda una riduzione della dose nei gruppi più anziani: 75 ?età <80 anni ed età ?80 anni.
Nei cicli successivi la dose deve essere aggiustata in caso di tossicità (vedere paragrafo 4.2)
Altro
Secondo l’analisi farmacocinetica di popolazione, né il genere né il performance status (punteggio ECOG) hanno un impatto sulla clearance di vinflunina, che è direttamente proporzionale alla superficie corporea.
Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
Gli studi di distribuzione tramite tecniche di imaging dopo somministrazione di vinflunina radioattiva nel ratto hanno mostrato che i livelli di composto nei polmoni, nei reni, nel fegato, nelle ghiandole salivari ed endocrine, e nel tratto gastrointestinale divenivano rapidamente più elevati di quelli nel sangue.
I dati preclinici hanno rivelato una neutropenia da moderata a grave e una leggera anemia, in tutte le specie testate, con una tossicità epatica nei cani e nei ratti (caratterizzata da aumenti dose-dipendenti delle transaminasi del fegato e necrosi epatica/alterazioni epatocellulari a dosaggi elevati). Questi effetti tossici erano correlati alla dose e interamente o parzialmente reversibili dopo un periodo di recupero di 1 mese. Vinflunina non ha indotto neuropatia periferica negli animali.
Vinflunina si è dimostrata clastogenica (induce rottura dei cromosomi) nel test del micronucleo in vivo nel ratto, nonché mutagenica e clastogenica in un saggio su un linfoma murino (senza attivazione metabolica).
Il potenziale carcinogenico di vinflunina non è stato studiato.
Negli studi sulla riproduzione, vinflunina è risultata essere embrioletale e teratogena nei conigli e teratogena nei ratti.
Durante lo studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, vinflunina ha indotto malformazioni dell’utero e della vagina in 2 femmine e ha avuto effetti negativi sull’accoppiamento e/o sull’impianto degli ovuli ed ha significativamente ridotto il numero di prodotti del concepimento.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: interazioni
Somministrazione
La somministrazione intratecale di Javlor può essere letale.
Quando viene infusa attraverso una vena periferica, vinflunina può indurre irritazione venosa di Grado 1 (22% dei pazienti, 14,1% dei cicli), di Grado 2 (11% dei pazienti, 6,8% dei cicli) o di Grado 3 (0,8% dei pazienti, 0,2% dei cicli). Tutti i casi si sono risolti rapidamente senza necessità di interrompere il trattamento. È necessario seguire le istruzioni per la somministrazione riportate nel paragrafo 6.6.
Contraccezione
Uomini e donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l’ultima somministrazione di vinflunina (vedere paragrafo 4.6).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Studi in vitro hanno dimostrato che vinflunina, come altri alcaloidi della vinca, è un substrato della Pgp (P-glicoproteina) ma con una più bassa affinità. E’ quindi poco probabile che ci siano rischi di interazioni clinicamente significative.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche nei pazienti quando vinflunina è stata somministrata con cisplatino, carboplatino, capecitabina, o gemcitabina.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche nei pazienti quando vinflunina è stata somministrata con doxorubicina. Tuttavia, questa combinazione era associata ad un rischio particolarmente elevato di tossicità ematologica.
L’uso concomitante di vinflunina con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT/QTc deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).
È stata osservata un’interazione farmacocinetica tra vinflunina e doxorubicina pegilata/liposomiale che ha prodotto un apparente aumento dal 15 al 30% nell’esposizione a vinflunina e un’apparente diminuzione da 2 a 3 volte dell’AUC di doxorubicina, mentre per quanto riguarda il doxorubicinolo le concentrazioni del metabolita non sono state modificate. Secondo uno studio in vitro, tali cambiamenti potrebbero essere correlati all’adsorbimento di vinflunina sui liposomi e ad una modificata distribuzione ematica di entrambi i composti. Pertanto si deve prestare cautela in caso di utilizzo di questo tipo di associazione.
L’utilizzo concomitante di oppioidi potrebbe aumentare il rischio di stipsi.
Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Javlor può causare reazioni avverse quali affaticamento (molto comune) e capogiri (comune) che possono influenzare in misura minore o moderata la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Si deve consigliare ai pazienti di non guidare veicoli o usare macchinari qualora abbiano avuto esperienza di qualsiasi reazione avversa con potenziale impatto sulla capacità di svolgere queste attività (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco