Lodotra compresse a rilascio modificato (Prednisone): sicurezza e modo d’azione
Lodotra compresse a rilascio modificato (Prednisone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Lodotra è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva di grado moderato o grave, in particolare se accompagnata da rigidità mattutina, negli adulti.
Lodotra compresse a rilascio modificato: come funziona?
Ma come funziona Lodotra compresse a rilascio modificato? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lodotra compresse a rilascio modificato
Categoria farmacoterapeutica: glucocorticoidi Codice ATC: H02AB07
Il prednisone è un glucocorticoide non fluorurato per terapia sistemica.
Il prednisone mostra un effetto dose-dipendente sul metabolismo di quasi tutti i tessuti. In condizioni fisiologiche, questi effetti sono vitali per mantenere l’omeostasi dell’organismo a riposo e sotto stress, nonché per il controllo delle attività del sistema immunitario.
Alle dosi tipicamente prescritte per Lodotra, il prednisone ha un effetto antinfiammatorio (antiessudativo e antiproliferativo) immediato e un effetto immunosoppressivo ritardato. Inibisce la chemiotassi e l’attività delle cellule immunitarie, nonché il rilascio e l’effetto dei mediatori delle reazioni infiammatorie e immunitarie, ad es. degli enzimi lisosomiali, delle prostaglandine e dei leucotrieni.
La terapia prolungata a dosi elevate comporta un’alterazione della risposta del sistema immunitario e della corteccia surrenale. L’effetto mineraltropico, pronunciato nell’idrocortisone, è comunque rilevabile nel prednisone e può richiedere il monitoraggio dei livelli degli elettroliti sierici.
Nei pazienti con artrite reumatoide, le citochine proinfiammatorie, quali le interleuchine IL-1 e IL-6 e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF?), raggiungono i picchi plasmatici nelle prime ore del mattino (ad es. IL-6 tra le 7 e le 8). È stata evidenziata una riduzione delle concentrazioni delle citochine dopo la somministrazione di Lodotra e il successivo rilascio notturno di prednisone (con inizio dell’assorbimento tra le 2 e le 4 del mattino e la Cmax tra le 4 e le 6).
L’efficacia e la sicurezza di Lodotra è stata dimostrata in due studi controllati randomizzati, in doppio cieco, in pazienti con artrite reumatoide attiva.
Nel primo studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, condotto su un totale di 288 pazienti pre-trattati con prednisone o prednisolone, il gruppo passato a Lodotra alla stessa dose ha evidenziato una riduzione media del 23% della durata della rigidità mattutina, mentre la durata nel gruppo di riferimento era rimasta invariata. I dettagli sono riportati nella tabella seguente.
Variazione relativa della durata della rigidità mattutina dopo 12 settimane di trattamento:
| Variazione relativa [%] | Lodotra (n = 125) |
Prednisone a rilascio immediato (n = 129) |
|---|---|---|
| Media (DS) Mediana (min, max) |
–23 (89) –34 (–100, 500) |
0 (89) –13 (–100, 610) |
In una successiva fase di estensione in aperto (9 mesi di trattamento), la variazione relativa media della durata della rigidità mattutina, rispetto al basale, era di circa -50%.
Variazione della durata della rigidità mattutina dopo 12 mesi di trattamento con Lodotra
| Durata della rigidità mattutina [min] |
Lodotra Media (DS) N |
|
|---|---|---|
|
0 mesi Inizio dello studio |
156 (97) |
107 |
|
12 mesi Fine della fase in aperto |
74 (92) |
96 |
Nello stesso studio, dopo 12 settimane di trattamento, è stata osservata una riduzione mediana del 29% della citochina proinfiammatoria IL-6, nel gruppo trattato con Lodotra, mentre non si è osservata alcuna variazione nel gruppo di confronto a cui era stato somministrato prednisone standard. Dopo 12 mesi di trattamento con Lodotra il livello di IL-6 rimane stabile.
Variazione del livello di IL-6 dopo 12 mesi
|
IL-6 [UI/l] |
Lodotra | |
|---|---|---|
|
mediana (min, max) |
N | |
|
0 mesi Inizio dello studio |
860 (200, 23000) |
142 |
|
12 mesi Fine della fase in aperto |
470 (200, 18300) |
103 |
Per le analisi statistiche, i valori <200 UI/l sono stati impostati a 200 UI/l
L’efficacia di Lodotra somministrato in aggiunta a DMARD è stata confermata in un secondo studio randomizzato, placebo – controllato in pazienti che hanno risposto in maniera insufficiente alla sola terapia con DMARD.
A 12 settimane i pazienti trattati con Lodotra hanno avuto un significativo aumento della percentuale di risposte ACR 20 e ACR50 (rispettivamente 46,8% e 22,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 29,4% e 10,1%). E’ stato riscontrato inoltre un maggior cambiamento del punteggio medio DAS28 dal valore basale (5,2 per il gruppo trattato con Lodotra e 5,1 per il gruppo trattato con placebo) alla settimana 12 nel gruppo trattato con Lodotra (- 1,2 punti) se confrontato con quanto osservato nel gruppo trattato con placebo (- 0,7 punti).
In aggiunta, dopo 12 settimane di terapia, la durata media della rigidità mattutina era di 86,0 minuti (- 66 minuti di cambiamento) nel gruppo Lodotra e 114,1 minuti (- 42,6 minuti di cambiamento) nel gruppo placebo. Lodotra potrebbe essere utilizzato in sicurezza in combinazione con gli altri DMARD.
Lodotra compresse a rilascio modificato: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lodotra compresse a rilascio modificato, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lodotra compresse a rilascio modificato
Assorbimento
Le compresse di Lodotra sono compresse a rilascio modificato contenenti prednisone. Il prednisone viene rilasciato 4-6 ore dopo l’assunzione di Lodotra. Successivamente, il prednisone viene assorbito rapidamente e quasi completamente.
Distribuzione
I picchi sierici si raggiungono circa 6-9 ore dopo l’assunzione.
Biotrasformazione
Più dell’80% del prednisone viene convertito in prednisolone mediante metabolismo epatico di primo passaggio. Il rapporto prednisone-prednisolone è circa da 1:6 a 1:10. Il prednisone in sé esercita effetti farmacologici trascurabili. Il prednisolone è il metabolita attivo. I composti si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche, con elevata affinità per la transcortina (globulina legante i corticosteroidi, CBG) e bassa affinità per l’albumina plasmatica.
Nell’intervallo di basso dosaggio (fino a 5 mg), è presente circa il 6% del prednisolone libero. L’eliminazione metabolica è dose-lineare in questo intervallo. Nell’intervallo posologico superiore a 10 mg, la capacità di legame della transcortina si esaurisce progressivamente ed è presente una maggiore quantità di prednisolone libero. Ciò può comportare un’eliminazione metabolica più rapida.
Eliminazione
Il prednisolone viene eliminato principalmente per metabolismo epatico, da circa il 70% per glucuronidazione e a circa il 30% per solfatazione. È presente inoltre una conversione a 11ß, 17ß- diidrossandrost-1,4-dien-3-one e a 1,4-pregnadien-20-olo. I metaboliti non presentano attività ormonale e subiscono un’eliminazione principalmente renale. Quantità trascurabili di prednisone e prednisolone si riscontrano immodificate nelle urine. L’emivita di eliminazione plasmatica del prednis(ol)one è di circa 3 ore. Nei pazienti con grave disfunzione epatica, l’emivita può essere prolungata e deve essere considerata una riduzione della dose. La durata degli effetti biologici del prednis(ol)one è superiore alla durata della presenza nel siero.
Biodisponibilità
Uno studio di biodisponibilità su 27 soggetti sani, condotto nel 2003, ha rivelato i seguenti risultati in confronto a una compressa di prednisone a rilascio immediato:
| Parametro |
Lodotra 5 mg: 2,5 ore dopo un pasto leggero |
Lodotra 5 mg: subito dopo un pasto | Preparato di riferimento 5 mg |
|---|---|---|---|
| Concentrazione plasmatica massima (Cmax): ng/ml |
20,2 (18,5; 21,9) |
21,8 (20,0; 23,7) |
20,7 (19,0; 22,5) |
| Tempo di concentrazione plasmatica massima (tmax): h |
6,0 (4,5; 10,0) |
6,5 (4,5; 9,0) |
2,0 (1,0; 4,0) |
| Durata del ritardo del rilascio del farmaco (tlag): h |
4,0 (3,5; 5,0) |
3,5 (2,0; 5,5) |
0,0 (0,0; 0,5) |
| Area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC 0–?): ng x h/ml |
110 (101; 119) |
123 (114; 133) |
109 (101; 118) |
I valori sono medie geometriche dei minimi quadrati e range
Tempo dopo la somministrazione (h)
Decortin 5 mg a digiuno (A)
dopo una dose singola di mpressa a rilascio imme
Figura: Livelli plasmatici medi di prednisone Lodotra 5 mg dopo pasto leggero (B)
5 mg di prednisone,
somministrato come Lodotra 5 mg o come co Lodotra 5 mg dopo pasto completo (Cd) iato. Compressa da
5 mg a rilascio immediato (A: a digiuno, assunzione alle ore 2), Lodotra 5 mg (B: 2,5 ore dopo un pasto serale leggero) e Lodotra 5 mg (C: subito dopo un pasto serale completo).
I profili delle concentrazioni plasmatiche di Lodotra sono molto simili a quelli di una compressa a rilascio immediato, con l’importante differenza che il profilo di Lodotra è ritardato di 4-6 ore dopo l’assunzione del farmaco. Concentrazioni plasmatiche inferiori sono state osservate nel 6-7% delle dosi.
La proporzionalità della dose è stata dimostrata per Lodotra 1 mg, 2 mg e 5 mg sulla base di AUC e Cmax.
Lodotra compresse a rilascio modificato: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lodotra compresse a rilascio modificato agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lodotra compresse a rilascio modificato è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lodotra compresse a rilascio modificato: dati sulla sicurezza
Tossicità subcronica/cronica
Sono state osservate alterazioni al microscopio ottico ed elettronico delle cellule delle isole di Langerhans dei ratti, dopo somministrazione intraperitoneale giornaliera di 33 mg/kg di peso corporeo nell’arco di 7-14 giorni nei ratti. Nei conigli, potrebbe essere prodotto danno epatico sperimentale somministrando 2-3 mg/kg di peso corporeo/die, per 2-4 settimane. Effetti istotossici (mionecrosi) sono stati segnalati dopo diverse settimane di somministrazione di 0,5-5 mg/kg di peso corporeo nelle cavie e 4 mg/kg di peso corporeo nei cani.
Potenziale mutageno e oncogeno
La tossicità osservata negli studi condotti sugli animali con prednisone è stata associata a un’attività farmacologica eccessiva. Non sono stati osservati effetti genotossici del prednisone nei test di genotossicità convenzionali.
Tossicità riproduttiva
Negli studi sulla riproduzione negli animali è stato dimostrato che i glucocorticoidi come il prednisone inducono malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Con la somministrazione parenterale sono state riscontrate anomalie minori del cranio, della mascella e della lingua nel ratto. È stato osservato ritardo della crescita intrauterina (vedere anche paragrafo 4.6).
Si ritiene improbabile la comparsa di effetti simili nei pazienti alle dosi terapeutiche.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lodotra compresse a rilascio modificato: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lodotra compresse a rilascio modificato
Lodotra compresse a rilascio modificato: interazioni
Glicosidi cardiaci: l’effetto dei glicosidi può essere potenziato dal deficit di potassio. Saluretici/lassativi: l’escrezione di potassio viene aumentata.
Agenti antidiabetici: l’effetto ipoglicemizzante viene ridotto.
Derivati cumarinici: può essere ridotta o potenziata l’efficacia degli anticoagulanti cumarinici.
Agenti antiflogistici/antireumatici non steroidei, salicilati e indometacina: il rischio di emorragie gastrointestinali è aumentato.
Miorilassanti non depolarizzanti: il rilassamento muscolare può essere prolungato.
Atropina e altri anticolinergici: l’uso concomitante di Lodotra può comportare un ulteriore aumento della pressione intraoculare.
Praziquantel: i glucocorticoidi possono ridurre le concentrazioni ematiche di praziquantel.
Clorochina, idrossiclorochina, meflochina: esiste un maggiore rischio di comparsa di miopatie e cardiomiopatie.
Somatropina: l’efficacia della somatropina può essere ridotta.
Estrogeni (ad es. contraccettivi orali): possono aumentare l’efficacia dei glucocorticoidi. Liquirizia: è possibile l’inibizione del metabolismo dei glucocorticoidi.
Rifampicina, fenitoina, barbiturici, bupropione e primidone: si riduce l’efficacia dei glucocorticoidi.
Ciclosporina: aumentano i livelli ematici di ciclosporina. Esiste un maggiore rischio di crisi convulsive.
Amfotericina B: può aumentare il rischio di ipokaliemia.
Ciclofosfamide: possono essere potenziati gli effetti della ciclofosfamide.
ACE-inibitori: aumento del rischio di alterazioni del quadro emocromocitometrico.
Antiacidi a base di alluminio e magnesio: riducono l’assorbimento dei glucocorticoidi. Tuttavia, stante il rilascio ritardato di Lodotra, tale interazione è poco probabile.
Impatto sulle metodologie diagnostiche: le reazioni cutanee causate dai test allergenici possono essere soppresse.
L’aumento del TSH dopo la somministrazione di protirelina può essere ridotto.
Lodotra compresse a rilascio modificato: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lodotra compresse a rilascio modificato: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco