Lartruvo (Olaratumab): sicurezza e modo d’azione
Lartruvo (Olaratumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Lartruvo è indicato in associazione a doxorubicina per il trattamento dei pazienti adulti affetti da sarcoma dei tessuti molli in fase avanzata che non sono candidabili a trattamenti curativi di tipo chirugico o radioterapico e che non sono stati precedentemente trattati con doxorubicina (vedere paragrafo 5.1).
Lartruvo: come funziona?
Ma come funziona Lartruvo? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lartruvo
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC27 Meccanismo d’azione
Olaratumab è un antagonista del recettore-? del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR-?),
espresso sulle cellule tumorali e stromali. Olaratumab è un anticorpo monoclonale selettivo, ricombinante, interamente umano, di tipo immunoglobulina G sottoclasse 1 (IgG1) che si lega specificamente al PDGFR-?, bloccando il legame di PDGF AA, -BB, e -CC e l’attivazione del recettore. Di conseguenza, olaratumab inibisce in vitro la via di segnale mediata dal PDGFR-? nelle cellule tumorali e stromali. Inoltre, in vivo, olaratumab ha dimostrato di alterare la via di segnale di PDGFR-? nelle cellule tumorali e di inibire la crescita tumorale.
Immunogenicità
Come con tutte le proteine ad azione terapeutica, esiste una potenziale immunogenicità.
Nel complesso, nei campioni degli studi clinici è emersa una bassa incidenza sia di anticorpi anti- farmaco sia di anticorpi neutralizzanti insorgenti durante il trattamento.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di olaratumab sono state valutate in uno studio multicentrico di Fase 1b/2 in pazienti non precedentemente trattati con antracicline affetti da sarcoma dei tessuti molli in fase avanzata, confermato istologicamente o citologicamente, che non erano candidabili a trattamenti
curativi di tipo chirurgico o radioterapico. Pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) o con sarcoma di Kaposi non sono stati arruolati. La porzione di Fase 2 dello studio consisteva in uno studio randomizzato, in aperto, di olaratumab più doxorubicina versus la sola doxorubicina. Sono stati randomizzati un totale di 133 pazienti, dei quali 129 hanno ricevuto almeno una dose del trattamento previsto nello studio (64 nel braccio olaratumab più doxorubicina e 65 nel braccio doxorubicina). I pazienti erano affetti da sarcoma dei tessuti molli in fase avanzata, confermato istologicamente o citologicamente, e dovevano avere un performance status secondo ECOG pari a 0-2. La randomizzazione è stata stratificata in base all’espressione del PDGFR-? (positivo versus negativo), al numero di linee di trattamento precedenti (0 versus 1 o più linee), al tipo istologico di tumore (leiomiosarcoma, sarcoma sinoviale, e altri) e al performance status secondo ECOG (0 o 1 versus 2).
I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 nei due bracci olaratumab (15 mg/kg) il giorno 1 e il giorno 8 più doxorubicina (75 mg/m²) il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni fino a un massimo di 8 cicli, o nel braccio doxorubicina (75 mg/m2) il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni, anch’esso fino a un massimo di 8 cicli. Olaratumab e doxorubicina sono stati somministrati per infusione endovenosa. Per ridurre la potenziale cardiotossicità correlata a doxorubicina, dal 5° all’8° ciclo, a discrezione dello sperimentatore, in entrambi i bracci poteva essere somministrato dexrazoxano il giorno 1 di ogni ciclo (dosato con un rapporto 10:1 rispetto alla dose somministrata di doxorubicina). Tutti i pazienti che hanno ricevuto più di 4 cicli di doxorubicina hanno ricevuto dexrazoxano. I pazienti nel braccio olaratumab più doxorubicina potevano continuare a ricevere olaratumab in monoterapia fino a progressione di malattia, comparsa di tossicità inaccettabile o qualsiasi altro motivo che potesse portare all’interruzione del trattamento.
Le caratteristiche demografiche e basali erano abbastanza simili tra i bracci di trattamento nella porzione di fase 2 dello studio. L’età mediana dei pazienti era di 58 anni, con 42 pazienti di età
? 65 anni. L’86,4% dei pazienti erano Caucasici. In questo studio clinico erano rappresentati più di 25 sottotipi diversi di sarcoma dei tessuti molli, i più frequenti dei quali sono stati leiomiosarcoma (38,4%), sarcoma pleomorfo indifferenziato (18,1%) e liposarcoma (17,3%). Altri sottotipi erano scarsamente rappresentati. I pazienti avevano ricevuto precedentemente da 0 a 4 linee di trattamento per la malattia in fase avanzata ma non avevano mai ricevuto antracicline in precedenza. Il numero di pazienti che ha ricevuto una terapia sistemica post-studio è stato simile in entrambi i bracci. Dieci pazienti nel braccio olaratumab più doxorubicina e 5 pazienti nel braccio doxorubicina hanno ricevuto radioterapia da sola. Tre pazienti nel braccio olaratumab più doxorubicina ed 1 nel braccio doxorubicina hanno ricevuto chirurgia da sola. Due pazienti nel braccio olaratumab più doxorubicina e nessuno nel braccio doxorubicina hanno ricevuto entrambe radioterapia e terapia chirurgica dopo lo studio.
La dose mediana cumulativa di doxorubicina è stata di 487,6 mg/m2 nel braccio olaratumab più doxorubicina e di 299,6 mg/m2 nel braccio doxorubicina. La misura primaria di efficacia è stata la sopravvivenza libera da progressione (PFS) basata sulla valutazione dello sperimentatore. Le principali misure secondarie di efficacia sono state la sopravvivenza globale (OS) ed il tasso di risposta obiettiva (ORR) (vedere Tabella 3). Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario (PFS). Sulla base di un’analisi post-hoc indipendente in cieco, la PFS è stata di 8,2 mesi vs 4,4 mesi; HR = 0.670; p=0.1208. Nel braccio olaratumab più doxorubicina è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della OS in confronto al trattamento con doxorubicina nella popolazione totale dello studio. L’analisi principale è stata condotta nei due sottogruppi seguenti: leiomiosarcoma (LMS) e non-LMS (altri). L’analisi per sottogruppi della OS è mostrata nella figura 2. La differenza nel tasso di risposta obiettiva [risposta completa (CR) + risposta parziale (PR)] basata sulla valutazione dello sperimentatore non è stata statisticamente significativa (18,2 % vs 11,9% rispettivamente nei pazienti randomizzati a olaratumab più doxorubicina in confronto ai pazienti randomizzati a doxorubicina).
I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 3 e nelle Figure 1 e 2.
Tabella 3. Riassunto dei dati sulla sopravvivenza – Popolazione ITT (Intention To Treat)
| Lartruvo più doxorubicina (n=66) | Doxorubicina (n=67) | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione, mesi* | ||
| Mediana (95% CI) | 6,6 (4,1, 8,3) | 4,1 (2,8, 5,4) |
| Hazard ratio (95% CI) | 0,672 (0,442, 1,021) | |
| p-value | 0,0615** | |
| Sopravvivenza globale, mesi | ||
| Mediana (95% CI) | 26,5 (20,9, 31,7) | 14,7 (9,2, 17,1) |
| Hazard ratio (95% CI) | 0,463 (0,301, 0,710) | |
| p-value | 0,0003 | |
Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza
* Basata sulla valutazione da parte dello sperimentatore
** E’stato raggiunto il livello di significatività di 0,19 definito dal protocollo di Fase 2
Figura 1. Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale di Lartruvo più doxorubicina versus doxorubicina
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Figura 2. Forest plot per l’analisi di sottogruppo della sopravvivenza globale (popolazione ITT)
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Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lartruvo in uno o più dei sottogruppi della popolazione pediatrica per il sarcoma dei tessuti molli (vedere paragrafo 4.2 per le ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Lartruvo: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lartruvo, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lartruvo
Assorbimento
Olaratumab viene somministrato solo come infusione endovenosa.
Distribuzione
Il volume medio (CV%) di distribuzione allo stato stazionario (Vss) di olaratumab è stato di 7,7 L (16 %), calcolato secondo un modello di farmacocinetica di popolazione (PopPK).
Eliminazione
Secondo un modello PopPK, la clearance media (CV%) di olaratumab è stata di 0,56 L/giorno (33 %). Questo corrisponde ad un’emivita terminale media di circa 11 giorni.
Popolazioni speciali
Sulla base di un’analisi PopPK, età, genere e razza non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sul profilo farmacocinetico (PK) di olaratumab. La clearance e il volume di distribuzione hanno avuto una correlazione positiva con il peso corporeo.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di olaratumab. In base ai risultati di un’analisi PopPK, non sono state osservate differenze clinicamente significative della clearance di olaratumab in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina calcolata [CLcr] pari a 60-89 ml/min, n = 43) o moderata (CLcr 30-59 ml/min, n = 15), in confronto a pazienti con una funzionalità renale nella norma (CLcr ?90 ml/min, n = 85). Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione renale grave (CLcr 15-29 ml/min).
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di olaratumab. In base ai risultati di un’analisi PopPK, non sono state osservate differenze clinicamente significative della clearance di olaratumab in pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina totale entro il limite superiore di normalità [ULN] e AST>ULN, o bilirubina totale > 1,0-1,5 volte ULN e qualsiasi livello di AST, n = 16), o moderata (bilirubina totale > 1,5- 3,0 volte ULN, n = 1) in confronto a pazienti con una funzionalità epatica nella norma (bilirubina totale e AST ? ULN, n = 126). Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica grave (bilirubina totale > 3,0 volte ULN e qualsiasi livello di AST).
Lartruvo: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lartruvo agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lartruvo è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lartruvo: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute condotti su scimmie.
Non sono stati condotti studi su animali per testare la potenziale carcinogenicità, genotossicità o compromissione della fertilità da parte di olaratumab. La somministrazione di un anticorpo surrogato anti PDGFR-? murino alla dose di 50 e 150 mg/kg in femmine di topo gravide durante l’organogenesi ha provocato un aumento delle malformazioni (sviluppo anormale delle palpebre) e alterazioni scheletriche (sito di ossificazione fronto/parietale addizionale). Gli effetti fetali osservati nei topi che hanno ricevuto l’anticorpo surrogato si sono verificati a seguito di esposizioni inferiori all’esposizione AUC che si osserva alla dose massima raccomandata di olaratumab nell’essere umano di 15 mg/kg.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lartruvo: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lartruvo
Lartruvo: interazioni
Olaratumab è un anticorpo monoclonale umano. In uno studio specifico di interazione farmacologica (DDI –Drug-Drug Interaction), nei pazienti non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra olaratumab e doxorubicina.
Non sono stati condotti altri studi formali di interazione tra olaratumab e medicinali comunemente usati nei pazienti affetti da tumore, compresi quelli con STM (Sarcoma dei Tessuti Molli) (ad es. antiemetici, analgesici, medicinali antidiarroici, contraccettivi orali, ecc.).
La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati nei pazienti con compromissione del sistema immunitario dovuta a medicinali chemioterapici, compresa la doxorubicina, può dare origine a infezioni gravi o fatali. Nei pazienti che assumono olaratumab in associazione a doxorubicina deve essere evitata la vaccinazione con vaccini vivi.
Lartruvo: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lartruvo: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Olaratumab altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa del frequente verificarsi di affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti di avere cautela durante la guida o l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco