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Kyprolis 10 mg (Carfilzomib): sicurezza e modo d’azione

Kyprolis 10 mg (Carfilzomib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Kyprolis in associazione o con lenalidomide e desametasone o con solo desametasone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo già sottoposti ad almeno una precedente terapia (vedere paragrafo 5.1).

Kyprolis 10 mg: come funziona?

Ma come funziona Kyprolis 10 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Kyprolis 10 mg

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX45

Meccanismo d’azione

Carfilzomib è un tetrapeptide epossichetone inibitore del proteasoma che si lega selettivamente e irreversibilmente ai siti attivi contenenti treonina N-terminale del proteasoma 20S, la particella del nucleo proteolitico all’interno del proteasoma 26S e mostra un’attività minima o nessuna attività nei confronti delle altre classi di proteasi. In modelli preclinici di tumori ematologici, carfilzomib ha dimostrato attività antiproliferativa e proapoptotica. Negli animali, carfilzomib ha inibito l’attività del proteasoma nel sangue e nei tessuti ed ha ritardato la crescita del tumore in modelli di mieloma multiplo. In vitro, carfilzomib ha dimostrato di avere una minima neurotossicità e una reazione minima alle proteasi non proteasomiche.

Effetti farmacodinamici

La somministrazione di carfilzomib per via endovenosa ha determinato la soppressione dell’attività simil-chimotripsina (CT-L) del proteasoma misurata nel sangue 1 ora dopo la prima dose. Dosi

Efficacia e sicurezza clinica

Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato – studio PX-171-009 (ASPIRE)

La sicurezza e l’efficacia di Kyprolis sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato in aperto condotto su 792 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato in cui il trattamento combinato di Kyprolis con lenalidomide e desametasone è stato messo a confronto con il trattamento con lenalidomide e desametasone da soli, con randomizzazione 1:1.

Lo studio ha valutato Kyprolis ad una dose iniziale di 20 mg/m2, che è stata aumentata a 27 mg/m2 al giorno 8 del ciclo 1, somministrata due volte alla settimana per 3 settimane su 4 mediante infusione di 10 minuti. Il trattamento con Kyprolis è stato somministrato per un massimo di 18 cicli salvo interruzione anticipata per progressione della malattia o tossicità non tollerabile. La somministrazione di lenalidomide e desametasone poteva proseguire fino a progressione della malattia o tossicità non tollerabile.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con le seguenti condizioni: livello di clearance della creatinina

< 50 mL/min, insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV secondo la classificazione NYHA, o infarto miocardico negli ultimi 4 mesi, progressione di malattia durante il trattamento con un regime

contenente bortezomib, o progressione durante i primi 3 mesi dall’inizio del trattamento con lenalidomide e desametasone, o progressione in qualunque momento durante il trattamento con lenalidomide e desametasone se questa è stata la più recente linea di terapia del soggetto. I criteri di eleggibilità consentivano di arruolare in questo studio un sottogruppo ristretto di pazienti con mieloma refrattario a bortezomib (n = 118) o lenalidomide (n = 57). I soggetti arruolati sono stati definiti refrattari a una terapia se hanno risposto ad uno dei seguenti 3 criteri: non-rispondente (< risposta minima) a nessun regime; progressione durante uno qualsiasi dei regimi; o progressione entro

60 giorni dal completamento di uno qualsiasi dei regimi. Questo studio non ha valutato il rapporto beneficio/rischio in una popolazione refrattaria più ampia.

I due bracci erano ben equilibrati in termini di caratteristiche dello stato della malattia e altre caratteristiche al basale, tra cui età (64 anni, range 31-91 anni), genere (56% uomini), performance status ECOG (48% con performance status 1), alto rischio definito in base a mutazioni genetiche, costituite dai sottotipi genetici t(4;14), t(14;16), o delezione del 17p in una percentuale ? 60% delle plasmacellule (13%), rischio correlato a mutazioni genetiche non noto, che include soggetti con risultati non disponibili o non analizzati (47%) e malattia in stadio ISS III al basale (20%). I soggetti avevano ricevuto in precedenza da 1 a 3 linee di terapia (mediana di 2), tra cui un precedente trattamento con bortezomib (66%), talidomide (44%) e lenalidomide (20%).

I risultati dello studio PX-171-009 sono riassunti nella tabella 6, nella figura 1 e nella figura 2.

Tabella 6. Riepilogo dell’analisi di efficacia nello studio PX-171-009 sul mieloma multiplo recidivato

Terapia di associazione KRd
Braccio KRda
(N = 396)
Braccio Rda
(N = 396)
Mesi di PFS, mediana (IC 95%) 26,3 (23,3 – 30,5) 17,6 (15,0 – 20,6)
HR (IC 95%); valore di p ad una codab 0,69 (0,57 – 0,83); < 0,0001
Mesi di OS, mediana (IC 95%) 48,3 (42,4 – 52,8) 40,4 (33,6 – 44,4)
HR (IC 95%); valore di p ad una codab 0,79 (0,67 – 0,95); 0,0045
ORR, n (%) 345 (87,1) 264 (66,7)
sCR 56 (14,1) 17 (4,3)
CR 70 (17,7) 20 (5,1)
VGPR 151 (38,1) 123 (31,1)
PR 68 (17,2) 104 (26,3)
IC 95% di ORR 83,4-90,3 61,8-71,3
Valore di p ad una coda < 0,0001

KRd = Kyprolis, lenalidomide e desametasone; Rd = lenalidomide e desametasone; PFS = sopravvivenza libera da progressione; HR = hazard ratio; IC = intervallo di confidenza; OS = sopravvivenza globale; ORR = tasso di risposta globale; sCR = risposta completa stringente; CR = risposta completa; VGPR = risposta parziale molto buona; PR = risposta parziale; IMWG = International Myeloma Working Group; EBMT = European society for Blood and Marrow Transplantation

a. Come stabilito da un comitato di revisione indipendente utilizzando i criteri di risposta obiettivi standard dell’IMWG/EBMT

b. Statisticamente significativo

I pazienti nel braccio Kyprolis, lenalidomide e desametasone (KRd) hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto ai pazienti del braccio lenalidomide e desametasone (Rd), (HR = 0,69, con valore di p ad una coda < 0,0001) che rappresenta un miglioramento della PFS del 45% o una riduzione del 31% del rischio di evento sulla base di quanto determinato da un Comitato di Revisione Indipendente (IRC) utilizzando i criteri di risposta obiettivi standard dell’International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

Il beneficio in termini di PFS ottenuto con KRd è stato osservato in maniera costante in tutti i sottogruppi, compresi i pazienti di età ? 75 anni (n = 96), i pazienti ad alto rischio per mutazioni

genetiche (n = 100) o a rischio non noto (n = 375) e i pazienti con una clearance della creatinina al basale di 30 – < 50 mL/min (n = 56).

Tasso di sopravvivenza libera da progressione

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione nel mieloma multiplo recidivatoa

KRd (N=396) Rd (N=396)
Progressione/Morte, n (%) 207 (52,3%) 224 (56,6%)
PFS Mediana, mesi 26,3 17,6
HR (KRd/Rd) (IC 95%) 0,690 (0,570 – 0,834)
Valore di p (ad una coda) <,0001
KRd 396 332 279 222 179 112 24 1
Rd 396 287 206 151 117 72 18 1 GRH0158 v2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0

6

12

18

24

30

36

42

48

Mesi dalla randomizzazione

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Numero di soggetti a rischio:

KRd Rd

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KRd = Kyprolis, lenalidomide e desametasone; Rd = lenalidomide e desametasone; PFS = sopravvivenza libera da progressione; HR = hazard ratio; IC = intervallo di confidenza; IMWG = International Myeloma Working Group; EBMT = European Blood and Marrow Transplantation

Nota: Gli outcome relativi a risposta e progressione di malattia sono stati determinati utilizzando i criteri di risposta obiettivi standard dell’IMWG/EBMT.

a. Studio PX-171-009

Un’analisi pre-pianificata della sopravvivenza globale (OS) è stata effettuata dopo 246 morti nel braccio KRd e 267 morti nel braccio Rd. Il follow-up mediano è stato approssimativamente di

67 mesi. È stato osservato un vantaggio statisticamente significativo in OS nei pazienti nel braccio KRd rispetto ai pazienti nel braccio Rd. I pazienti nel braccio KRd hanno avuto una riduzione del rischio di morte del 21% rispetto a quelli nel braccio Rd (HR = 0,79; IC 95%: 0,67 – 0,95; valore di p = 0,0045). L’OS mediana è migliorata di 7,9 mesi nei pazienti nel braccio KRd rispetto a quelli nel braccio Rd (vedere tabella 6 e fìgura 2).

Figura 2. Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale nel mieloma multiplo recidivatoa

0

6

12

18

24

30 36

42

48

54

60

66

72

78

Mesi dalla randomizzazione

KRd Rd

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KRd (N=396) Rd (N=396)
Morte, n (%) 246 (62,1%) 267 (67,4%)
OS mediana, mesi 48,3 40,4
HR (KRd/Rd) (IC 95% ) 0,794 (0,667 – 0,945)
Valore di p (ad una coda) 0,0045

1,0

Tasso di sopravvivenza

0,8

0,6

0,4

0,2

GRH0463v1

0,0

Numero di soggetti a rischio:
KRd 396 369 343 316 282 259 232 211 190 166 149 88 22 0
Rd 396 356 313 281 243 220 199 176 149 133 113 69 20 3

KRd = Kyprolis, lenalidomide e desametasone; Rd = lenalidomide e desametasone; OS = sopravvivenza globale;

HR = hazard ratio; IC = intervallo di confidenza

a. Studio PX-171-009

I pazienti trattati con KRd hanno riportato un Global Health Status migliorato, con punteggi per Global Health Status/Quality of Life (QoL) più alti rispetto a Rd per 18 cicli di trattamento (molteplicità non aggiustate di valore di p ad una coda = 0,0001) misurati utilizzando l’EORTC QLQ-C30, strumento validato per il mieloma multiplo.

Kyprolis in associazione con desametasone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato – studio 2011-003 (ENDEAVOR)

La sicurezza e l’efficacia di Kyprolis sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato in aperto di fase 3, in cui Kyprolis più desametasone (Kd) è stato messo a confronto con bortezomib più desametasone (Vd). È stato arruolato e randomizzato un totale di 929 pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano ricevuto da 1 a 3 linee di terapia precedenti (464 nel braccio Kd; 465 nel braccio Vd).

Questo studio ha valutato Kyprolis ad una dose iniziale di 20 mg/m2, che è stata aumentata a 56 mg/m2 al giorno 8 del ciclo 1, somministrata due volte alla settimana per 3 settimane su 4 mediante infusione di 30 minuti fino a progressione della malattia o tossicità non tollerabile.

I pazienti randomizzati al braccio Vd potevano ricevere bortezomib sia per via endovenosa (n = 108) che per via sottocutanea (n = 357). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con le seguenti condizioni: livelli di clearance della creatinina < 15 mL/min, insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV secondo la classificazione NYHA, infarto del miocardio negli ultimi 4 mesi o pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) < 40%. I criteri di eleggibilità dello studio consentivano di arruolare pazienti precedentemente trattati con carfilzomib (n = 3) o con bortezomib (n = 502) a patto che i pazienti avessero avuto almeno una risposta parziale (PR) alla precedente terapia con inibitori del proteasoma, non avessero sospeso la terapia con inibitori del proteasoma a causa di tossicità e avessero un intervallo libero da trattamento con inibitori del proteasoma dall’ultima dose di almeno 6 mesi.

Per lo studio 2011-003 i due bracci erano ben bilanciati in termini di caratteristiche demografiche ed al basale, tra cui precedente trattamento con bortezomib (54%), precedente trattamento con lenalidomide (38%), refrattarietà alla lenalidomide (25%), età (65 anni, range 30-89 anni), genere (51% uomini),

performance status ECOG (45% con performance status 1), alto rischio definito in base a mutazioni genetiche, costituite dai sottotipi genetici t(4;14) o t(14;16) nel 10% o più di plasmacellule selezionate, o delezione del 17p in una percentuale ? 20% delle plasmacellule (23%), rischio correlato a mutazioni genetiche non noto, che include soggetti con risultati non disponibili o non analizzati (9%) e malattia in stadio ISS III al basale (24%).

I risultati dello studio 2011-003 sono riassunti nella tabella 7.

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Tabella 7. Riepilogo dell’analisi di efficacia nello studio 2011-003 sul mieloma multiplo recidivato

Braccio Kd
(N = 464)
Braccio Vd
(N = 465)
Mesi di PFS mediana (IC 95%)a 18,7 (15,6 – NS) 9,4 (8,4 – 10,4)
HR (IC 95%); valore di p ad una codab 0,533 (0,44 – 0,65); < 0,0001
Mesi di sopravvivenza globale mediana (IC 95%) 47,6 (42,5 – NS) 40,0 (32,6 – 42,3)
HR (IC 95%); valore di p ad una codab 0,791 (0,65 – 0,96); 0,010
ORR n (%)a, c 357 (76,9) 291 (62,6)
? CRd 58 (12,5) 29 (6,2)
? VGPRe 252 (54,3) 133 (28,6)
IC 95% di ORR 72,8 – 80,7 58,0 – 67,0
Valore di p ad una codab < 0,0001

Kd = Kyprolis più desametasone; Vd = bortezomib e desametasone; IC = intervallo di confidenza; NS = non stimabile; HR = Hazard Ratio; ORR = tasso di risposta globale; CR = risposta completa;

VGPR = risposta parziale molto buona

a. Questi endpoint sono stati determinati da un Comitato di Revisione Indipendente

b. Statisticamente significativo

c. La risposta globale è definita come il raggiungimento della migliore risposta globale di PR, VGPR, CR o sCR

d. Statisticamente significativo, valore di p ad una coda = 0,0005

e. Statisticamente significativo, valore di p ad una coda = 0,0001

Lo studio ha mostrato un significativo miglioramento della PFS per i pazienti nel braccio Kd rispetto a quelli nel braccio Vd (HR: 0,53, IC 95%: 0,44-0,65 [valore di p < 0,0001]) (vedere fìgura 3).

Risultati simili di PFS sono stati osservati in pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con bortezomib (HR 0,56, IC 95%: 0,44-0,73) ed in pazienti che non avevano ricevuto un precedente trattamento con bortezomib (HR 0,48, IC 95%: 0,36-0,66).

Il beneficio in termini di PFS ottenuto con Kd è stato osservato in maniera coerente in tutti i sottogruppi, compresi pazienti di età ? 75 anni (n = 143), pazienti ad alto rischio per mutazioni genetiche (n = 210) e pazienti con una clearance della creatinina al basale di 30 – < 50 mL/min (n = 128).

Nei pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con bortezomib, (54%), la PFS mediana è stata di 15,6 mesi nel braccio Kd rispetto a 8,1 mesi nel braccio Vd (HR = 0,56, IC 95%:0,44- 0,73), ORR è stata 71,2% rispetto a 60,3%.

Nei pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con lenalidomide (38%), la PFS mediana è stata di 12,9 mesi nel braccio Kd rispetto a 7,3 mesi nel braccio Vd (HR = 0,69, IC 95%:0,52- 0,92), ORR è stata 70,1% rispetto a 59,3%. Nei pazienti refrattari a lenalidomide, (25%), la PFS mediana è stata di 8,6 mesi nel braccio Kd rispetto a 6,6 mesi nel braccio Vd (HR = 0,80, IC 95%:0,57-1,11), ORR è stata del 61,9% rispetto al 54,9%.

Tasso di sopravvivenza libera da progressione

Figura 3. Grafico di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione, come determinato dal IRC (analisi di intention to treat) nello studio 2011-003

1,0

Kd (N=464)

171 (36,9%)

18,7

0,8

Progressione/Morte, n (%) PFS Mediana, mesi

HR (Kd/Vd) (IC 95%)

Valore di p (ad una coda)

Vd (N=465)

243 (52,3%)

9,4

0,533 (0,437 – 0,651)

<,0001

0,6

0,4

0,2

0,0

0

6

12

18

24

30

Mesi dalla randomizzazione

Numero di soggetti a rischio:

Kd 464

Vd 465

331

252

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144

81

41

12

4

1

0

0

GRH0304 v1

Kd Vd

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Kd = Kyprolis più desametasone; Vd = bortezomib più desametasone; PFS = sopravvivenza libera da progressione; HR = Hazard Ratio; IC = intervallo di confidenza

Una seconda analisi ad interim pre-pianificata della sopravvivenza globale è stata effettuata dopo 189 morti nel braccio Kd e 209 morti nel braccio Vd. Al tempo dell’analisi, è stato registrato l’80% degli eventi definiti. Il follow-up mediano è stato approssimativamente di 37 mesi. E’ stato osservato un vantaggio statisticamente significativo in OS nei pazienti nel braccio Kd rispetto ai pazienti nel braccio Vd (HR = 0,791; IC 95%: 0,65 – 0, 96; valore di p = 0,010) (vedere fìgura 4).

Figura 4. Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale nel mieloma multiplo recidivato nello studio 2011-003

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Kd (nero) Vd (grigio)

1,0

Tasso di sopravvivenza

0,8

0,6

Kd (N=464) Vd (N=465)

0,4                                                  

Morte, n (%) 189 (40,7%) 209 (44,9%)

0,2

0,0

OS mediana, mesi 47,6 40,0

HR (Kd/Vd) (IC 95%) 0,791 (0,648 – 0,964)

Valore di p (ad una coda) 0,0100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Numero di soggetti a rischio: Mesi dalla randomizzazione

Kd 464 423 373 335 308 270 162 66 10

Vd 465 402 351 293 256 228 140 39 5

GRH0551IT v1

Kd = Kyprolis più desametasone; Vd = bortezomib più desametasone; OS = sopravvivenza globale; HR = Hazard Ratio; IC = intervallo di confidenza

Kyprolis in monoterapia in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario

Un’ulteriore esperienza clinica è stata ottenuta con Kyprolis in monoterapia in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario. Lo studio PX-171-011 è stato uno studio di fase III randomizzato in aperto (N = 315; esposizione a ? 3 terapie pregresse richieste). I pazienti arruolati nello studio

PX-171-011 erano fortemente pretrattati, con minore funzionalità d’organo e midollare rispetto ai soggetti arruolati nello studio PX-171-009. Nello studio PX-171-011 il trattamento con Kyprolis in monoterapia è stato messo a confronto con un braccio di controllo (corticosteroidi e ciclofosfamide). Lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia di dimostrare una superiorità di Kyprolis in monoterapia rispetto al braccio di controllo attivo nella sopravvivenza globale (HR = 0,975

[IC 95%: 0,760-1,249]). Lo studio PX-171-003A1 è stato uno studio di fase 2 a braccio singolo (N = 266; esposizione a ? 2 terapie pregresse richieste), che ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia dell’ORR valutato da un comitato di revisione indipendente (22,9%).

Elettrofisiologia cardiaca

Una valutazione dei possibili effetti di carfilzomib sulla funzione cardiaca è stata effettuata attraverso l’analisi, mediante lettura centralizzata in cieco, di ECG triplicati in 154 soggetti con neoplasie avanzate, compreso il mieloma multiplo. L’effetto di carfilzomib sulla ripolarizzazione cardiaca usando l’intervallo QT con fattore di correzione di Fridericia (intervallo QTcF) e l’analisi della relazione concentrazione-QTc non ha mostrato chiari segnali di effetto correlato alla dose. Il limite superiore dell’intervallo di confidenza unilaterale (IC) al 95% per l’effetto previsto su QTcF a Cmax era 4,8 msec. Con correzione applicando la formula di Bazett (intervallo QTcB), il limite superiore dell’intervallo di confidenza unilaterale (IC) al 95% per l’effetto previsto su QTcB a Cmax risultava essere di 5,9 msec.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kyprolis in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Kyprolis 10 mg: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kyprolis 10 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

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Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Kyprolis 10 mg

Assorbimento

La Cmax e l’AUC in seguito ad infusione endovenosa in 2-10 minuti di 27 mg/m2 sono state rispettivamente pari a 4.232 ng/mL e 379 ng•h/mL. In seguito alla somministrazione di dosi ripetute di Kyprolis a 15 e 20 mg/m2, l’esposizione sistemica (AUC) e l’emivita erano simili nei giorni 1 e 15 o 16 del ciclo 1, a suggerire l’assenza di accumulo sistemico di carfilzomib. A dosi comprese tra 20 e

56 mg/m2 è stato osservato un aumento dose-dipendente dell’esposizione.

Un’infusione di 30 minuti ha determinato un’emivita e AUC simili, ma una Cmax da 2 a 3 volte inferiore rispetto a quella osservata con un’infusione da 2 a 10 minuti della stessa dose. Dopo 30 minuti di infusione della dose da 56 mg/m2, la AUC (948 ng•h/mL) era approssimativamente

2,5 volte quella osservata al livello 27 mg/m2 e la Cmax (2.079 ng/mL) è stata inferiore rispetto a quella della dose da 27 mg/m2 mediante infusione da 2 a 10 minuti.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo steady-state di una dose da 20 mg/m2 di carfilzomib è stato di 28 L. Nei test in vitro, il legame di carfilzomib alle proteine plasmatiche umane è stato mediamente del 97%, con range di concentrazioni di 0,4-4 micromolari.

Biotrasformazione

Eliminazione

In seguito alla somministrazione per via endovenosa di dosi ? 15 mg/m2, carfilzomib era rapidamente eliminato dalla circolazione sistemica con un’emivita ? 1 ora il giorno 1 del ciclo 1. La clearance sistemica era compresa tra 151 e 263 L/h e superava il flusso ematico epatico, suggerendo che carfilzomib fosse ampiamente eliminato a livello extraepatico. Carfilzomib è eliminato principalmente per via metabolica con successiva escrezione dei metaboliti nelle urine.

Popolazioni speciali

Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che l’età, il genere o la razza non influiscono sulla farmacocinetica di carfilzomib.

Compromissione epatica

Uno studio di farmacocinetica ha valutato 33 pazienti con neoplasie avanzate recidivate o in progressione (tumori solidi; n = 31 o neoplasie ematologiche; n = 2) che avevano funzionalità epatica normale (bilirubina ? limite superiore alla norma [ULN]; aspartato aminotransferasi [AST] ? ULN,

n = 10), compromissione epatica lieve (bilirubina > 1-1,5 × ULN o AST > ULN, ma bilirubina

? ULN, n = 14) o compromissione epatica moderata (bilirubina > 1,5-3 × ULN; qualsiasi valore di AST, n = 9). La farmacocinetica di carfilzomib non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina > 3 × ULN e qualsiasi valore di AST). Kyprolis, in monoterapia, è stato somministrato per via endovenosa in 30 minuti alla dose di 20 mg/m2 nei giorni 1 e 2 e 27 mg/m2 nei giorni 8, 9, 15 e 16 del ciclo 1. Se tollerato, ai pazienti è stata somministrata una dose di 56 mg/m2 a partire dal ciclo 2. Lo stato di funzionalità epatica al basale non ha avuto un effetto marcato sull’esposizione totale sistemica (AUClast) di carfilzomib dopo somministrazione di dose singola o dose ripetuta (i rapporti della media geometrica in AUClast alla dose di 27 mg/m2 nel giorno 16 del ciclo 1 in caso di compromissione lieve e moderata rispetto alla normale funzionalità epatica sono stati rispettivamente 144,4% e 126,1% e alla dose di 56 mg/m2 nel giorno 1 del ciclo 2 sono stati 144,7% e 121,1%). Tuttavia, rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale, nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata al basale, che avevano tutti tumori solidi, è stata riportata una maggiore incidenza di alterazioni della funzionalità epatica, eventi avversi di grado ? 3 ed eventi avversi gravi (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

La farmacocinetica di carfilzomib è stata studiata in un contesto di compromissione renale in due studi dedicati.

Il primo studio è stato condotto in 50 pazienti con mieloma multiplo con funzionalità renale normale (CrCL > 80 mL/min, n = 12), compromissione renale lieve (CrCL 50-80 mL/min, n = 12), moderata (CrCL 30-49 mL/min, n = 10) e severa (CrCL < 30 mL/min, n = 8) e sottoposti a dialisi cronica

(n = 8). Kyprolis, in monoterapia, è stato somministrato tramite infusione endovenosa della durata di 2 – 10 minuti a dosi fino a 20 mg/m2. I dati di farmacocinetica sono stati rilevati sui pazienti dopo la dose di 15 mg/m2 nel ciclo 1 e la dose di 20 mg/m2 nel ciclo 2. Il secondo studio è stato condotto in 23 pazienti con mieloma multiplo recidivato con clearance della creatinina ? 75 mL/min (n = 13) e con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che necessita di dialisi (n = 10). I dati di farmacocinetica sono stati rilevati sui pazienti dopo la somministrazione di una dose di 27 mg/m2 con un’infusione di 30 minuti nel giorno 16 del ciclo 1 e dopo la dose di 56 mg/m2 al giorno 1 del ciclo 2.

I risultati di entrambi gli studi mostrano che lo stato della funzionalità renale non ha avuto un effetto marcato sull’esposizione di carfilzomib dopo somministrazione di dose singola o dose ripetuta. I rapporti della media geometrica in AUClast alla dose di 15 mg/m2 al giorno 1 del ciclo 1 per compromissione renale lieve, moderata, severa e dialisi cronica rispetto alla normale funzionalità renale sono stati rispettivamente 124,36%, 111,07%, 84,73% e 121,72%. I rapporti delle medie geometriche in AUClast alla dose di 27 mg/m2 al giorno 16 del ciclo 1 e alla dose di 56 mg/m2 al giorno 1 del ciclo 2 per ESRD rispetto ad una normale funzionalità renale sono stati rispettivamente 139,72% e 132,75%. Nel primo studio il metabolita M14, un frammento di peptide e il più abbondante metabolita circolante, è aumentato rispettivamente 2 e 3 volte nei pazienti con compromissione renale moderata e severa e 7 volte nei pazienti che necessitano di dialisi (in base alla AUClast). Nel secondo studio, le esposizioni di M14 erano maggiori (di circa 4 volte) nei soggetti con ESRD rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Questo metabolita non ha attività biologiche conosciute. Gli eventi avversi gravi correlati al peggioramento della funzionalità renale sono stati più comuni nei soggetti con disfunzione renale al basale (vedere paragrafo 4.2).

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Kyprolis 10 mg: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Kyprolis 10 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kyprolis 10 mg è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Kyprolis 10 mg: dati sulla sicurezza

Carfilzomib è risultato clastogenico nel test di aberrazione cromosomica in vitro su linfociti di sangue periferico. Carfilzomib non è risultato mutageno nel test di mutazione batterica inversa (test di Ames) in vitro e non è risultato clastogenico nel test dei micronuclei su cellule di midollo osseo murino

in vivo.

Nelle scimmie alle quali era stata somministrata mediante bolo endovenoso una dose singola di carfilzomib da 3 mg/kg (che corrisponde a 36 mg/m2 ed è simile alla dose raccomandata nell’uomo di 27 mg/m2 sulla base della superficie corporea BSA) è stata documentata ipotensione, aumento della frequenza cardiaca ed aumento dei livelli sierici di troponina T. La somministrazione ripetuta di boli endovenosi di carfilzomib a ? 2 mg/kg/dose nei ratti e 2 mg/kg/dose nelle scimmie utilizzando schemi di trattamento simili a quelli impiegati in ambito clinico ha prodotto mortalità secondaria a tossicità cardiovascolare (insufficienza cardiaca, fibrosi cardiaca, accumulo di liquido pericardico, emorragia/degenerazione cardiaca), gastrointestinale (necrosi/emorragia), renale (glomerulonefropatia, necrosi tubulare, disfunzione) e polmonare (emorragia/infiammazione). Il dosaggio di 2 mg/kg/dose impiegato nei ratti è approssimativamente la metà della dose raccomandata nell’uomo di 27 mg/m2 in funzione della superficie corporea (BSA). Il dosaggio non gravemente tossico più alto di 0,5 mg/kg nelle scimmie ha determinato infiammazione interstiziale nei reni unitamente ad una lieve glomerulopatia e lieve infiammazione cardiaca. Questi risultati sono stati riportati a 6 mg/m2 che sono inferiori al dosaggio raccomandato nell’uomo di 27 mg/m2.

Non sono stati condotti studi di fertilità con carfilzomib. Durante gli studi di tossicità a dosi ripetute su ratti e scimmie della durata di 28 giorni o negli studi di tossicità cronica di 6 mesi sul ratto e di 9 mesi sulla scimmia non sono stati osservati effetti sui tessuti riproduttivi. Carfilzomib ha prodotto tossicità embriofetale nelle coniglie gravide a dosi inferiori a quelle utilizzate nei pazienti trattati con la dose raccomandata. Carfilzomib somministrato a ratte gravide durante il periodo di organogenesi non si è dimostrato teratogeno a dosi fino a 2 mg/kg/die, che corrisponde a circa la metà del dosaggio raccomandato nell’uomo di 27 mg/m2 in base alla BSA.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Kyprolis 10 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kyprolis 10 mg

Kyprolis 10 mg: interazioni

Carfilzomib è un substrato della glicoproteina P (P-gp), ma non un substrato di BCRP. Tuttavia, poiché Kyprolis è somministrato per via endovenosa ed ampiamente metabolizzato, è improbabile che il profilo farmacocinetico di carfilzomib venga influenzato dagli inibitori o dagli induttori della P-gp oppure della BCRP. In vitro, a concentrazioni (3 µM) inferiori di quelle attese alle dosi terapeutiche, carfilzomib inibisce del 25% il trasporto per efflusso della digossina, un substrato della P-gp. Cautela deve essere osservata quando carfilzomib è associato con substrati della P-gp (per es. digossina, colchicina).


Kyprolis 10 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Kyprolis 10 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Kyprolis altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Nell’ambito degli studi clinici sono stati osservati affaticamento, capogiro, svenimento, visione annebbiata, sonnolenza e/o un calo della pressione arteriosa. I pazienti in trattamento con Kyprolis devono essere avvisati di non guidare o di non utilizzare macchinari nel caso in cui si manifesti uno qualsiasi di questi sintomi.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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