Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister (Roflumilast): sicurezza e modo d’azione
Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister (Roflumilast) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Libertek è indicato come terapia di mantenimento nella broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO) (FEV1 post-broncodilatatore meno del 50% del teorico) associata a bronchite cronica nei pazienti adulti con una storia di esacerbazioni frequenti come aggiunta al trattamento broncodilatatore.
Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister: come funziona?
Ma come funziona Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per i disturbi ostruttivi delle vie respiratorie, altri farmaci sistemici per i disturbi ostruttivi delle vie respiratorie, codice ATC: R03DX07
Meccanismo d’azione
Roflumilast è un inibitore della PDE4, un principio attivo antinfiammatorio, non-steroideo, studiato per attaccare sia l’infiammazione sistemica sia quella polmonare associate alla BPCO. Il meccanismo d’azione è l’inibizione della PDE4, il principale enzima responsabile del metabolismo dell’adenosin
monofosfato ciclico (cAMP) situato nelle cellule strutturali ed infiammatorie importanti per la patogenesi della BPCO. Roflumilast agisce sulle varianti strutturali 4B e 4D della PDE4A con una potenza simile in un range nanomolare. L’affinità alle varianti strutturali PDE4C è più bassa di
5-10 volte. Questo meccanismo d’azione e la selettività si applicano anche a roflumilast N-ossido, che è il principale metabolita attivo di roflumilast.
Effetti farmacodinamici
L’inibizione della PDE4 porta all’aumento dei livelli intracellulari di cAMP e mitiga, nei modelli sperimentali, la disfunzione correlata alla BPCO dei leucociti, delle cellule muscolari lisce delle vie respiratorie e dei vasi polmonari, delle cellule endoteliali ed epiteliali delle vie respiratorie e dei fibroblasti. Dopo stimolazione in vitro di neutrofili, monociti, macrofagi o linfociti umani, roflumilast e roflumilast N-ossido sopprimono il rilascio di mediatori infiammatori es. leucotriene B4, radicali liberi, fattore ? di necrosi tumorale, interferone ? e granzima B.
Nei pazienti con BPCO, roflumilast ha ridotto i neutrofili nell’espettorato. Inoltre, roflumilast ha attenuato l’afflusso dei neutrofili e degli eosinofili nelle vie respiratorie di volontari sani dopo stimolazione con endotossina.
Efficacia e sicurezza clinica
In due studi confermativi a un anno (M2-124 e M2-125) e in due studi supplementari a 6 mesi
(M2-127 e M2-128), sono stati randomizzati e trattati un totale di 4.768 pazienti di cui 2.374 sono stati trattati con roflumilast. Il disegno degli studi era a gruppi paralleli, doppio-cieco e controllato verso placebo.
Gli studi a un anno includevano pazienti con una storia di BPCO da grave a molto grave [FEV1 (volume espiratorio forzato in un secondo) ?50% del teorico] associata a bronchite cronica, con almeno una esacerbazione documentata nell’anno precedente e con sintomi alla visita iniziale documentatati da un punteggio di tosse ed espettorato. I beta-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) erano permessi negli studi e sono stati usati in circa il 50% della popolazione studiata. Gli anticolinergici ad azione rapida (SAMA) erano permessi per quei pazienti che non assumevano LABA. Farmaci di soccorso (salbutamolo o albuterolo) erano permessi al bisogno. Durante gli studi fu proibito l’uso di corticosteroidi inalatori e teofillina. I pazienti senza storia di esacerbazione sono stati esclusi.
In una analisi cumulativa degli studi a un anno M2-124 e M2-125, roflumilast 500 microgrammi una volta al giorno migliorava significativamente la funzionalità polmonare rispetto al placebo, in media di 48 ml (endpoint primario, FEV1 pre-broncodilatatore, p<0,0001), e di 55 ml (FEV1
post-broncodilatatore, p<0,0001). Il miglioramento della funzione polmonare era evidente alla prima visita dopo 4 settimane e si è mantenuto fino ad un anno (fine del periodo di trattamento). Il tasso (per paziente per anno) delle esacerbazioni moderate (richiedenti un intervento con glucocorticosteroidi sistemici) o delle esacerbazioni gravi (risultanti in ospedalizzazione e/o morte) dopo 1 anno fu 1.142 con roflumilast e 1.374 con placebo il che corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 16,9% (95% CI: da 8,2% a 24,8%) (endpoint primario, p=0,0003). Gli effetti erano simili, indipendentemente dal precedente trattamento con corticosteroidi inalatori o dal trattamento di base con LABA. Nel sottogruppo di pazienti con storia di esacerbazioni frequenti (almeno 2 esacerbazioni durante l’ultimo anno), il tasso di esacerbazioni fu 1.526 con roflumilast e 1.941 con placebo corrispondente ad una riduzione del rischio relativo del 21,3% (95% CI: da 7,5% a 33,1%). Roflumilast non ha significativamente ridotto il tasso di esacerbazioni se comparato con il placebo nel sottogruppo di pazienti con BPCO moderata.
La riduzione delle esacerbazioni moderate o gravi con roflumilast e LABA comparate a placebo e LABA fu in media del 21% (p=0,0011). La rispettiva riduzione nelle esacerbazioni osservata nei pazienti senza LABA concomitante fu in media del 15% (p=0,0387). Il numero di decessi dovuti a qualsiasi causa fu uguale tra placebo o roflumilast (42 decessi per ciascun gruppo; 2,7% per ciascun gruppo, analisi cumulativa).
Nei due studi di supporto a 1 anno (M2-111 e M2-112) sono stati inclusi e randomizzati un totale di 2.690 pazienti. In contrasto con i due studi confermativi, non era richiesta per l’inclusione dei pazienti una storia di bronchiti croniche e di esacerbazioni di BPCO. Corticosteroidi inalatori furono utilizzati
in 809 (61%) dei pazienti trattati con roflumilast, mentre era proibito l’uso di LABA e teofillina. Roflumilast 500 microgrammi una volta al giorno migliorava significativamente rispetto al placebo la funzione polmonare, in media di 51 ml (FEV1 pre-broncodilatatore, p<0,0001), e di 53 ml (FEV1
post-broncodilatatore, p<0,0001). Il tasso di esacerbazioni (come definito nei protocolli) non è stato significativamente ridotto da roflumilast negli studi individuali (riduzione del rischio relativo: 13,5% nello studio M2-111 e 6,6% nello studio M2-112; p=non significativo). I tassi di eventi avversi erano indipendenti dal trattamento concomitante con corticosteroidi inalatori.
Due studi di supporto a sei mesi (M2-127 e M2-128) inclusero pazienti con una storia di BPCO da almeno 12 mesi prima della visita iniziale. Entrambi gli studi includevano pazienti da moderati a gravi con una ostruzione delle vie aeree irreversibile e FEV1 dal 40% al 70% del teorico. Il trattamento con Roflumilast o con il placebo fu aggiunto al trattamento continuativo con un broncodilatatore a lunga durata d’azione, in particolare con salmeterolo nello studio M2-127 o tiotropio nello studio M2-128. Nei due studi a sei mesi, il FEV1 pre-broncodilatatore era significativamente migliorato di 49 ml (endpoint primario, p<0,0001) in aggiunta all’effetto broncodilatore del trattamento concomitante con salmeterolo nello studio M2-127 e di 80 ml (endpoint primario, p<0,0001) in aggiunta al concomitante trattamento con tiotropio nello studio M2-128.
Lo studio RO-2455-404-RD è stato condotto per un anno su pazienti affetti da BPCO con FEV1 basale (pre-broncodilatatore) <50% del valore normale teorico e con una storia di esacerbazioni frequenti. Lo studio ha valutato gli effetti di roflumilast sul tasso di esacerbazioni di BPCO in pazienti trattati con combinazioni fisse di LABA e corticosteroidi inalatori rispetto al placebo. In totale, 1.935 pazienti sono stati randomizzati al trattamento in doppio-cieco e circa il 70% ha utilizzato anche un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA) per l’intera durata dello studio. L’endpoint primario è stato rappresentato dalla riduzione del tasso di esacerbazioni moderate o gravi di BPCO per paziente per anno. Il tasso di esacerbazioni gravi di BPCO e le variazioni del FEV1 sono stati valutati come endpoint secondari principali.
Tabella 2. Riepilogo degli endpoint di esacerbazione di BPCO nello studio RO-2455-404-RD
| Grado di esacerbazione | Modello di analisi |
Roflumilast (N=969) Tasso (n) |
Placebo (N=966) Tasso (n) |
Rapporto roflumilast/placebo | Valore p 2 code | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Rapporto tra tassi | Variazione (%) | 95% CI | |||||
| Moderata o | Regressione | 0,805 | 0,927 | 0,868 | -13,2 | 0,753, | 0,0529 |
| grave | di Poisson | (380) | (432) | 1,002 | |||
| Moderata | Regressione | 0,574 | 0,627 | 0,914 | -8,6 | 0,775, | 0,2875 |
| di Poisson | (287) | (333) | 1,078 | ||||
| Grave |
Regressione binomiale negativa |
0,239 (151) |
0,315 (192) |
0,757 | -24,3 |
0,601, 0,952 |
0,0175 |
Nell’arco delle 52 settimane è stata osservata una tendenza alla riduzione dei casi di esacerbazione moderata o grave nei soggetti trattati con roflumilast rispetto al placebo, riduzione che non ha raggiunto la significatività statistica (Tabella 2). Un’analisi di sensibilità pre-specificata con un modello di regressione binomiale negativa del trattamento ha indicato una differenza statisticamente significativa del -14,2% (rapporto tra tassi: 0,86; 95% CI: da 0,74 a 0,99).
I rapporti tra tassi nelle analisi di regressione di Poisson per-protocol ed intention-to-treat di sensibilità non significativa al drop-out sono stati 0,81 (95% CI: da 0,69 a 0,94) e 0,89 (95% CI: da 0,77 a 1,02) rispettivamente.
Si sono ottenute riduzioni nel sottogruppo di pazienti trattati in concomitanza con LAMA (rapporto tra tassi: 0,88; 95% CI: da 0,75 a 1,04) e nel sottogruppo non trattato con LAMA (rapporto tra tassi: 0,83; 95% CI: da 0,62 a 1,12).
Il tasso di esacerbazioni gravi si è ridotto nel gruppo complessivo di pazienti (rapporto tra tassi: 0,76; 95% CI: da 0,60 a 0,95) con un tasso dello 0,24 per anno/paziente rispetto a un tasso dello 0,32 per
anno-paziente tra i pazienti trattati con placebo. Un’analoga riduzione si è avuta nel sottogruppo di pazienti trattati in concomitanza con LAMA (rapporto tra tassi: 0,77; 95% CI: da 0,60 a 0,99) e nel sottogruppo non trattato con LAMA (rapporto tra tassi: 0,71; 95% CI: da 0,42 a 1,20).
Roflumilast ha migliorato la funzionalità polmonare dopo 4 settimane (sostenendola per 52 settimane). Il FEV1 post-broncodilatatore è aumentato di 52 ml nel gruppo roflumilast (95% CI: da 40 a 65 ml) ed è diminuito di 4 ml nel gruppo placebo (95% CI: da -16 a 9 ml). Il FEV1 post-broncodilatatore ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo in favore di roflumilast di 56 ml rispetto al placebo (95% CI: da 38 a 73 ml) .
Diciassette pazienti (1,8%) nel gruppo roflumilast e 18 pazienti (1,9%) nel gruppo placebo sono deceduti durante il trattamento in doppio-cieco per qualsiasi causa e 7 pazienti (0,7%) in ciascun gruppo sono deceduti per un’esacerbazione di BPCO. La proporzione di pazienti che ha presentato almeno 1 evento avverso durante il periodo di trattamento in doppio-cieco è stata di 648 (66,9%) pazienti e di 572 (59,2%) pazienti nei gruppi roflumilast e placebo, rispettivamente. Le reazioni avverse osservate per roflumilast nello studio RO-2455-404-RD rispecchiano quelle già incluse nel paragrafo 4.8.
Un maggior numero di pazienti nel gruppo roflumilast (27,6%) rispetto al gruppo placebo (19,8%) ha interrotto l’assunzione del farmaco in studio per qualsiasi causa (rapporto di rischio: 1,40; 95% CI: da 1,19 a 1,65). I motivi principali del ritiro dalla sperimentazione sono stati la revoca del consenso e la manifestazione di eventi avversi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con roflumilast in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister
Roflumilast è estensivamente metabolizzato nell’uomo, con la formazione di un metabolita principale farmacodinamicamente attivo, roflumilast N-ossido. Poiché sia roflumilast che roflumilast N-ossido contribuiscono entrambi alla attività inibitoria sulla PDE4 in vivo, le considerazioni farmacocinetiche sono basate sull’attività inibitoria totale sulla PDE4 (cioè sulla esposizione totale a roflumilast e a roflumilast N-ossido).
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di roflumilast dopo una dose orale di 500 microgrammi è circa l’80%. A digiuno le concentrazioni plasmatiche massime di roflumilast si ottengono normalmente circa un’ora dopo la dose (da 0,5 a 2 ore). Le concentrazioni massime del metabolita N-ossido si raggiungono dopo circa otto ore (da 4 a 13 ore). L’assunzione di cibo non influenza l’attività inibitoria totale sulla PDE4, ma ritarda il tempo di concentrazione massima (tmax) di roflumilast di un’ora e riduce il Cmax di circa il 40%. Tuttavia, Cmax e tmax di roflumilast N-ossido non sono influenzati.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche di roflumilast e del suo metabolita N-ossido è circa 99% e 97%, rispettivamente. Il volume di distribuzione per una singola dose di 500 microgrammi di roflumilast è di circa 2,9 l/kg. A causa delle proprietà chimico-fisiche, roflumilast è prontamente distribuito agli organi e ai tessuti fra cui il tessuto adiposo di topo, criceto e ratto. Una prima fase di distribuzione con una penetrazione marcata nei tessuti è seguita da una fase marcata di eliminazione dal tessuto adiposo molto probabilmente dovuta ad una pronunciata scissione del composto precursore a roflumilast
N-ossido. Questi studi nei ratti con roflumilast radiomarcato indicano anche una bassa penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica. Non ci sono prove di un accumulo specifico o ritenzione di roflumilast o dei suoi metaboliti negli organi e nel tessuto adiposo.
Biotrasformazione
Eliminazione
La clearance plasmatica dopo infusione endovenosa a breve termine di roflumilast è di circa 9,6 l/h. Dopo una dose orale, l’emivita mediana plasmatica effettiva di roflumilast e del suo metabolita
N-ossido è di circa 17 e 30 ore, rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di roflumilast e del suo metabolita N-ossido vengono raggiunte dopo circa 4 giorni per roflumilast e
6 giorni per roflumilast N-ossido dopo monosomministrazione giornaliera. Dopo somministrazione endovenosa o orale di roflumilast radiomarcato, circa il 20% della radioattività è stata ritrovata nelle feci e il 70% nelle urine come metaboliti inattivi.
Linearità/Non-linearità
Le farmacocinetiche di roflumilast e del suo metabolita N-ossido sono proporzionali alla dose in un range di dosi da 250 microgrammi a 1.000 microgrammi.
Popolazioni speciali
Negli anziani, nelle donne e negli individui di razza non caucasica, l’attività inibitoria totale sulla PDE4 era aumentata. L’attività inibitoria totale sulla PDE4 era leggermente diminuita nei fumatori. Nessuno di questi cambiamenti è stato considerato clinicamente significativo. Nessun aggiustamento del dosaggio è raccomandato in questi pazienti. Una combinazione di fattori, come nelle femmine di razza nera, non fumatrici, potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione ed intollerabilità persistente. In questi casi, il trattamento con roflumilast deve essere riconsiderato (vedere paragrafo 4.4).
Nello studio RO-2455-404-RD, rispetto alla popolazione complessiva, l’attività inibitoria totale sulla PDE4 determinata dalle frazioni ex vivo non legate è stata superiore del 15% tra i pazienti di età
?75 anni e superiore dell’11% tra i pazienti con peso corporeo al basale <60 kg (fare riferimento al paragrafo 4.4).
Compromissione renale
L’attività inibitoria totale sulla PDE4 diminuiva del 9% nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 10-30 ml/min). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di roflumilast 250 microgrammi una volta al giorno è stata testata in 16 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata classificata come classe A e B Child-Pugh. In questi pazienti, l’attività inibitoria totale sulla PDE4 era aumentata di circa il 20% nei pazienti classe A Child-Pugh e di circa il 90% nei pazienti classe B Child-Pugh. Simulazioni suggeriscono una
proporzionalità di dose tra roflumilast 250 e 500 microgrammi in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. E’ necessaria cautela in pazienti classe A Child-Pugh (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con compromissione epatica da moderata a grave classificata come classe B o C Child-Pugh non devono assumere roflumilast (vedere paragrafo 4.3).
Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister: dati sulla sicurezza
Non ci sono evidenze di immunotossicità, sensibilizzazione cutanea o potenziale fototossico.
Una lieve riduzione della fertilità maschile è stata osservata congiuntamente alla tossicità epididimale nei ratti. Nonostante maggiori esposizioni al farmaco nessuna tossicità epididimale o variazioni nei parametri seminali era presente in alcun altro roditore o non roditore compreso le scimmie.
In uno dei due studi sullo sviluppo embriofetale del ratto, si è notata una maggiore incidenza di ossificazione incompleta delle ossa del cranio alla dose che produceva tossicità materna. In uno dei tre studi sulla fertilità e lo sviluppo embriofetale del ratto, sono state osservate perdite post-impianto. Le perdite post-impianto non sono state osservate nei conigli. Un prolungamento della gestazione è stato osservato nel topo.
La rilevanza di questi dati nell’uomo non è nota.
I risultati più rilevanti negli studi sulla farmacologia di sicurezza e sulla tossicologia si sono avuti a dosi ed esposizioni più alte rispetto a quelle intese per uso clinico. Questi risultati consistevano principalmente in problemi gastrointestinali (es. vomito, aumento della secrezione gastrica, erosioni gastriche, infiammazione intestinale) e problemi cardiaci (es. emorragie focali, depositi di emosiderina e infiltrazione delle cellule linfo-istiocitarie nell’atrio destro dei cani, e diminuzione della pressione arteriosa e aumento del battito cardiaco nei ratti, cavie e cani).
In studi di tossicità a dosi ripetute e di carcinogenesi è stata osservata una tossicità specifica nella mucosa nasale dei roditori. Questo effetto sembra essere dovuto ad un intermedio ADCP
(4-Amino-3,5-dicloro-piridina) N-ossido che si forma specificatamente nella mucosa olfattiva dei roditori, con una affinità di legame specifica in queste specie (es. topo, ratto e criceto).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister
Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister: interazioni
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Non sono state osservate interazioni con salbutamolo, formoterolo, budesonide per via inalatoria e montelukast, digossina, warfarin, sildenafil e midazolam per via orale.
La co-somministrazione di un antiacido (combinazione di idrossido di alluminio e idrossido di magnesio) non ha alterato l’assorbimento o la farmacocinetica di roflumilast o del suo N-ossido.
Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Libertek 500 mcg compressa rivestita film uso orale blister: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Libertek non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco