Kyleena (Levonorgestrel): sicurezza e modo d’azione
Kyleena (Levonorgestrel) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Contraccezione fino a 5 anni.
Kyleena: come funziona?
Ma come funziona Kyleena? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Kyleena
Categoria farmacoterapeutica: IUD in plastica con progestinico, codice ATC: G02BA03 Effetti farmacodinamici
Kyleena è dotato principalmente di effetti progestinici locali nella cavità uterina.
L’elevata concentrazione endometriale di levonorgestrel determina una diminuzione dei recettori endometriali degli estrogeni e del progesterone. L’endometrio diventa relativamente insensibile all’estradiolo circolante e si osserva un marcato effetto antiproliferativo. Durante l’uso si osservano modifiche morfologiche dell’endometrio e una lieve reazione da corpo estraneo. Il muco cervicale reso più denso previene il transito degli spermatozoi nel canale cervicale. L’ambiente locale nell’utero e nelle tube di Falloppio inibisce la mobilità e la funzione degli spermatozoi e quindi la fertilizzazione. Negli studi clinici condotti con Kyleena, l’ovulazione è stata osservata nella maggior parte della sottopopolazione delle persone studiate. Segni di ovulazione sono stati riscontrati in 23 donne su 26 nel primo anno, in 19 donne su 20 nel secondo anno e in tutte e 16 le donne nel terzo anno. Durante il quarto anno, sono state osservate evidenze di ovulazione nella donna rimasta nella sottopopolazione e nel quinto anno nessuna donna è rimasta nella sottopopolazione.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia contraccettiva di Kyleena è stata analizzata in uno studio clinico condotto con 1.452 donne di età compresa tra 18 e 35 anni, comprendenti il 39,5% (574) di nullipare delle quali l’84,0% (482) erano nulligravide durante l’uso di Kyleena. L’indice di Pearl a 1 anno è stato di 0,16 (intervallo di confidenza al 95% pari a 0,02 – 0,58) e l’indice di Pearl a 5 anni è stato di 0,29 (intervallo di confidenza al 95% pari a 0,16 – 0,50). La percentuale di fallimento è stata dello 0,2% circa a 1 anno e la percentuale di fallimento cumulativa è stata dello 1,4% circa a 5 anni. La percentuale di fallimento comprende anche le gravidanze dovute a espulsioni non diagnosticate e a perforazioni. L’utilizzo di un sistema intrauterino che rilascia levonorgestrel non altera il corso della fertilità futura. In uno studio della durata di 5 anni con Kyleena, 116
su 163 (71.2 %) donne che hanno interrotto perché desideravano una gravidanza sono rimaste incinte durante i 12 mesi di follow-up.
Il profilo di sicurezza di un altro sistema intrauterino a basso dosaggio di levonorgestrel emerso da uno studio su 304 adolescenti è coerente con quello osservato nella popolazione adulta. L’efficacia attesa è la stessa per le adolescenti al di sotto dei 18 anni di età così come per le utilizzatrici che hanno 18 anni e più.
Con Kyleena, le alterazioni del ciclo mestruale sono dovute all’azione diretta del levonorgestrel sull’endometrio e possono non rispecchiare il ciclo ovarico. Non vi sono differenze evidenti riguardo a sviluppo follicolare, ovulazione o produzione di estradiolo e progesterone nelle donne con caratteristiche del ciclo mestruale differenti. Nel processo di inibizione della proliferazione dell’endometrio può verificarsi un aumento iniziale dello spotting nei primi mesi di utilizzo. Successivamente, la marcata soppressione dell’endometrio determina una riduzione della durata e del volume delle perdite ematiche mestruali durante l’uso di Kyleena. Un flusso scarso evolve spesso in oligomenorrea o amenorrea. La funzione ovarica resta normale e i livelli di estradiolo rimangono costanti, anche nelle utilizzatrici di Kyleena in amenorrea.
Kyleena: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kyleena, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Kyleena
Il levonorgestrel è rilasciato a livello locale nella cavità uterina. La curva di rilascio in vivo è caratterizzata da una cospicua riduzione iniziale che si attenua progressivamente dando luogo a una variazione minima dopo 1 anno fino alla fine del periodo di utilizzo previsto di 5 anni. Le percentuali stimate di rilascio in vivo a tempi diversi sono riportate nella Tabella 3.
Tabella 3: Percentuali stimate di rilascio in vivo sulla base di dati osservati ex vivo sul contenuto residuo
| Tempo |
stima del rilascio in vivo [microgrammi/24 ore] |
|---|---|
| 24 giorni dopo l’inserimento | 17,5 |
| 60 giorni dopo l’inserimento | 15,3 |
| 1 anno dopo l’inserimento | 9,8 |
| 3 anni dopo l’inserimento | 7,9 |
| 5 anni dopo l’inserimento | 7,4 |
| Media in 1 anno | 12,6 |
| Media in 5 anni | 9,0 |
Assorbimento
Dopo l’inserimento, il levonorgestrel è immediatamente rilasciato dallo IUS nella cavità uterinea. Più del 90% del levonorgestrel rilasciato è disponibile a livello sistemico. Le massime concentrazioni sieriche di levonorgestrel vengono raggiunte nelle prime due settimene sucessive all’inserimento di Kyleena. Sette giorni dopo l’inserimento è stata misurata una concentrazione media di levonorgestrel paria a 162 pg/ml (5° percentile: 81 pg/ml-95° percentile: 308 pg/ml). Successivamente le concentrazioni sieriche di levonorgestrel diminuiscono nel tempo fino a raggiungere concentrazioni medie pari a 91 pg/ml (5° percentile: 47 pg/ml- 95° percentile: 170 pg/ml) dopo 3 anni e 83 pg/ml (5° percentile: 45 pg/ml-95° percentile: 153 pg/ml) dopo 5 anni. Con l’uso di un sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel, l’elevata esposizione locale al medicinale nella cavità uterina determina un marcato gradiente di concentrazione tra l’endometrio e il miometrio (gradiente endometrio: miometrio > 100 volte) e basse concentrazioni di levonorgestrel nel siero (gradiente endometrio:siero > 1.000 volte).
Distribuzione
Il levonorgestrel si lega con legame non specifico all’albumina sierica e con legame specifico alle proteine di trasporto degli ormoni sessuali (SHBG). Meno del 2% del levonorgestrel circolante è presente in forma libera. Il levonorgestrel lega le SHBG con affinità elevata. Di conseguenza, le alterazioni della concentrazione sierica di SHBG determinano un aumento (a concentrazioni SHBG maggiori) o una riduzione (a concentrazioni SHBG minori) della concentrazione sierica totale di levonorgestrel. Durante i primi 3 mesi dall’inserimento di Kyleena, la concentrazione di SHBG si riduce in media del 30% circa e rimane relativamente stabile durante i 5 anni d’uso. Il volume di distribuzione medio apparente del levonorgestrel è di circa 106 litri.
Biotrasformazione
Eliminazione
La clearance totale del levonorgestrel dal plasma è approssimativamente di 1,0 ml/min/kg. Solo tracce di levonorgestrel sono escrete in forma immodificata. I metaboliti sono escreti nelle feci e nelle urine con un rapporto di escrezione di circa 1. L’emivita di escrezione è di circa 1 giorno.
Linearità/non linearità
La farmacocinetica del levonorgestrel dipende dalla concentrazione delle SHBG, a sua volta influenzata da estrogeni e androgeni. Una riduzione della concentrazione di SHBG porta ad una diminuzione della concentrazione totale di levonorgestrel nel siero indicando una farmacocinetica del levonorgestrel non lineare nel tempo. A causa dell’azione principalmente locale di Kyleena non ci si attendono ripercussioni sull’efficacia di Kyleena.
Popolazione pediatrica
In uno studio di fase III della durata di un anno su delle adolescenti in post-menarca (età media 16,2 anni con intervallo compreso tra i 12 ed i 18 anni) usando un altro IUS contenente basse dosi di levonorgestrel l’analisi farmacocinetica di 283 adolescenti ha dimostrato delle concentrazioni sieriche stimate di levonorgestrel leggermente più elevate (approssimativamente del 10%) nelle adolescenti rispetto alle adulte. Questo è correlato al peso generalmente più basso nelle adolescenti. Gli intervalli stimati per le adolescenti rientrano, comunque, entro quelli stimati per le adulte, dimostrando un elevato livello di somiglianza.
Con Kyleena non sono attese differenze di farmacocinetica tra adolescenti ed adulti.
Differenze etniche
Uno studio di fase III della durata di tre anni nella regione Asia-Pacifico (93% di donne asiatiche, 7% di altre etnie) è stato effettuato usando un altro IUS a basso dosaggio di levonorgestrel. Un confronto delle caratteristiche farmacocinetiche del levonorgestrel nella popolazione asiatica di questo studio con la popolazione caucasica di un altro studio di fase III non ha dimostrato differenze clinicamente significative nell’esposizione sistemica ed in altri parametri farmacocinetici. Inoltre, il tasso di rilascio giornaliero di levonorgestrel contenuto negli IUS si è dimostrato essere lo stesso per entrambe le popolazioni.
Con Kyleena non sono attese differenze farmacocinetiche in donne di diverse etnie.
Kyleena: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Kyleena agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kyleena è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Kyleena: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, farmacocinetica e tossicità, inclusi genotossicità e potenziale cancerogeno del levonorgestrel. Gli studi condotti nella scimmia con il rilascio intrauterino di levonorgestrel per 9-12 mesi hanno confermato l’attività farmacologica locale, con una buona tollerabilità e l’assenza di segni di tossicità sistemica. Nei conigli non è stata riscontrata tossicità embrionale dopo la somministrazione intrauterina di levonorgestrel.
Le valutazioni della sicurezza dei componenti elastomerici del serbatoio ormonale, del materiale in polietilene del prodotto, del profilo in argento e della combinazione di elastomero e levonorgestrel, sulla base della valutazione della genotossicità in test standard in vitro e in vivo e di test di biocompatibilità in topi, ratti, cavie, conigli e nei test in vitro non hanno evidenziato la presenza di incompatibilità biologica.
Valutazione del rischio ambientale (ERA)
Gli studi sulla valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che il levonorgestrel può rappresentare un rischio per l’ambiente acquatico (vedere paragrafo 6.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Kyleena: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kyleena
Kyleena: interazioni
Nota: Le informazioni relative dei medicinali concomitanti devono essere consultate per identificare potenziali interazioni.
Effetti di altri medicinali su Kyleena
Possono verificarsi delle interazioni con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali che possono portare ad un aumento della clearance degli ormoni sessuali.
Sostanze che aumentano la clearance del levonorgestrel, ad esempio:
Fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina, e probabilmente anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina, e prodotti contenenti il rimedio erboristico erba di San Giovanni. L’effetto di questi medicinali sull’efficacia contraccettiva di Kyleena non è noto, ma non si ritiene essere di particolare rilievo in considerazione del meccanismo d’azione locale.
Sostanze con effetto variabile sulla clearance del levonorgestrel, ad esempio:
Quando somministrate in contemporanea agli ormoni sessuali, molti inibitori delle proteasi HIV/HCV e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa possono aumentare o diminuire le concentrazioni del progestinico.
Sostanze che diminuiscono la clearance del levonorgestrel (enzimi inibitori):
Acquisizione di immagini tramite risonanza magnetica (RM)
Le analisi non cliniche di un altro IUS contenente levonorgestrel con un anello d’argento delle stesse dimensioni e lo stesso corpo a T hanno dimostrato che una paziente può essere sottoposta a risonanza magnetica in sicurezza dopo l’inserimento di Kyleena (MR- condizionale) alle seguenti condizioni:
Campo magnetico statico pari o inferiore a 3 Tesla,
Campo magnetico a gradiente spaziale pari o inferiore a 36000 Gauss/cm (360 T/m)
Tasso massimo di assorbimento medio dell’intero corpo (SAR) di 4W/kg in modalità First Level Controlled per 15 minuti di scansione continua
In studi non clinici, il suddetto IUS contenente levonorgestrel ha prodotto un aumento della temperatura pari a o inferiore a 1,8°C ad un tasso massimo specifico di assorbimento dell’intero corpo (SAR) medio di 2,9 W/Kg, per 15 minuti di scansione RM a 3 T usando bobina di superficie.
Un piccolo quantitativo di artefatti delle immagini possono verificarsi se l’area di interesse corrisponde esattamente o è relativamente vicina alla posizione di Kyleena.
Kyleena: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Kyleena: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Kyleena non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco