Keyfen 1 mg compresse rivestite con film (Anastrozolo): sicurezza e modo d’azione
Keyfen 1 mg compresse rivestite con film (Anastrozolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata in donne in postmenopausa.
L’efficacia di anastrozolo non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori per gli estrogeni negativi a meno che non avessero precedentemente avuto una risposta clinica positiva a tamoxifene.
Keyfen 1 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Keyfen 1 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Keyfen 1 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: inibitori enzimatici. Codice ATC: L02BG03.
L’anastrozolo è un inibitore dell’aromatasi non steroideo potente e altamente selettivo. Nelle donne in post-menopausa, l’estradiolo viene prodotto principalmente a seguito della conversione
dell’androstenedione in estrone mediante l’enzima aromatasi presente nei tessuti periferici. L’estrone viene poi successivamente convertito in estradiolo.
È stato dimostrato che la riduzione dei livelli di estradiolo in circolo determina un effetto benefico nelle donne affette da carcinoma della mammella.
Nelle donne in post-menopausa, anastrozolo alla dose giornaliera di 1 mg ha determinato una soppressione dei livelli di estradiolo superiore all’80%.
L’anastrozolo non possiede attività progestinica, androgenica o estrogenica.
Dosi giornaliere regolari di anastrozolo fino a 10 mg non hanno dimostrato alcun effetto sulla secrezione di cortisolo o di aldosterone, misurati prima o dopo test standard di stimolazione con ACTH. Pertanto non è necessaria la somministrazione aggiuntiva di corticoidi.
In un ampio studio di fase III condotto in 9.366 donne in post-menopausa con carcinoma della mammella allo stadio precoce, il trattamento adiuvante con anastrozolo continuato per 5 anni dopo intervento chirurgico ha dimostrato superiorità statistica rispetto a tamoxifene in relazione al tempo di sopravvivenza libero da malattia. Questo vantaggio a favore dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene è stato più pronunciato in pazienti con tumori con recettori ormonali positivi.
L’anastrozolo è stato significativamente superiore al tamoxifene nel tempo alla recidiva. La differenza è stata di dimensione ancora maggiore di quella osservata nella sopravvivenza libera da malattia sia nella popolazione “intention to treat” (ITT) sia nella popolazione con recettori ormonali positivi. L’anastrozolo è stato significativamente superiore al tamoxifene in termini di tempo alla recidiva a distanza. Si è potuto individuare un trend numerico a favore dell’anastrozolo anche per il tempo di sopravvivenza libero da malattia a distanza.
L’incidenza del cancro alla mammella controlaterale è risultata significativamente ridotta per l’anastrozolo rispetto al tamoxifene.
Dopo 5 anni di terapia, l’anastrozolo è efficace almeno quanto il tamoxifene in termini di sopravvivenza globale. Tuttavia, a causa della bassa frequenza di decessi, è necessario un ulteriore follow-up per definire con maggior precisione la sopravvivenza a lungo termine con l’anastrozolo rispetto al tamoxifene. Con un follow-up di 68 mesi di mediana, le pazienti dello studio ATAC non sono state seguite per un tempo sufficiente dopo i 5 anni di trattamento, per consentire un confronto degli effetti a lungo termine post-trattamento dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene.
| Sommario degli endpoints ATAC: analisi al completamento dei 5 anni di trattamento | ||||
|---|---|---|---|---|
| Endpoints di efficacia | Numero degli eventi (frequenza) | |||
|
Popolazione “Intention to treat” |
Recettori ormonali positivi | |||
|
Anastrozolo (n=3125) |
Tamoxifene (n=3116) |
Anastrozolo (n=2618) |
Tamoxifene (n=2598) |
|
|
Sopravvivenza libera da malattia a |
575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) |
| Rapporto di rischio | 0,87 | 0,83 | ||
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,78 – 0,97 | 0,73 – 0,94 | ||
|
Livello di significatività (p- value) |
0,0127 | 0,0049 | ||
| Sopravvivenza libera da malattia a distanza b | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
| Rapporto di rischio | 0,94 | 0,93 | ||
|
Intervallo di confidenza bilaterale al 95% |
0,83 – 1,06 | 0,80 – 1,07 | ||
|
Livello di significatività (p- value) |
0,2850 | 0,2838 | ||
| Tempo alla recidiva c | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
| Rapporto di rischio | 0,79 | 0,74 | ||
|
Intervallo di confidenza bilaterale al 95% |
0,70 – 0,90 | 0,64 – 0,87 | ||
| Sommario degli endpoints ATAC: analisi al completamento dei 5 anni di trattamento | ||||
|---|---|---|---|---|
| Endpoints di efficacia | Numero degli eventi (frequenza) | |||
|
Popolazione “Intention to treat” |
Recettori ormonali positivi | |||
|
Livello di significatività (p- value) |
0,0005 | 0,0002 | ||
| Tempo alla recidiva a distanza d | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
| Rapporto di rischio | 0,86 | 0,84 | ||
|
Intervallo di confidenza bilaterale al 95% |
0,74 – 0,99 | 0,70 – 1,00 | ||
|
Livello di significatività (p- value) |
0,0427 | 0,0559 | ||
|
Cancro alla mammella controlaterale |
35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
| Odds ratio | 0,59 | 0,47 | ||
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,39 – 0,89 | 0,30 – 0,76 | ||
|
Livello di significatività (p- value) |
0,0131 | 0,0018 | ||
| Sopravvivenza globale | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
| Rapporto di rischio | 0,97 | 0,97 | ||
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,85 – 1,12 | 0,83 – 1,14 | ||
|
Livello di significatività (p- value) |
0,7142 | 0,7339 | ||
“Sopravvivenza libera da malattia” include tutti gli eventi di recidiva ed è definito come la prima comparsa di recidiva loco-regionale, nuovo cancro della mammella controlaterale, recidiva a distanza o decesso (per qualunque motivo).
“Sopravvivenza a distanza libera da malattia” è definita come prima comparsa di recidiva a distanza o decesso (per qualunque motivo).
“Tempo alla recidiva” è definito come la prima comparsa di recidiva loco-regionale, nuovo carcinoma della mammella controlaterale, recidiva a distanza o decesso per carcinoma della mammella.
“Tempo alla recidiva a distanza” è definito come prima comparsa di recidiva a distanza o decesso per carcinoma della mammella.
Numero (%) di pazienti decedute.
Come per tutte le decisioni di trattamento, le donne con cancro della mammella e il loro medico devono valutare i relativi rischi e i benefici del trattamento.
Quando anastrozolo e tamoxifene sono stati co-somministrati, l’efficacia e la sicurezza sono risultate simili a quelle osservate con tamoxifene da solo, indipendentemente dallo stato del recettore ormonale. L’esatto meccanismo di questo effetto non è ancora chiaro. Non si ritiene che sia dovuto a una riduzione del grado di soppressione dell’estradiolo da parte di anastrozolo.
Trattamento adiuvante del cancro alla mammella in fase precoce per le pazienti già in trattamento adiuvante con tamoxifene
In uno studio di fase III (ABCSG 8) condotto su 2579 donne in post-menopausa affette da carcinoma alla mammella in fase precoce con recettori ormonali positivi, sottoposte a chirurgia con o senza radioterapia, ma non a chemioterapia, il passaggio ad anastrozolo dopo 2 anni di trattamento adiuvante con tamoxifene ha comportato una sopravvivenza libera da malattia statisticamente superiore rispetto alla continuazione del trattamento con tamoxifene, dopo un follow-up mediano di 24 mesi.
Tempo alla recidiva in qualsiasi sede, tempo alla recidiva in sede locale o distante e tempo alla recidiva a distanza hanno confermato un vantaggio statistico per anastrozolo, sovrapponibile ai risultati della sopravvivenza libera da malattia.
L’incidenza del cancro alla mammella controlaterale è stata molto bassa nei due gruppi di trattamento con un vantaggio numerico per anastrozolo. La sopravvivenza globale è stata simile nei due gruppi di trattamento.
| Endpoint dello studio ABCSG 8 e sommario dei risultati | ||
|---|---|---|
| Endpoints di efficacia | Numero di eventi (frequenza) | |
| anastrozolo (n=1297) | tamoxifene (n=1282) | |
| Sopravvivenza libera da malattia | 65 (5.0) | 93 (7.3) |
| Rapporto di rischio | 0.67 | |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | da 0.49 a 0.92 | |
| Valore di p | 0.014 | |
| Tempo alla recidiva in qualsiasi sede | 36 (2.8) | 66 (5.1) |
| Rapporto di rischio | 0.53 | |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | da 0.35 a 0.79 | |
| Valore di p | 0.002 | |
| Tempo alla recidiva locale o a distanza | 29 (2.2) | 51 (4.0) |
| Rapporto di rischio | 0.55 | |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | da 0.35 a 0.87 | |
| Valore di p | 0.011 | |
| Tempo alla recidiva a distanza | 22 (1.7) | 41(3.2) |
| Rapporto di rischio | 0.52 | |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | da 0.31 a 0.88 | |
| Valore di p | 0.015 | |
|
Nuovo carcinoma alla mammella controlaterale |
7 (0.5) | 15 (1.2) |
|
Rapporto dei casi favorevoli sui casi sfavorevoli |
0.46 | |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | da 0.19 a 1.13 | |
| Valore di p | 0.090 | |
| Sopravvivenza globale | 43(3.3) | 45 (3.5) |
| Rapporto di rischio | 0.96 | |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | da 0.63 a 1.46 | |
| Valore di p | 0.840 | |
Due ulteriori studi simili con anastrozolo (GABG/ARNO 95 e ITA), come pure un’analisi combinata degli studi ABCSG 8 e GABG/ARNO 95 hanno supportato questi risultati.
Il profilo di sicurezza dell’anastrozolo ottenuto in questi 3 studi è coerente con il profilo di sicurezza noto stabilito in donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in stadio precoce e recettori ormonali positivi.
Keyfen 1 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Keyfen 1 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Keyfen 1 mg compresse rivestite con film
L’assorbimento di anastrozolo, principio attivo di KEYFEN, è rapido. Le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono generalmente entro due ore dalla somministrazione a digiuno.
Anastrozolo è eliminato lentamente con un’emivita plasmatica di 40-50 ore.
Il cibo diminuisce lievemente la velocità ma non l’entità dell’assorbimento. Si ritiene che tale lieve variazione della velocità di assorbimento non determini un effetto clinicamente significativo sulle
concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario durante la somministrazione una volta al giorno di KEYFEN compresse.
Circa il 90-95% delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo allo stato stazionario sono ottenute dopo 7 giorni.
Non c’é evidenza di tempo o dose dipendenza dei parametri farmacocinetici di anastrozolo. La farmacocinetica dell’anastrozolo è indipendente dall’età nelle donne in post-menopausa. La farmacocinetica non è stata studiata nei bambini.
Anastrozolo si lega alle proteine plasmatiche per il 40%.
Anastrozolo è ampiamente metabolizzato nelle donne in post-menopausa: meno del 10% della dose è escreta in forma immodificata nelle urine entro 72 ore dall’assunzione. Il metabolismo di anastrozolo si verifica mediante N-dealchilazione, idrossilazione e glucuronidazione. I metaboliti vengono escreti principalmente tramite le urine.
Il triazolo, il principale metabolita di anastrozolo presente nel plasma, non inibisce l’enzima aromatasi. Nei volontari affetti da cirrosi epatica stabile o da compromissione renale la clearance plasmatica dopo una dose orale di anastrozolo è rimasta nell’intervallo osservato nei volontari sani.
Keyfen 1 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Keyfen 1 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Keyfen 1 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Keyfen 1 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Tossicità acuta
In studi di tossicità acuta nei roditori, la dose mediana letale dell’anastrozolo è stata maggiore di 100 mg/kg/die per via orale e maggiore di 50 mg/kg/die per via intraperitoneale. In uno studio di tossicità orale acuta nel cane, la dose letale mediana è stata maggiore di 45 mg/kg/die.
Tossicità cronica
Studi di tossicità a dosi multiple sono stati condotti su ratti e cani. Non sono stati stabiliti livelli dell’anastrozolo senza effetti in studi di tossicità, ma quegli effetti che sono stati osservati a basse dosi (1 mg/kg/die) e con dosi medie (cani 3 mg/kg/die, ratti 5 mg/kg/die) erano correlati alle proprietà farmacologiche o di induzione enzimatica dell’anastrozolo e non erano accompagnati da significativi cambiamenti tossici o degenerativi.
Mutagenesi
Studi di tossicologia genetica con l’anastrozolo mostrano che non è mutageno o clastogeno.
Tossicologia riproduttiva
La somministrazione orale di anastrozolo a femmine di ratto ha prodotto un’elevata incidenza di infertilità alla dose di 1 mg/kg/die e ha aumentato la perdita di pre-impianti alla dose di 0,02 mg/kg/die. Questi effetti sono comparsi a dosi clinicamente rilevanti e non possono essere esclusi nell’uomo. Tali effetti sono correlati alla farmacologia della sostanza e sono risultati completamente reversibili dopo un periodo di sospensione del composto di 5 settimane.
La somministrazione orale di anastrozolo a ratte e coniglie gravide non ha causato effetti teratogeni fino a dosi rispettivamente di 1,0 e 0,2 mg/kg/die. Gli effetti che sono stati osservati (ingrossamento della placenta nei ratti e insuccesso della gravidanza nei conigli) erano correlati alla farmacologia del prodotto.
La sopravvivenza dei nati da femmine di ratto trattati con anastrozolo a 0,02 mg/kg/die e oltre (dal giorno 17 della gravidanza al giorno 22 post-partum) è risultata compromessa. Questi effetti sono correlati agli effetti farmacologici del composto sul parto. Non vi sono stati effetti avversi sul comportamento o sulla performance riproduttiva della prima generazione della prole attribuibili al trattamento della madre con anastrozolo.
Carcinogenesi
Uno studio di carcinogenesi a 2 anni nel ratto ha evidenziato un aumento dell’incidenza di neoplasie epatiche e di polipi stromali uterini nelle femmine e di adenomi tiroidei nei maschi solo ad alte dosi (25 mg/kg/die). Questi cambiamenti sono comparsi a una dose che corrisponde a un’esposizione 100 volte superiore a quella che si verifica con le dosi terapeutiche nell’uomo e non sono considerate clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.
Uno studio di carcinogenesi di due anni nel topo ha evidenziato induzione di tumori ovarici benigni e un’alterazione dell’incidenza di neoplasie linforeticolari (un minor numero di sarcomi istiocitici nelle femmine e un maggior numero di decessi dovuti a linfomi). Questi cambiamenti sono considerati essere specie-specifici dell’inibizione aromatasica nel topo e non sono considerati clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Keyfen 1 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Keyfen 1 mg compresse rivestite con film
Keyfen 1 mg compresse rivestite con film: interazioni
Non sono state identificate interazioni clinicamente significative tra anastrozolo e bifosfonati.
Il tamoxifene non deve essere somministrato in concomitanza con anastrozolo in quanto può diminuirne l’azione farmacologica (vedere ìl paragrafo 4.3).
Keyfen 1 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Keyfen 1 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
È improbabile che anastrozolo influisca sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia, poiché con l’uso di anastrozolo sono stati riportati casi di astenia e sonnolenza, deve essere prestata attenzione nel guidare veicoli o nell’usare macchinari se tali sintomi persistono.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco