Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo (Brodalumab): sicurezza e modo d’azione
Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo (Brodalumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Kyntheum è indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo in adulti che sono candidati alla terapia sistemica.
Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo: come funziona?
Ma come funziona Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC12 Meccanismo d’azione
Brodalumab è un anticorpo monoclonale IgG2 ricombinante interamente umano che si lega con alta
affinità all’IL-17RA umana e blocca le attività biologiche delle citochine pro-infiammatorie IL-17A, IL-17F, eterodimero IL-17A/F, IL-17C e IL-17E (anche nota come IL-25), determinando l’inibizione dell’infiammazione e dei sintomi clinici associati alla psoriasi. L’IL-17RA è una proteina espressa sulla superficie cellulare ed è un componente necessario dei complessi recettoriali utilizzati da numerose citochine della famiglia IL-17. È stato riportato che i livelli di citochine della famiglia
IL-17 aumentano nella psoriasi. L?’IL-17A, l’IL-17F e l’eterodimero IL-17A/F hanno attività pleiotropica, inclusa l’induzione di mediatori pro-infiammatori quali IL-6, GRO? e G-CSF dalle cellule epiteliali, dalle cellule endoteliali e dai fibroblasti che promuovono l’infiammazione tissutale. È stato dimostrato che l’IL-17C induce nei cheratinociti risposte simili all’IL-17A e all’IL-17F. Il blocco di IL-17RA inibisce le risposte indotte dalla citochina IL-17 e determina una normalizzazione dell’infiammazione cutanea.
Effetti farmacodinamici
Nella psoriasi a placche si osservano livelli elevati di espressione genica di IL-17A, IL-17C e IL-17F. Nella psoriasi a placche si osservano inoltre livelli elevati di espressione di IL-12B e IL-23A, i geni delle due sottounità di IL-23, un attivatore a monte dell’espressione di IL-17A e IL-17F. Il trattamento con Kyntheum in pazienti affetti da psoriasi ha mostrato di ridurre i livelli di IL-17A, i marcatori di proliferazione cellulare e lo spessore epidermico nelle biopsie cutanee delle lesioni, fino ai livelli delle biopsie cutanee di aree senza lesioni, fino a 12 settimane dopo il trattamento.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di Kyntheum sono state valutate in 4.373 pazienti adulti affetti da psoriasi a placche in tre studi internazionali, randomizzati, in doppio cieco, di fase 3, controllati con placebo (AMAGINE-1, AMAGINE-2 e AMAGINE-3). AMAGINE-2 e AMAGINE-3 erano controllati anche
con prodotto di confronto attivo (ustekinumab). Tutti e tre gli studi comprendevano una fase di induzione controllata con placebo di 12 settimane, un periodo in doppio cieco di 52 settimane e un’estensione in aperto a lungo termine.
I pazienti arruolati erano candidati idonei alla terapia sistemica, incluse fototerapia e terapie sistemiche biologiche e non biologiche. Circa il 21% dei soggetti presentava un’anamnesi di artrite psoriasica.
Circa il 30% dei soggetti era stato trattato in precedenza con un biologico e il 13% dei soggetti non aveva risposto ai biologici.
I pazienti erano prevalentemente uomini (70%) e caucasici (91%), di età media di 45 anni
(da 18 a 86 anni), il 6,4% dei quali era di età ?65 anni e lo 0,3% era di età >75 anni. Tra i gruppi di trattamento, il punteggio basale dell’indice di gravità dell’area della psoriasi (Psoriasis Area Severity Index, PASI) era compreso tra 9,4 e 72 (mediana: 17,4) e la superficie corporea colpita al basale (Body Surface Area, BSA) era compresa tra 10 e 97 (mediana: 21). Il punteggio sPGA (static Physician Global Assessment) basale era compreso tra “3 (moderata)” (58%) e “5 (molto severa)” (5%).
AMAGINE-1 è stato condotto in 661 pazienti. Lo studio comprendeva una fase di induzione di 12 settimane in doppio cieco controllata con placebo seguita da una fase di sospensione e di ritrattamento in doppio cieco fino a 52 settimane. I pazienti randomizzati a Kyntheum sono stati trattati con 210 mg o 140 mg alla settimana 0 (giorno 1), alla settimana 1 e alla settimana 2 e successivamente alla stessa dose ogni 2 settimane. Alla settimana 12, i pazienti originariamente randomizzati a Kyntheum e che avevano raggiunto il successo secondo il punteggio sPGA (0 o 1) sono stati nuovamente randomizzati al trattamento con placebo o alla prosecuzione di Kyntheum alla dose somministrata loro durante la fase di induzione. I pazienti originariamente randomizzati al placebo e quelli che non hanno soddisfatto i criteri per la nuova randomizzazione sono stati trattati con 210 mg di Kyntheum ogni due settimane a partire dalla settimana 12. Il ritrattamento era disponibile alla settimana 16 o dopo per i pazienti con ricomparsa della malattia; dopo 12 settimane di ritrattamento era disponibile un trattamento di salvataggio.
AMAGINE-2 e AMAGINE-3 erano studi identici controllati con placebo e con ustekinumab, condotti rispettivamente in 1.831 e 1.881 pazienti. Entrambi gli studi comprendevano una fase di induzione di 12 settimane in doppio cieco controllata con placebo e con ustekinumab seguita da una fase di mantenimento in doppio cieco fino a 52 settimane. I pazienti randomizzati a Kyntheum nella fase di induzione sono stati trattati con 210 mg o 140 mg alla settimana 0 (giorno 1), alla settimana 1 e alla settimana 2 e successivamente alla stessa dose ogni 2 settimane. I pazienti randomizzati a ustekinumab sono stati trattati con 45 mg in caso di peso ?100 kg e con 90 mg in caso di peso >100 kg alle settimane 0, 4 e 16 e successivamente alla stessa dose ogni 12 settimane. Alla settimana 12, i pazienti originariamente randomizzati a Kyntheum sono stati nuovamente randomizzati al trattamento
con 210 mg ogni 2 settimane, con 140 mg ogni 2 settimane, con 140 mg ogni 4 settimane o
con 140 mg ogni 8 settimane durante la fase di mantenimento. I pazienti originariamente randomizzati al placebo sono stati trattati con 210 mg di Kyntheum ogni 2 settimane a partire dalla settimana 12.
Alla settimana 12, i pazienti nel gruppo ustekinumab hanno continuato il trattamento con ustekinumab e successivamente sono passati a Kyntheum 210 mg ogni 2 settimane alla settimana 52. Il trattamento di salvataggio era disponibile alla settimana 16 o dopo per i pazienti con una risposta inadeguata corrispondente ad un singolo punteggio di sPGA ?3 o di punteggi persistenti di sPGA di 2 per un periodo superiore ad almeno 4 settimane.
Tabella 2: Sintesi dei risultati di efficacia principali
| AMAGINE-1 | AMAGINE-2 e AMAGINE-3 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Kyntheum 210 mg Q2W | Placebo | Kyntheum 210 mg Q2W | Ustekinumab | |
| n randomizzati | 220 | 222 | 624 | 1.236 | 613 |
| n completato settimana 12 | 209 | 212 | 601 | 1.205 | 594 |
| n in mantenimento | 84 | 83 | NA | 339 | 590 |
| n-completato settimana 52 | 2 | 74 | NA | 236 | 300 |
| PASI | |||||
|
Punteggio basale PASI (media±DS) |
19,7±7,7 | 19,4±6,6 | 20,2±8,4 | 20,3±8,3 | 20,0±8,4 |
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PASI 75 alla settimana
12 (%) |
3 | 83* | 7 | 86* | 70* |
|
PASI 75 alla settimana
52 (%) |
0 | 87* | NA | 65 | 48 |
| sPGA (%) | |||||
|
sPGA 0 o 1 alla settimana 12 |
1 | 76* | 4 | 79* | 59* |
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sPGA 0 o 1 alla settimana 52 |
0 | 83* | NA | 65 | 45 |
| PSI | |||||
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Punteggio basale PSI (media±DS) |
19,0±6,7 | 18,9±6,7 | 18,8±6,9 | 18,7±7,0 | 18,8±6,9 |
| Soggetti con risposta PSI alla settimana 12 (%) | 4 | 61* | 7 | 64* | 54* |
|
Q2W (every 2 weeks) = ogni 2 settimane PSI (Psoriasis Symptom Inventory) = questionario sui sintomi di psoriasi. Risposta PSI: punteggio totale ?8 senza punteggi delle voci >1; DS: deviazione standard. Per l’imputazione dei dati mancanti sono utilizzati i dati imputati di mancata risposta. In considerazione della nuova randomizzazione ad altri regimi posologici valutati, il valore di n in mantenimento è notevolmente inferiore rispetto al valore di n randomizzati nei vari bracci. La fase di mantenimento negli studi AMAGINE-2 e AMAGINE-3 non includeva il placebo. *Valore p rispetto al placebo corrispondente, aggiustato per i fattori di stratificazione <0,001 |
|||||
La risposta PASI 75 a 2 settimane era compresa tra il 20% e il 25% negli studi di fase 3 rispetto al placebo (da 0% a 0,6%) e ustekinumab (da 3% a 3,5%).
Figura 1: PASI 100 durante la fase di induzione e di mantenimento per Kyntheum e ustekinumab (AMAGINE-2 e AMAGINE-3, aggregati)
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N = numero di pazienti, presentati al basale, alla settimana 12 e alla settimana 52 Q2W (every 2 weeks) = ogni 2 settimane
*I pazienti sono stati trattati con ustekinumab nella fase di induzione e hanno proseguito il trattamento con ustekinumab nella fase di mantenimento
**I pazienti sono stati trattati con 210 mg di Kyntheum ogni 2 settimane nella fase di induzione e sono stati nuovamente randomizzati a 210 mg di Kyntheum ogni 2 settimane nella fase di mantenimento
NRI= Non-responder imputation (Dati imputati di mancata risposta)
In tutti e tre gli studi clinici, l’analisi per età, sesso, etnia, uso precedente di terapia sistemica o fototerapia, uso precedente di biologici e mancata risposta ai biologici, non ha evidenziato differenze di risposta in tutti gli endpoint principali [PASI 75, PASI 100, successo sPGA (0 o 1) e sPGA di cute chiara (0)] rispetto a Kyntheum in questi sottogruppi.
Insieme agli endpoints di efficacia primari, sono stati osservati miglioramenti clinicamente importanti nell’indice di gravità della psoriasi del cuoio capelluto (Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) alla settimana 12 (AMAGINE-1) e nell’indice di gravità della psoriasi delle unghie (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) alle settimane 12 e 52 (AMAGINE-1, -2 e -3).
Qualità della vita/esiti riferiti dai pazienti
Nella Tabella 2 è riportata la percentuale di pazienti che ha ottenuto un punteggio del questionario dei sintomi di psoriasi (Psoriasis Symptom Inventory, PSI) di 0 (assenti) o 1 (lievi) per ogni voce (prurito, bruciore, irritazione, dolore, arrossamento, desquamazione, screpolatura e sfaldamento) alla settimana 12.
La percentuale di pazienti che ha ottenuto un punteggio dell’indice dermatologico della qualità della vita (DLQI, Dermatology Life Quality Index) di 0 o 1 alla settimana 12 è stata pari al 56%, 61%, 59% nel gruppo trattato con Kyntheum 210 mg, al 5%, 5%, 7% nel gruppo trattato con placebo negli studi AMAGINE-1, -2 e -3, rispettivamente (valore p aggiustato <0,001) e al 44% nei gruppi trattati con ustekinumab (AMAGINE-2 e -3).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kyntheum in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la psoriasi a placche (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo
Assorbimento
Sulla base di un modello farmacocinetico della popolazione, il rapporto di accumulo stimato dopo 20 settimane di somministrazione è di 2,5 volte. Dopo una singola somministrazione per via
sottocutanea di Kyntheum alla dose di 210 mg in pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a severa, la concentrazione sierica massima (Cmax) media era di 13,4 mcg/ml (deviazione standard [DS]
= 7,29 mcg/ml). Il tempo mediano alla concentrazione massima (Tmax) era di 3,0 giorni (intervallo: da 2,0 a 4,0 giorni) e l’area media sotto la curva concentrazione-tempo (AUClast) all’ultima
concentrazione misurabile era di 111 mcg*giorno/ml (DS = 64,4 mcg*giorno/ml). La biodisponibilità sottocutanea di brodalumab stimata dal modello farmacocinetico della popolazione era del 55%.
I parametri farmacocinetici osservati durante lo stato stazionario (settimane 10-12) erano: area media sotto la curva concentrazione-tempo allo stato stazionario nell’intervallo di somministrazione (AUCtau) di 227,4 mcg*giorno/ml (DS = 191,7 mcg*giorno/ml) che corrisponde a una concentrazione media (Cav,ss) di 16,2 mcg/ml; la Cmax media era di 20,9 mcg/ml (DS = 17,0 mcg/ml) e la concentrazione sierica minima (Cvalle) media alla settimana 12 era di 9,8 mcg/ml (DS = 11,2 mcg/ml).
Distribuzione
Sulla base di un modello farmacocinetico della popolazione, il volume di distribuzione medio stimato di brodalumab allo stato stazionario era di circa 7,24 L.
Biotrasformazione
Brodalumab come anticorpo monoclonale IgG2 umano, ci si attende che sia degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche in un modo simile alle IgG endogene.
Eliminazione
Dopo somministrazioni per via sottocutanea di 210 mg, brodalumab presenta una farmacocinetica non lineare tipica di un anticorpo monoclonale che presenta una distribuzione del farmaco target-mediata.
La clearance di brodalumab diminuisce con l’aumentare della dose e l’esposizione aumenta in modo più che proporzionale alla dose. Per un aumento di 3 volte della dose SC di brodalumab
da 70 a 210 mg, la Cmax e l’AUC0-t di brodalumab nel siero allo stato stazionario sono aumentate rispettivamente di 18 e 25 volte.
Dopo una singola somministrazione per via sottocutanea di 210 mg di brodalumab in pazienti affetti da psoriasi a placche, la clearance apparente (CL/F) è di 2,95 L/giorno.
Il modello farmacocinetico della popolazione ha previsto che nel 95% dei pazienti le concentrazioni sieriche di brodalumab sarebbero scese al di sotto del limite di quantificazione (0,05 mcg/ml) 63 giorni dopo l’interruzione della somministrazione allo stato stazionario di 210 mg di brodalumab
ogni 2 settimane. Tuttavia, le concentrazioni di brodalumab inferiori al limite inferiore di quantificazione, LLOQ (Lower Limit of Quantification) erano associate a un’occupazione del recettore dell’IL-17 fino all’81%.
Sulla base di un modello farmacocinetico della popolazione, l’emivita stimata di brodalumab era di 10,9 giorni allo stato stazionario dopo una dose di 210 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane.
Impatto del peso sulla farmacocinetica
Il modello farmacocinetico della popolazione ha indicato che l’esposizione diminuiva con l’aumento del peso corporeo. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose.
Pazienti anziani
Il modello farmacocinetico della popolazione ha indicato che l’età non determinava alcun effetto sulla farmacocinetica di brodalumab, sulla base di 259 (6%) pazienti che avevano un’età compresa tra
65 e 74 anni e 14 (0,3%) pazienti che avevano un’età ?75 anni, in una popolazione PK totale di 4.271 pazienti affetti da psoriasi a placche.
Compromissione renale o epatica
Non ci sono dati di farmacocinetica disponibili relativamente ai pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa. Si stima che l’eliminazione renale di brodalumab intatto, un anticorpo monoclonale IgG, sia bassa e di scarsa importanza. Ci si attende che brodalumab sia eliminato prevalentemente per catabolismo e non si prevede che la clearance sia influenzata dalla compromissione epatica.
Altre popolazioni
La farmacocinetica di brodalumab era simile tra i pazienti giapponesi e non giapponesi affetti da psoriasi.
L’analisi sulla farmacocinetica di popolazione ha indicato che il sesso non determinava alcun effetto sulla farmacocinetica di brodalumab.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Un modello farmacocinetico/farmacodinamico di popolazione, sviluppato utilizzando tutti i dati disponibili, ha indicato che a una dose di 210 mg ogni 2 settimane, si prevede che il 90% di tutti i pazienti manterrebbe una concentrazione minima superiore al valore IC90 stimato di 1,51 mcg/ml. Sulla base di un’analisi esplorativa descrittiva, non si è osservata nessuna correlazione tra l’esposizione e l’incidenza di eventi gravi di infezioni e infestazioni, infezioni da candida, infezioni virali e ideazione e comportamento suicida. L’analisi del rapporto tra esposizione e risposta indica che concentrazioni più elevate di brodalumab sono correlate a risposte PASI e sPGA migliori.
Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute (inclusi endpoint di sicurezza farmacologica ed endpoint correlati alla valutazione della fertilità) e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con brodalumab. Tuttavia, non sono state osservate alterazioni proliferative in scimmie cynomolgus dopo la somministrazione settimanale di dosi sottocutanee di 90 mg/kg di brodalumab per 6 mesi (AUC di esposizione 47 volte più elevata che nei pazienti umani trattati con 210 mg di Kyntheum ogni 2 settimane). Il potenziale mutageno di brodalumab non è stato valutato; tuttavia, non ci si attende che gli anticorpi monoclonali alterino il DNA o i cromosomi.
In scimmie cynomolgus non si sono osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili e sulla conta, sulla motilità e sulla morfologia degli spermatozoi dopo la somministrazione di brodalumab a livelli di dose fino a 90 mg/kg una volta alla settimana per 6 mesi (esposizione/AUC fino a 47 volte più elevata rispetto ai pazienti umani trattati con 210 mg di Kyntheum
ogni 2 settimane).
In scimmie cynomolgus non si sono osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale o postnatale (fino
a 6 mesi di età) quando brodalumab è stato somministrato per via sottocutanea per l’intera gravidanza a livelli di esposizione fino a 27 volte più elevati di quelli raggiunti nei pazienti umani trattati
con 210 mg di Kyntheum ogni 2 settimane in base all’area sotto la curva di concentrazione (AUC, area under the concentration curve). Le concentrazioni sieriche nei neonati di scimmia e nei feti di coniglio hanno indicato un passaggio considerevole di brodalumab dalla madre al feto al termine della gravidanza.
In scimmie cynomolgus, dopo somministrazioni settimanali di brodalumab per via sottocutanea a livelli di dose fino a 90 mg/kg per 6 mesi, gli effetti correlati a brodalumab erano limitati a reazioni in sede di iniezione e infiammazione mucocutanea compatibile con la modulazione farmacologica della sorveglianza dell’ospite nei confronti della microflora commensale. Non si sono osservati effetti sull’immunofenotipizzazione del sangue periferico e il dosaggio della risposta anticorpale dipendente dai linfociti T. In un test di tolleranza locale condotto in conigli, si è osservato edema da moderato a severo dopo l’iniezione sottocutanea di una formulazione contenente brodalumab alla concentrazione clinica di 140 mg/ml.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo
Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo: interazioni
I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Kyntheum (vedere paragrafo 4.4).
Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Kyntheum 210 mg sol iniett uso sottocutaneo: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Kyntheum non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco