Kymriah (Tisagenlecleucel): sicurezza e modo d’azione
Kymriah (Tisagenlecleucel) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Kymriah è indicato per il trattamento di:
Pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B che è refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva.
Pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in recidiva o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.
Kymriah: come funziona?
Ma come funziona Kymriah? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Kymriah
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antitumorali, codice ATC: non ancora assegnato Meccanismo d’azione
Tisagenlecleucel è una terapia antitumorale immunocellulare autologa che consiste nella riprogrammazione delle cellule T del paziente con un transgene codificante un recettore chimerico per l’antigene (chimeric antigen receptor, CAR) per identificare ed eliminare le cellule che esprimono l’antigene CD19. Il CAR è costituito da un frammento di anticorpo murino a catena singola che riconosce l’antigene CD19 ed è collegato ai domini di segnalazione intracellulare da 4-1BB (CD137) e CD3 zeta. Il componente CD3 zeta è fondamentale per iniziare l’attivazione delle cellule T e l’attività antitumorale, mentre 4-1BB accresce l’espansione e la persistenza di tisagenlecleucel. In seguito al legame con le cellule che esprimono l’antigene CD19, il CAR trasmette un segnale che promuove l’espansione delle cellule T e la persistenza di tisagenlecleucel.
Efficacia e sicurezza clinica
Leucemia linfoblastica acuta (LLA)
La sicurezza e l’efficacia del trattamento con Kymriah in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B in recidiva o refrattaria (r/r) sono state valutate in uno studio registrativo (B2202) e due studi di supporto (B2205J e B2101J) in aperto, a braccio singolo(160 pazienti in totale, fino a 25 anni di età). Tutti i pazienti avevano prodotti di leucoaferesi raccolti e crioconservati prima o durante l’ingresso in studio.
Lo studio registrativo (B2202) è uno studio multicentrico, a braccio singolo di fase II in pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B r/r. Dei 92 pazienti arruolati, 75 hanno ricevuto l’infusione di Kymriah; per 7 pazienti (8%) non è stato possibile produrre Kymriah; i motivi di interruzione prima dell’infusione di Kymriah hanno incluso decesso (n=7; 8%) o eventi avversi (n=3; 3%) in attesa della produzione di Kymriah nello studio clinico.
Le informazioni principali al basale dei pazienti arruolati e infusi sono presentate nella Tabella 3. Un totale di 72 pazienti su 75 che ha ricevuto l’infusione di Kymriah ha anche ricevuto chemioterapia linfodepletiva dopo l’arruolamento e prima dell’infusione di una singola dose di Kymriah (vedere paragrafo 4.2 per ìl regìme della chemìoterapìa lìnfodepletìva).
Tabella 3 Studio B2202: Informazioni al basale relative alla popolazione di pazienti arruolati e infusi
|
Arruolati N=92 n (%) |
Infusi N=75 n (%) | |
|---|---|---|
| Età (anni) | ||
| Media (deviazione standard) | 12,0 (5,43) | 12,0 (5,28) |
| Mediana (minimo – massimo) | 11,0 (3 – 27) | 11,0 (3 – 23) |
| Fasce d’età (anni) – n (%) | ||
| <10 anni | 39 (42,4) | 31 (41,3) |
| ?10 anni e <18 anni | 37 (40,2) | 31 (41,3) |
| ?18 anni | 16 (17,4) | 13 (17,3) |
| Sesso – n (%) | ||
| Maschi | 52 (56,5) | 43 (57,3) |
| Femmine | 40 (43,5) | 32 (42,7) |
| Stato della malattia (%) | ||
| Refrattaria primaria1 | 8 (8,7) | 6 (8,0) |
| Malattia recidivante2 | 84 (91,3) | 69 (92,0) |
| Precedente trapianto di cellule staminali – n (%) | ||
| 0 | 37 (40,2) | 29 (38,7) |
| 1 | 48 (52,2) | 40 (53,3) |
| 2 | 7 (7,6) | 6 (8,0) |
|
1Refrattaria primaria: non ha mai avuto una remissione morfologica completa prima dello studio;
2Malattia recidivante: ha avuto almeno una recidiva prima dello studio |
||
L’efficacia è stata stabilita mediante l’endpoint primario corrispondente al tasso di remissione complessiva (overall remission rate, ORR) entro i 3 mesi successivi all’infusione, come determinato dalla valutazione di un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC), la durata della remissione (duration of remission, DOR) e la proporzione di pazienti che ha raggiunto la remissione completa (complete remission, CR) o la remissione completa con recupero incompleto della conta ematica (CR with incomplete blood recovery, CRi) con malattia minima residua (minimal residual disease, MRD) <0,01% misurata mediante citometria a flusso (MRD-negativa). L’ORR
includeva la CR e la CRi. Per i risultati di efficacia di questo studio vedere la Tabella 4. L’ORR è stato coerente in tutti i sottogruppi. Sette pazienti che hanno raggiunto CR/CRi dopo l’infusione di Kymriah sono stati sottoposti a trapianto mentre erano in remissione. Kymriah è stato somministrato in un centro clinico qualificato per il trattamento con Kymriah in regime ospedaliero e ambulatoriale.
La qualità della vita correlata allo stato di salute (Health-related quality of life, HRQoL) è stata valutata mediante i questionari PedsQL™ e EQ-5D completati da pazienti di 8 anni di età e oltre (n=58). Tra i pazienti che hanno risposto (n=48), la variazione media (SD) rispetto al basale del punteggio totale di PedsQL è stata di 13,5 (13,5) a 3 mesi, 16,9 (17,6) a 6 mesi e 27,2 (21,7) a 12 mesi, e la variazione media (SD) rispetto al basale nel punteggio di EQ-5D VAS è stata di 16,5 (17,5) a
3 mesi, 15,9 (20,1) a 6 mesi e 24,7 (18,6) a 12 mesi, indicando un miglioramento complessivo clinicamente significativo della HRQoL dopo infusione di Kymriah.
Popolazioni speciali
Non sono state osservate differenze di efficacia o sicurezza tra i diversi sottogruppi di età.
Pazienti con leucemia e coinvolgimento attivo del SNC
Dei quattro pazienti con leucemia con coinvolgimento attivo del SNC (cioè SNC-3) inclusi nello studio B2101J, tre hanno avuto sindrome da rilascio di citochine (Grado 2-4) e anomalie neurologiche transitorie (Grado 1-3) che si sono risolte entro 1-3 mesi dall’infusione. Un paziente è deceduto a causa della progressione della malattia e i tre pazienti rimanenti hanno raggiunto CR o CRi e sono vivi a 1,5-2 anni dopo l’infusione.
Tabella 4 Studio B2202: Risultati di efficacia nei pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B in recidiva o refrattaria
| Endpoint primario | Pazienti arruolati N=92 | Pazienti infusi N=75 |
|---|---|---|
| Tasso di remissione complessiva (ORR)1,2, n (%) | 61 (66,3) | 61 (81,3) |
| 95% IC | (55,7, 75,8) | (70,7, 89,4) |
| p<0,0001 | p<0,0001 | |
| CR3, n (%) | 45 (48,9) | 45 (60,0) |
| CRi4, n (%) | 16 (17,4) | 16 (21,3) |
| Endpoint secondario principale | N=92 | N=75 |
| CR o CRi con MRD negativa nel midollo osseo5,6, n (%) | 61 (66,3) | 61 (81,3) |
| 95% IC | (55,7, 75,8) | (70,7, 89,4) |
| p<0,0001 | p<0,0001 | |
| Durata della remissione (DOR)7 | N=61 | N=61 |
| % probabilità libera da eventi a 6 mesi | 79,5 | 79,5 |
| Mediana (mesi) (95% IC) | Non raggiunta (8,6, NS9) | Non raggiunta (8,6, NS) |
| Altri endpoints secondari | N=92 | N=75 |
| Sopravvivenza globale (Overall survival, OS)8 | ||
| % probabilità di sopravvivenza a 6 mesi | 77,4 | 90,3 |
| % probabilità di sopravvivenza a 12 mesi | 70,3 | 76,4 |
| Mediana (mesi) (95% IC) | 19,4 (14,8, NS) | 19,1 (15,2, NE) |
|
1 Richiede il mantenimento dello stato di remissione per almeno 28 giorni senza evidenza clinica di recidiva. 2 Valore di p esatto nominale a una coda basato su H0: ORR ?20% vs. 3 CR (remissione completa) definita come <5% dei blasti nel midollo osseo, i blasti circolanti nel sangue devono essere <1%, nessuna evidenza di malattia extramidollare, e recupero completo della conta ematica periferica (piastrine >100.000/?L e conta assoluta dei neutrofili [ANC] 4 CRi (remissione completa con recupero incompleto della conta ematica) definita come <5% dei blasti nel midollo osseo, i blasti circolanti nel sangue devono essere <1%, nessuna evidenza di malattia extramidollare, e senza recupero completo della conta ematica periferica con o senza trasfusione di sangue. 5 MRD (malattia minima residua) negativa definita come MRD mediante citometria a flusso 6 Valore di p esatto nominale a una coda basato su H0: Tasso di remissione con MRD negativa 7 DOR definita come il tempo dall’insorgenza di CR o CRi alla recidiva o alla morte dovuta all’indicazione sottostante, a seconda di quale si verifica prima (N=61). 8 OS definita come il tempo dalla data di infusione di Kymriah alla data di morte dovuta a 9 Non stimabile |
||
Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
La sicurezza e l’efficacia del trattamento con Kymriah in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in recidiva o refrattario (r/r) che hanno ricevuto ?2 linee di chemioterapia, incluso rituximab e antracicline, o in recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), sono state valutate in uno studio registrativo in aperto, a braccio singolo. Pazienti con linfoma a grandi cellule B ricco in cellule T/istiociti (THRBCL), linfoma cutaneo primario a grandi cellule B, linfoma primario del mediastino a cellule B (PMBCL), DLBCL EBV-positivo di età avanzata, sindrome di Richter e linfoma di Burkitt, non sono stati arruolati nello studio C2201.
Lo studio registrativo (C2201) è uno studio multicentrico, a braccio singolo di fase II in pazienti adulti con DLBCL in recidiva o refrattario. Dei 165 pazienti arruolati, 111 pazienti hanno ricevuto l’infusione con Kymriah (al tempo dell’analisi 4 infusioni erano in sospeso); per 12 pazienti (7%) non è stato possibile produrre Kymriah. Circa il 30% dei pazienti ha interrotto lo studio prima della somministrazione di Kymriah. I motivi di interruzione prima dell’infusione di Kymriah hanno incluso decesso (n=16; 10%), decisione del medico/progressione della malattia primaria (n=16; 10%), decisione del paziente (n=3; 2%) o eventi avversi (n=2; 1%) in attesa della produzione di Kymriah nello studio clinico.
Informazioni principali al basale dei pazienti arruolati e infusi sono presentate nella Tabella 5. Tutti i pazienti avevano materiale iniziale di leucoaferesi raccolto e crioconservato prima o durante l’ingresso in studio. La maggior parte dei pazienti (101/111, 91%) ha ricevuto una terapia ponte (bridging therapy) per la stabilizzazione della malattia. La scelta e la durata della terapia ponte (bridging therapy) sono state lasciate alla discrezione del medico. 103/111 pazienti (93%) hanno ricevuto la
chemioterapia linfodepletiva prima dell’infusione di Kymriah. Kymriah è stato somministrato come infusione endovenosa a dose singola (0,6-6,0 x 108 cellule T vitali CAR-positive) in un centro clinico qualificato per il trattamento con Kymriah in regime ospedaliero e ambulatoriale.
Tabella 5 Studio C2201: Informazioni al basale relative alla popolazione di pazienti arruolati e infusi
|
Arruolati N=165 n (%) |
Infusi N=111 n (%) | |
|---|---|---|
| Età (anni) | ||
| Media (deviazione standard) | 56 (12,9) | 54 (13,0) |
| Mediana (minimo – massimo) | 59 (22 – 76) | 56 (22 – 76) |
| Fasce d’età (anni) – n (%) | ||
| <65 anni | 118 (71,5) | 86 (77,5) |
| ?65 anni | 47 (28,5) | 25 (22,5) |
| Sesso – n (%) | ||
| Maschi | 103 (62,4) | 68 (61,3) |
| Femmine | 62 (37,6) | 43 (38,7) |
| Precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche (SCT) – n (%) | ||
| No | 93 (56,4) | 57 (51,4) |
| Si | 72 (43,6) | 54 (48,6) |
| Malattia di stadio III/IV all’ingresso dello studio – n (%) | ||
| No | 36 (21,8) | 27 (24,3) |
| Si | 129 (78,2) | 84 (75,7) |
| Numero di precedenti linee di terapia antineoplastica – n (%) | ||
| 1 | 6 (3,6) | 5 (4,5) |
| 2 | 72 (43,6) | 49 (44,1) |
| 3 | 51 (30,9) | 34 (30,6) |
| ?4 | 36 (21,8) | 23 (20,7) |
| Stato della malattia (%) | ||
| Refrattaria all’ultima linea di terapia | 96 (58,2) | 61 (55,0) |
| In recidiva all’ultima linea di terapia | 69 (41,8) | 50 (45,0) |
L’efficacia di Kymriah è stata valutata mediante l’endpoint primario corrispondente al miglior tasso di risposta globale (overall response rate, ORR), che include risposta completa (complete response, CR) e risposta parziale (partial response, PR) come determinato dalla valutazione di un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) oltre agli endpoints secondari inclusa la durata della risposta (Tabella 6). L’ORR è stato coerente tra i sottogruppi.
Tabella 6 Studio C2201: Risultati di efficacia nei pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in recidiva o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica
| Pazienti arruolati | Pazienti infusi | |
|---|---|---|
| Endpoint primario | N=165 |
EAS5 N=936 |
| Tasso di risposta globale (ORR) (CR+PR)1, n (%) 95% IC |
56 (33,9) (26,8, 41,7) |
48 (51,6) (41,0, 62,1) |
| CR, n (%) | 40 (24,2) | 37 (39,8) |
| PR, n (%) | 16 (9,7) | 11 (11,8) |
| Risposta al mese 3 | N=165 | N=93 |
| ORR (%) | 39 (23,6) | 35 (37,6) |
| CR (%) | 33 (20,0) | 30 (32,3) |
| Risposta al mese 6 | N=165 | N=92 |
| ORR (%) | 34 (20,6) | 30 (32,6) |
| CR (%) | 30 (18,2) | 27 (29,3) |
| Durata della risposta (DOR)2 | N=56 | N=48 |
| Mediana (mesi) (95% IC) | Non raggiunta (10,0, NS4) | Non raggiunta (10,0, NS4) |
| % probabilità libera da recidiva a 6 mesi | 66,7 | 68,2 |
| % probabilità libera da recidiva a 12 mesi | 63,7 | 65,1 |
| Altri endpoints secondari | N=165 | FAS7 N=111 |
| Sopravvivenza globale (OS)3 | ||
| % probabilità di sopravvivenza a 6 mesi | 56,2 | 62,1 |
| % probabilità di sopravvivenza a 12 mesi | 40,2 | 49,0 |
| Mediana (mesi) (95% IC) | 8,2 (5,8, 11,7) | 11,7 (6,6, NE) |
|
1 L’ORR è la proporzione di pazienti con la migliore risposta complessiva (BOR) di CR o PR sulla base dei criteri di risposta Lugano (Cheson 2019); ai pazienti non infusi è stata assegnata BOR=non nota (cioè non-responders).
2 DOR definita come il tempo dal raggiungimento di CR o PR, a seconda di quale si verifica prima, alla recidiva o alla morte dovuta a DLBCL. 3 OS definita come il tempo dalla data di infusione di Kymriah alla data di morte dovuta a qualsiasi causa nel FAS (N=111) e il tempo dalla data di arruolamento alla data di morte dovuta a qualsiasi causa per i pazienti arruolati (N=165). 4 Non stimabile. |
||
Popolazioni speciali
Non vi sono dati sufficienti per determinare se vi siano differenze di efficacia o sicurezza tra i diversi sottogruppi di età, sebbene nei pazienti anziani con DLBCL di età superiore a 65 anni (23% della popolazione in studio) il beneficio clinico e l’esperienza di sicurezza sono risultati paragonabili a quelli della popolazione complessiva.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kymriah in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per le seguenti condizioni:
a) trattamento del linfoma linfoblastico a cellule B, e b) trattamento delle neoplasie a cellule B mature (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Kymriah: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kymriah, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Kymriah
Dopo l’infusione di Kymriah nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B r/r e nei pazienti adulti con DLBCL r/r, Kymriah presentava generalmente una iniziale rapida espansione seguita da un più lento declino bi-esponenziale.
Cinetica cellulare nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B
Un riassunto dei parametri della cinetica cellulare di tisagenlecleucel nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B è presentato nella sottostante Tabella 7. La massima espansione (Cmax
) è stata approssimativamente di 2 volte più elevata nei pazienti con CR/Cri (n=79) rispetto ai pazienti che non hanno risposto (non-responding, NR) (n=10) misurata mediante qPCR.
Tabella 7 Parametri della cinetica cellulare di tisagenlecleucel nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B r/r (Studi B2202 e B2205J)
| Parametro | Statistiche riassuntive |
Pazienti responders (CR/CRi) N=80 |
Pazienti non-responders (NR) N=11 |
|---|---|---|---|
| Cmax (copie/?g) | Media geometrica (CV%), n | 32.700 (163,4), 79 | 19.500 (123,7), 10 |
| Tmax‡ (giorno) | Mediana [min;max], n | 9,83 [0,0111;27,8], 79 | 20,0 [0,0278;62,7], 10 |
|
AUC0-28d (copie/?g*giorno) |
Media geometrica (CV%), n | 300.000 (193,4), 78 | 210.000 (111,7), 8 |
| T½ (giorno) | Media geometrica (CV%), n | 21,7 (196,8), 65 | 2,70 (154,4), 3 |
| Tlast | Mediana [min;max], n | 170 [17,8; 617], 80 | 28,8 [13,9; 376], 11 |
|
‡Un totale di 5 pazienti ha avuto una Tmax precoce (<1 giorni), la successiva Tmax più bassa si verifica a 5,7 giorni. La Tmax precoce può non essere rappresentativa della vera espansione massima, piuttosto la quantità di transgene presente nel catetere da cui è stato prelevato il campione. |
|||
Cinetica cellulare nei pazienti adulti con DLBCL
Un riassunto dei parametri della cinetica cellulare di tisagenlecleucel nei pazienti con DLBCL è presentato nella sottostante Tabella 8.
Tabella 8 Parametri della cinetica cellulare di tisagenlecleucel nei pazienti con DLBCL r/r in base alla risposta clinica al mese 3
| Parametro | Statistiche riassuntive |
Pazienti responders (CR e PR) N=35 |
Pazienti non-responders (SD/PD/Non nota) N=58 |
|---|---|---|---|
| Cmax (copie/?g) | Media geometrica (CV%), n | 6210 (226,1), 35 | 5100 (372,6), 51 |
| Tmax (giorno) | Mediana [min;max], n | 9,83 [5,78;16,8], 35 | 8,86 [3,04;27,7], 51 |
|
AUC0-28d (copie/?g*giorno) |
Media geometrica (CV%), n | 64300 (156,1), 33 | 64800 (301,1), 42 |
| T½ (giorno) | Media geometrica (CV%), n | 91,3 (200,7), 22 | 15,4 (156,0), 34 |
| Tlast | Mediana [min;max], n | 289 [18,0; 693], 35 | 57,0 [16,0; 374], 48 |
Distribuzione
Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, è stato mostrato che tisagenlecleucel è presente nel sangue e nel midollo osseo oltre i 2 anni (studio B2101J). La ripartizione sangue-midollo osseo di tisagenlecleucel nel midollo osseo era il 47,2% di quella presente nel sangue al giorno 28, mentre ai mesi 3 e 6 era rispettivamente il 68,3% e il 69% (Studi B2202 e B2205J). Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B (Studio B2101J) tisagenlecleucel si sposta e persiste anche nel fluido cerebrospinale fino a 1 anno.
Nei pazienti adulti con DLBCL (Studio C2201), tisagenlecleucel è stato rilevato fino a 2 anni nel sangue periferico e fino a 9 mesi nel midollo osseo nei pazienti con risposta completa. La ripartizione sangue-midollo osseo nel midollo osseo era di circa il 70% di quella presente nel sangue al giorno 28 e del 50% al mese 3 in entrambi i pazienti responders e non-responders.
Eliminazione
Il profilo di eliminazione di Kymriah include un declino bi-esponenziale nel sangue periferico e nel midollo osseo.
Linearità/Non linearità
Non vi è apparente relazione tra dose e AUC0-28d o Cmax. Popolazioni speciali
Anziani
I grafici di dispersione dei parametri di cinetica cellulare rispetto all’età (22-76 anni) non hanno rivelato una relazione rilevante tra i parametri di cinetica cellulare (AUC0-28d e Cmax) e l’età.
Sesso
Il sesso non è una caratteristica significativa che influenza l’espansione di tisagenlecleucel nei pazienti con LLA a cellule B e con DLBCL. Hanno ricevuto Kymriah il 43% dei pazienti di sesso femminile e il 57% dei pazienti di sesso maschile nello studio B2202 e il 39% dei pazienti di sesso femminile e il 61% dei pazienti di sesso maschile nello Studio C2201.
Razza/etnia
L’evidenza dell’impatto della razza/etnia sull’espansione di Kymriah nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA e nei pazienti con DLBCL è limitata. Negli studi B2202 e B2205J il 79,8% dei pazienti era caucasico, il 7,7% asiatico e il 12,5% di altra etnia. Nello studio C2201 l’88% dei pazienti era caucasico, il 5% asiatico, il 4% nero o afroamericano, e per 3 pazienti (3%) la razza non era nota.
Peso corporeo
Nei pazienti con DLBCL, per tutte le fasce di perso (da 38,4 a 186,7 kg), i grafici di dispersione dei parametri di cinetica cellulare valutati mediante qPCR rispetto al peso non hanno evidenziato una relazione apparante tra i parametri di cinetica cellulare e il peso.
Precedente trapianto
Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B o nei pazienti con DLBCL un precedente trapianto non ha avuto impatto sull’espansione/persistenza di Kymriah.
Kymriah: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Kymriah agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kymriah è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Kymriah: dati sulla sicurezza
La valutazione di sicurezza non-clinica di Kymriah si è focalizzata sui problemi di sicurezza della potenziale crescita cellulare non controllata in vitro e in vivo di cellule T transdotte così come la tossicità correlata alla dose, la biodistribuzione e la persistenza. Sulla base di questi studi tali rischi non sono stati identificati.
Carcinogenicità e mutagenicità
Saggi di genotossicità e studi di carcinogenicità nei roditori non sono appropriati per valutare il rischio di mutagenesi inserzionale per prodotti a base di cellule geneticamente modificate. Adeguati modelli animali alternativi non sono disponibili.
Studi di espansione in vitro con cellule T CAR-positive (Kymriah) da donatori sani e pazienti non hanno evidenziato trasformazione e/o immortalizzazione delle cellule T. Studi in vivo in topi immunocompromessi non hanno mostrato segni di crescita cellulare anormale o segni di espansione cellulare clonale fino a 7 mesi, che rappresenta il più lungo e significativo periodo di osservazione per modelli immunocompromessi di topo. Un’analisi del sito di inserzione genomica del vettore lentivirale è stata eseguita su Kymriah da 14 donatori individuali (12 pazienti e 2 volontari sani). Non vi sono state evidenze di integrazione preferenziale vicino a geni preoccupanti o crescita preferenziale di cellule caratterizzate da siti di integrazione preoccupanti.
Tossicità riproduttiva
Non sono stati condotti studi non clinici di tossicità riproduttiva poiché non è disponibile un modello animale adeguato.
Studi su animali giovani
Non sono stati condotti studi di tossicità negli animali giovani.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Kymriah: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kymriah
Kymriah: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacocinetica o farmacodinamica con tisagenlecleucel. La somministrazione concomitante di agenti noti per inibire la funzione delle cellule T non è stata formalmente studiata. La somministrazione di steroidi a basse dosi secondo l’algoritmo di trattamento della sindrome da rilascio di citochine non influenza l’espansione e la persistenza delle cellule CAR-T. La somministrazione concomitante di agenti noti per stimolare la funzione delle cellule T non è stata studiata e gli effetti non sono noti.
Vaccini vivi
La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Kymriah non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno
6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Kymriah e fino al recupero immunitario dopo il trattamento con Kymriah.
Kymriah: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Kymriah: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Kymriah compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
A causa dei potenziali eventi neurologici, inclusi stato mentale alterato o crisi epilettiche, i pazienti che ricevono Kymriah sono a rischio di alterazione o diminuzione dello stato di coscienza o coordinazione nelle 8 settimane successive all’infusione.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco