Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione (Rituximab): sicurezza e modo d’azione
Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione (Rituximab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
MabThera è indicato negli adulti per le seguenti indicazioni: Linfoma non-Hodgkin (LNH)
MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia.
La terapia di mantenimento con MabThera è indicata per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare che rispondono a terapia di induzione.
MabThera in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare in III-IV stadio che sono chemioresistenti o sono in seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia.
MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone).
Leucemia linfatica cronica (LLC)
MabThera in associazione a chemioterapia è indicato per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) precedentemente non trattata e recidiva/refrattaria. Sono disponibili solo dati limitati sull’efficacia e la sicurezza per pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali, incluso MabThera, o per pazienti refrattari a un trattamento precedente con MabThera più chemioterapia.
Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni. Artrite reumatoide
MabThera in associazione a metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva di grado grave in pazienti adulti che hanno mostrato un’inadeguata risposta o un’intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), comprendenti uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).
MabThera ha mostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare, come valutato mediante raggi X e di migliorare le funzioni fisiche, quando somministrato in associazione a metotressato.
Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica
MabThera in associazione con glucocorticoidi è indicato per l’induzione della remissione nei pazienti adulti con granulomatosi con poliangite (di Wegener) (GPA) e poliangite microscopica (MPA) attiva di grado grave.
Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali.
Codice ATC: L01X C02.
Rituximab si lega in modo specifico all’antigene transmembranico CD20, una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi. L’antigene viene espresso su oltre il 95 % di tutti i linfomi non-Hodgkin a cellule B (NHLs).
Il CD20 si ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali. L’antigene non viene internalizzato dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla superficie cellulare. Il CD20 non circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.
Il dominio Fab del rituximab si lega all’antigene CD20 sui linfociti B e il dominio Fc può attivare le funzioni effettrici del sistema immunitario con lo scopo di provocare la lisi delle cellule B. I meccanismi possibili della lisi cellulare mediata dall’effettore comprendono la citotossicità complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con il C1q e la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) mediata da uno o più recettori Fcg sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. È stato anche dimostrato che il legame del rituximab all’antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi.
La conta delle cellule B periferiche è scesa al di sotto dei valori normali successivamente alla somministrazione della prima dose di MabThera. Nei pazienti trattati per tumori ematologici, il ripristino delle cellule B è iniziato entro 6 mesi dal trattamento e generalmente ritorna ai livelli di normalità entro 12 mesi dopo il completamento della terapia, sebbene in alcuni pazienti il recupero può essere più lungo (con una mediana di recupero di 23 mesi dopo la terapia di induzione). Nei pazienti con artrite reumatoide, la deplezione immediata delle cellule B nel sangue periferico è stata osservata in seguito a due infusioni da 1000 mg ciascuna di MabThera, separate da un intervallo di 14 giorni. La conta periferica delle cellule B inizia ad aumentare dalla settimana 24 e segnali di ripristino si osservano nella maggior parte dei pazienti dalla settimana 40, sia quando MabThera è somministrato in monoterapia, sia quando è somministrato in associazione a metotressato. Una piccola percentuale di pazienti ha manifestato una deplezione prolungata delle cellule B periferiche per 2 anni o oltre dopo l’ultima dose di MabThera. Nei pazienti con granulomatosi con poliangite o poliangite microscopica, il numero delle cellule B del sangue periferico si è ridotto a <10 cellule/mcl dopo due infusioni settimanali di rituximab 375 mg/m², ed è rimasto a questo livello nella maggior parte dei pazienti fino al time point di 6 mesi. La maggior parte dei pazienti (81%) ha mostrato segni di ricostituzione delle cellule B con conta > 10 cellule/mcl entro 12 mesi, raggiungendo l’87% dei pazienti entro il mese 18.
Esperienza clinica nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica
Linfoma follicolare
Monoterapia
Trattamento iniziale, settimanale per 4 dosi
Nello studio registrativo, 166 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto 375 mg/m² di MabThera in infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane. La percentuale di risposte globali (ORR) nella popolazione valutata secondo l’intent to treat analysis (ITT) è stata del 48 % (IC95 % 41 % – 56 %) con un 6 % di risposte complete (CR) e un 42 % di risposte parziali (PR). La proiezione della mediana del tempo alla progressione (TTP) per i pazienti che hanno risposto è stata di 13,0 mesi. In un’analisi per sottogruppi, l’ORR è stata più elevata in pazienti con sottotipi istologici IWF B, C e D rispetto a quelli con sottotipo istologico IWF A (58 % contro 12 %), in pazienti con diametro maggiore della lesione < 5 cm rispetto a quelli con diametro > 7 cm (53 % contro 38 %) e in pazienti con ricaduta chemiosensibile rispetto a quelli con ricaduta chemioresistente (definita come durata della risposta < 3 mesi) (50 % contro 22 %). L’ORR nei pazienti precedentemente trattati con trapianto di midollo osseo autologo (ABMT) è stata del 78 % contro il 43 % dei pazienti non precedentemente trattati con ABMT. Età, sesso, grado di linfoma, diagnosi iniziale, presenza o assenza di malattia bulky, LDH normale o elevata, presenza di malattia extranodale non hanno avuto un effetto statisticamente significativo (test esatto di Fisher) sulla risposta a MabThera. Una correlazione statisticamente significativa è stata identificata tra la percentuale di risposta e il coinvolgimento del midollo osseo. Il 40 % dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo ha risposto contro il 59 % dei pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo (p=0,0186). Questo risultato non è stato supportato dall’analisi cosiddetta "stepwise logistic regression" nella quale i seguenti fattori sono stati identificati come fattori prognostici: tipo istologico, positività bcl-2 al basale, resistenza all’ultima chemioterapia e malattia bulky.
Trattamento iniziale, settimanale per 8 dosi
In uno studio multicentrico, a un singolo braccio di trattamento, 37 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto MabThera 375 mg/m² in infusione endovenosa settimanale per otto dosi. L’ORR è stata del 57 % (Intervallo di confidenza (IC) al 95%: 41 % – 73 %; CR 14 %, PR 43 %) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 19,4 mesi (intervallo da 5,3 a 38,9 mesi).
Trattamento iniziale, malattia bulky, settimanale per 4 dosi
In un pool di dati di 3 studi, 39 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, malattia bulky (singola lesione ≥ 10 cm di diametro), a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto MabThera 375 mg/m² in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. L’ORR è stata del 36 % (IC95 % 21 % – 51 %; CR 3 %, PR 33 %) con una mediana di TTP per i pazienti responsivi di 9,6 mesi (intervallo 4,5 – 26,8 mesi).
Ritrattamento, settimanale per 4 dosi
In uno studio multicentrico, con un singolo braccio di trattamento, 58 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, che avevano ottenuto una risposta clinica obiettiva ad un precedente ciclo di trattamento con MabThera, sono stati ritrattati con 375 mg/m² di MabThera in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. Tre di questi pazienti avevano ricevuto due cicli di MabThera prima di essere arruolati e, così, hanno ricevuto un terzo ciclo nello studio. Due pazienti sono stati ritrattati due volte nello studio. Per i 60 ritrattamenti nello studio, la ORR è stata del 38 % (IC95 % 26 % – 51 %; 10 % CR, 28 % PR) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 17,8 mesi (intervallo 5,4 – 26,6). Questo dato si presenta migliore rispetto al TTP ottenuto dopo il primo ciclo di MabThera (12,4 mesi).
Trattamento iniziale, in associazione con chemioterapia
In uno studio clinico in aperto randomizzato, 322 pazienti totali con linfoma follicolare precedentemente non trattati sono stati randomizzati a ricevere o chemioterapia CVP (ciclofosfamide 750 mg/m², vincristina 1,4 mg/m² fino a un massimo di 2 mg il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m²/die i giorni 1-5) ogni 3 settimane per 8 cicli o MabThera 375 mg/m² in associazione a CVP (R-CVP). MabThera è stato somministrato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento. 321 pazienti totali (162 R-CVP, 159 CVP) hanno ricevuto la terapia e sono stati analizzati per efficacia. La mediana di follow-up dei pazienti era 53 mesi. R-CVP ha portato a un beneficio significativo rispetto a CVP per l’endpoint primario, cioè il tempo al fallimento del trattamento (27 mesi rispetto a 6,6 mesi, p < 0,0001, log-rank test). La percentuale di pazienti con risposta tumorale (RC, RCu, RP) è stata significativamente più elevata (p < 0,0001, test del chi-quadrato) nel gruppo R-CVP (80,9 %) rispetto al gruppo CVP (57,2 %). Il trattamento con R-CVP ha prolungato significativamente il tempo alla progressione della malattia o alla morte se confrontato a CVP, 33,6 mesi e 14,7 mesi, rispettivamente (p<0,0001, log-rank test). La mediana di durata della risposta è stata di 37,7 mesi nel gruppo R-CVP e di 13,5 mesi nel gruppo CVP (p < 0,0001, log-rank test).
La differenza tra i gruppi di trattamento riguardo la sopravvivenza globale ha evidenziato una differenza clinica significativa (p=0,029, log-rank test stratificato per centro): la percentuale di sopravvivenza a 53 mesi è stata 80,9% per i pazienti nel gruppo R-CVP in confronto a 71,1% per i pazienti nel gruppo CVP.
Anche i risultati di altri tre studi randomizzati con impiego di MabThera in associazione con regimi di chemioterapia diversi da CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferone-α) hanno dimostrato miglioramenti significativi in termini di percentuali di risposta, parametri dipendenti dal tempo e sopravvivenza globale. I risultati più importanti di tutti e quattro gli studi sono riassunti nella tabella 4.
Tabella 4 Riassunto dei risultati più importanti dei quattro studi randomizzati di fase III che hanno valutato il beneficio di MabThera con diversi regimi di chemioterapia nel linfoma follicolare.
| Studio | Trattamento, N | Mediana di FU, mesi | ORR, % | CR, % | Mediana TTF/PFS/ EFS mesi | OS percentuali, % |
|---|---|---|---|---|---|---|
| M39021 | CVP, 159 | 53 | 57 | 10 | Mediana TTP: 14,7 | 53-mesi |
| 71,1 | ||||||
| R-CVP, 162 | 81 | 41 | 33,6 | 80,9 | ||
| p<0,0001 | p=0,029 | |||||
| GLSG’00 | CHOP, 205 | 18 | 90 | 17 | Mediana TTF: 2,6 anni | 18-mesi |
| 90 | ||||||
| R-CHOP, 223 | ||||||
| 96 | 20 | Non raggiunta | 95 | |||
| p < 0,001 | p = 0,016 | |||||
| OSHO-39 | MCP, 96 | 47 | 75 | 25 | Mediana PFS: 28,8 | 48-mesi |
| 74 | ||||||
| R-MCP, 105 | 92 | 50 | Non raggiunta | 87 | ||
| p < 0,0001 | p = 0,0096 | |||||
| FL2000 | CHVP-IFN, 183 | 42 | 85 | 49 | Mediana EFS: 36 | 42-mesi |
| 84 | ||||||
| 94 | 76 | |||||
| R-CHVP-IFN, 175 | Non raggiunta | 91 | ||||
| p < 0,0001 | p = 0,029 |
EFS – Sopravvivenza libera da eventi
TTP – Tempo alla progressione o morte
PFS – Sopravvivenza libera da progressione
TTF – Tempo al fallimento del trattamento
OS percentuali – percentuali di sopravvivenza al tempo dell’analisi
Terapia di mantenimento
Linfoma follicolare non precedentemente trattato
In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III 1193 pazienti con linfoma follicolare avanzato non precedentemente trattato hanno ricevuto terapia di induzione con R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) o R-FCM (n=44), in base alla scelta dello sperimentatore. Un totale di 1078 pazienti hanno risposto alla terapia di induzione, dei quali 1018 sono stati randomizzati alla terapia di mantenimento con MabThera (n=505) o osservazione (n=513). I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo stato di malattia. Il trattamento di mantenimento con MabThera è stato costituito da una singola infusione di MabThera somministrato alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea ogni 2 mesi fino a progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni.
Dopo un tempo mediano di osservazione di 25 mesi dalla randomizzazione, la terapia di mantenimento con MabThera ha prodotto un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo dell’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore se confrontato con l’osservazione in pazienti con linfoma follicolare non precedentemente trattati (tabella 5).
Un beneficio significativo dato dal trattamento di mantenimento con MabThera è stato osservato anche per gli endpoint secondari sopravvivenza libera da eventi (EFS), tempo al successivo trattamento anti-linfoma (TNLT), tempo alla successiva chemioterapia (TNCT) e percentuale di risposta globale (ORR) (tabella 5). I risultati dell’analisi primaria sono stati confermati con un follow-up più lungo (tempo di osservazione mediano: 48 mesi e 73 mesi), e i risultati aggiornati sono stati aggiunti alla tabella 5 per illustrare il confronto tra il periodo di follow-up di 25, di 48 e di 73 mesi.
Tabella 5 Fase di mantenimento: sintesi dei risultati di efficacia di MabThera vs. osservazione dopo 73 mesi di tempo mediano di osservazione (confrontati con i risultati dell’analisi primaria basati sul tempo mediano di osservazione di 25 mesi e dell’analisi aggiornata basata sul tempo mediano di osservazione di 48 mesi)
| OsservazioneN=513 | MabThera N=505 | Log-rank valore p | Riduzione del rischio | |
|---|---|---|---|---|
| Primario di Efficacia | ||||
| PFS (mediana) | 48,5 mesi | NR | <0.0001 | 42% |
| [48,4 mesi] | [NR] | [<0,0001] | [45%] | |
| (NR) | (NR) | (<0,0001) | (50%) | |
| Secondario di Efficacia | ||||
| EFS (mediana) | 48,4 mesi | NR | <0.0001 | 39% |
| [47,6 mesi] | [NR] | [< 0,0001] | [42%] | |
| (37,8 mesi) | (NR) | (<0,0001) | (46%) | |
| OS (mediana) | NR | NR | <0.8959 | -2% |
| [NR] | [NR] | [0,9298] | [-2%] | |
| (NR) | (NR) | (0,7246) | (11%) | |
| TNLT (mediana) | 71,0 mesi | NR | <0.0001 | 37% |
| [60,2 mesi] | [NR] | [<0,0001] | [39%] | |
| (NR) | (NR) | (0,0003) | (39%) | |
| TNCT (mediana) | 85,1 mesi | NR | 0,0006 | 30% |
| [NR] | [NR] | [0,0006] | [34%] | |
| (NR) | (NR) | (0,0011) | (40%) | |
| ORR* | 60,7% | 79,0% | <0,00014 | OR= 2, 43 |
| [60,7%] | [79,0%] | [<0,00014 ] | [OR= 2,43] | |
| (55,0%) | (74,0%) | (< 0,00014) | (OR=2,33) | |
| Risposta Completa (CR/CRu) percentuale* | 52,7% | 66,8% | <0.0001 | OR= 2, 34 |
| [52,7%] | [72,2%] | [<0,0001 4] | [OR= 2, 34] | |
| (47,7%) | (66,8%) | (< 0,00014) | (OR = 2,21) |
*A fine mantenimento/osservazione; # valori di p da test del Chi- quadrato. I principali valori corrispondono al tempo mediano di osservazione di 73 mesi, i valori in corsivo tra parentesi corrispondono a 48 mesi di tempo mediano di osservazione, e i valori tra parentesi corrispondono al tempo mediano di osservazione di 25 mesi (analisi primaria).
PFS: sopravvivenza libera da progressione; EFS: sopravvivenza libera da eventi; OS: sopravvivenza globale; TNLT: tempo al successivo trattamento anti-linfoma; TNCT: tempo al successivo trattamento chemioterapico; ORR: percentuale di risposta globale: NR: non raggiungibile al tempo del cut-off clinico: OR: odds ratio.
La terapia di mantenimento con MabThera ha fornito un consistente beneficio in tutti i sottogruppi testati: sesso (maschi, femmine), età (<60 anni, >= 60 anni), FLIPI score (<=1, 2 o >=3), terapia di induzione (R-CHOP, R-CVP o R-FCM) e indipendentemente dalla qualità della risposta alla terapia di induzione (CR, CRu o PR). Analisi esplorative del beneficio del trattamento di mantenimento hanno mostrato un effetto meno pronunciato nei pazienti anziani (>70 anni di età), tuttavia le dimensioni del campione erano ridotte.
Linfoma follicolare ricaduto/refrattario
In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III, 465 pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente sono stati randomizzati in una prima fase alla terapia di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; n=231) o MabThera più CHOP (R-CHOP, n=234). I due gruppi di trattamento sono stati ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo status di malattia. Un totale di 334 pazienti che hanno ottenuto una remissione completa o parziale dopo la terapia di induzione sono stati randomizzati in una seconda fase a terapia di mantenimento con MabThera (n=167) o osservazione (n=167). Il trattamento di mantenimento con MabThera era costituito da una singola infusione di MabThera a 375 mg/m² di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni.
L’analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati in entrambe le parti dello studio. Dopo una mediana del tempo di osservazione di 31 mesi per i pazienti randomizzati nella fase di induzione, R-CHOP ha migliorato significativamente la prognosi di pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente se confrontato con CHOP (vedere tabella 6).
Tabella 6 Fase di induzione: elenco dei risultati di efficacia di CHOP confrontato con R-CHOP (mediana del tempo di osservazione pari a 31 mesi).
| CHOP | R-CHOP | valore p | Riduzione del rischio1) | |
|---|---|---|---|---|
| Variabili primarie di efficacia | ||||
| ORR2) | 74% | 87% | 0,0003 | NA |
| CR2) | 16% | 29% | 0,0005 | NA |
| PR2) | 58% | 58% | 0,9449 | NA |
1)La stima è stata calcolata con il rischio relativo.
2)Ultima risposta tumorale come valutata dallo sperimentatore. Il test statistico "primario" per "risposta" è stato il trend test di CR rispetto a PR rispetto a non-risposta (p < 0,0001).
Abbreviazioni: NA, non disponibile; ORR: percentuale di risposte globali; CR: risposta completa; PR: risposta parziale.
Per i pazienti randomizzati alla fase di mantenimento dello studio, la mediana del tempo di osservazione è stata di 28 mesi dalla randomizzazione per il mantenimento. Il trattamento di mantenimento con MabThera ha portato ad un miglioramento clinico rilevante e statisticamente significativo per quanto riguarda l’endpoint primario, la PFS (tempo dalla randomizzazione per il mantenimento alla ricaduta, progressione di malattia o morte), quando confrontato con la sola osservazione (p < 0,0001 log-rank test). La mediana di PFS è stata di 42,2 mesi nel braccio mantenimento con MabThera rispetto a 14,3 mesi nel braccio osservazione. Usando l’analisi della regressione di Cox, il rischio di andare incontro a progressione di malattia o morte è stato ridotto del 61 % con il trattamento di mantenimento con MabThera rispetto alla sola osservazione (IC al 95 %: 45 %-72 %). La stima di Kaplan-Meier della percentuale di pazienti liberi da progressione a 12 mesi è stata del 78 % nel gruppo di mantenimento con MabThera rispetto al 57 % nel gruppo osservazione. Un’analisi della sopravvivenza globale ha confermato il beneficio significativo del mantenimento con MabThera rispetto all’osservazione (p=0,0039 log-rank test). Il trattamento di mantenimento con MabThera ha ridotto il rischio di morte del 56 % (IC al 95 %: 22 %-75 %).
Tabella 7 Fase di mantenimento: elenco dei risultati di efficacia di MabThera rispetto a osservazione (28 mesi di mediana del tempo di osservazione).
| Parametri di efficacia | Stima di Kaplan-Meier dellamediana del tempo all’evento (mesi) | Riduzione del rischio | ||
|---|---|---|---|---|
| Osservazione(N = 167) | MabThera(N=167) | Log-Rank valore p | ||
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) | 14,3 | 42,2 | <0,0001 | 61% |
| Sopravvivenza globale | NR | NR | 0,0039 | 56% |
| Tempo ad un nuovo trattamento anti-linfoma | 20,1 | 38,8 | <0,0001 | 50% |
| Sopravvivenza libera da malattiaa | 16,5 | 53,7 | 0,0003 | 67% |
| Analisi dei sottogruppi | ||||
| PFS | ||||
| CHOP | 11,6 | 37,5 | <0,0001 | 71% |
| R-CHOP | 22,1 | 51,9 | 0,0071 | 46% |
| CR | 14,3 | 52,8 | 0,0008 | 64% |
| PR | 14,3 | 37,8 | <0,0001 | 54% |
| OS | ||||
| CHOP | NR | NR | 0,0348 | 55% |
| R-CHOP | NR | NR | 0,0482 | 56% |
NR: non raggiunto; a: applicabile solo a pazienti che ottengono una CR
Il beneficio del trattamento di mantenimento con MabThera è stato confermato in tutti i sottogruppi analizzati indipendentemente dal regime di induzione (CHOP o R-CHOP) o dalla qualità di risposta al trattamento di induzione (CR o PR) (tabella 7). Il trattamento di mantenimento con MabThera ha prolungato significativamente la mediana di PFS in pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione con CHOP (mediana di PFS 37,5 mesi rispetto a 11,6 mesi, p< 0,0001) come in quelli che hanno risposto a induzione con R-CHOP (mediana di PFS 51,9 mesi rispetto a 22,1 mesi, p=0,0071). Anche se i sottogruppi erano piccoli, il trattamento di mantenimento con MabThera ha determinato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale per entrambi i sottogruppi di pazienti, sia quello che ha risposto a CHOP sia quello che ha risposto a R-CHOP, sebbene sia richiesto un più lungo follow-up per confermare questa osservazione.
Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B
In uno studio randomizzato, in aperto, un totale di 399 pazienti anziani (età compresa tra 60 e 80 anni) non precedentemente trattati, con linfoma diffuso a grandi cellule B, ha ricevuto cicli standard di chemioterapia CHOP (ciclofosfamide 750 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², vincristina 1,4 mg/m² fino ad un massimo di 2 mg somministrati il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m²/die somministrato i giorni 1-5) ogni 3 settimane per otto cicli, o MabThera 375 mg/m² in associazione a CHOP (R-CHOP). MabThera è stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento.
L’analisi finale dei dati di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R-CHOP) ed ha presentato una mediana della durata di follow-up di circa 31 mesi. I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche e lo stato della malattia al basale. L’analisi finale ha confermato che il trattamento con R-CHOP è stato associato ad un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo nella durata della sopravvivenza libera da eventi (il parametro di efficacia primario; mentre gli eventi erano la morte, la ricaduta o la progressione del linfoma, o il passaggio ad un nuovo trattamento anti-linfoma) (p = 0,0001). La stima di Kaplan-Meier della mediana di durata della sopravvivenza libera da eventi è stata di 35 mesi nel braccio R-CHOP contro i 13 mesi nel braccio CHOP, rappresentando una riduzione del rischio del 41 %. A 24 mesi, la stima della sopravvivenza globale è stata del 68,2 % nel braccio R-CHOP verso il 57,4 % nel braccio CHOP. Una successiva analisi della durata della sopravvivenza globale, effettuata ad una mediana di durata di follow-up di 60 mesi, ha confermato il beneficio del trattamento R-CHOP sul CHOP (p=0,0071), rappresentando una riduzione del rischio del 32 %.
L’analisi di tutti i parametri secondari (percentuale di risposte, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta) ha verificato l’efficacia del trattamento R-CHOP confrontato a CHOP. La percentuale di risposte complete dopo 8 cicli è stata del 76,2 % nel gruppo R-CHOP e del 62,4 % nel gruppo CHOP (p=0,0028). Il rischio di progressione di malattia si è ridotto del 46 % e il rischio di ricaduta del 51 %.
In tutti i sottogruppi di pazienti (sesso, età, IPI aggiustato per età, stadio di Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulina, LDH, albumina, sintomi B, malattia bulky, siti extranodali, coinvolgimento del midollo osseo), i rapporti di rischio di sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale (R-CHOP confrontato a CHOP) sono stati meno di 0,83 e 0,95 rispettivamente. R-CHOP è stato associato ad un miglioramento della prognosi sia in pazienti ad alto che a basso rischio secondo l’IPI aggiustato per età.
Dati di laboratorio clinico
Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti all’esame per la ricerca degli anticorpi umani contro il topo (HAMA). Dei 356 pazienti sottoposti all’esame per la ricerca degli HACA, l’1,1 % (4 pazienti) sono risultati positivi.
Leucemia linfatica cronica
In due studi in aperto randomizzati, un totale di 817 pazienti con LLC precedentemente non trattati e 552 pazienti con LLC recidiva/refrattaria, sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia FC (fludarabina 25 mg/m², ciclofosfamide 250 mg/m², i giorni 1-3) ogni 4 settimane per 6 cicli o MabThera in associazione con FC (R-FC). MabThera è stato somministrato al dosaggio di 375 mg/m² durante il primo ciclo, un giorno prima della chemioterapia, e al dosaggio di 500 mg/m² il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento successivo. I pazienti sono stati esclusi dallo studio sulla LLC recidiva/refrattaria se erano stati precedentemente trattati con anticorpi monoclonali o se erano refrattari (definito come fallimento nel raggiungere una remissione parziale per almeno 6 mesi) alla fludarabina o a qualsiasi analogo nucleosidico. Un totale di 810 pazienti (403 R-FC, 407 FC) per lo studio di prima linea (tabella 8a e tabella 8b) e 552 pazienti (276 R-FC, 276 FC) per lo studio sulla recidiva/refrattaria (tabella 9), sono stati analizzati per efficacia.
Nello studio di prima linea, dopo una mediana del tempo di osservazione di 48,1 mesi, la mediana della PFS è stata di 55 mesi nel gruppo R-FC e di 33 mesi nel gruppo FC (p < 0,0001, log-rank test). L’analisi della sopravvivenza globale ha dimostrato un beneficio significativo del trattamento con R-FC rispetto alla sola chemioterapia con FC (p = 0,0319, log-rank test) (tabella 8a). Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in modo coerente nella maggior parte dei sottogruppi dei pazienti analizzati secondo il rischio di malattia al basale (nello specifico stadi Binet A-C) (tabella 8b).
Tabella 8a Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica
Descrizione dei risultati di efficacia di MabThera più FC vs. FC da sola – 48,1 mesi mediana del tempo di osservazione.
| Parametri di efficacia | Stima di Kaplan-Meier della mediana del Tempo all’evento (Mesi) | Riduzione del rischio | ||
|---|---|---|---|---|
| FC(N = 409) | R-FC(N=408) | Log-Rank valore p | ||
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) | 32,8 | 55,3 | <0,0001 | 45% |
| Sopravvivenza globale | NR | NR | 0,0319 | 27% |
| Sopravvivenza libera da eventi | 31,3 | 51,8 | <0,0001 | 44% |
| Percentuale di risposte (CR, nPR, o PR) | 72,6% | 85,8% | <0,0001 | n.a. |
| Percentuale di CR | 16,9% | 36,0% | <0,0001 | n.a. |
| Durata della risposta* | 36,2 | 57,3 | <0,0001 | 44% |
| Sopravvivenza libera da malattia (DFS)** | 48,9 | 60,3 | 0,0520 | 31% |
| Tempo al nuovo trattamento | 47,2 | 69,7 | <0,0001 | 42% |
Percentuale di risposte e percentuale di CR analizzate secondo il test del chi-quadrato. NR: non raggiunto; n.a.: non applicabile.
*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR.
**: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR.
Tabella 8b Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica
Hazard ratio della sopravvivenza libera da progressione secondo lo stadio Binet (ITT) – 48,1 mesi mediana del tempo di osservazione
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) | Numero di pazienti | Hazard Ratio (IC al 95%) | valore p (Wald test, non corretto) | |
|---|---|---|---|---|
| FC | R-FC | |||
| Stadio Binet A | 22 | 18 | 0,39 (0,15; 0,98) | 0,0442 |
| Stadio Binet B | 259 | 263 | 0,52 (0,41; 0,66) | <0,0001 |
| Stadio Binet C | 126 | 126 | 0,68 (0,49; 0,95) | 0,0224 |
IC: Intervallo di confidenza
Nello studio sulla recidiva/refrattaria, la mediana della sopravvivenza libera da progressione (obiettivo primario) è stata di 30,6 mesi nel gruppo R-FC e 20,6 mesi nel gruppo FC (p = 0.0002, log-rank test). Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in quasi tutti i sottogruppi di pazienti analizzati secondo il rischio di malattia al basale. Un lieve ma non significativo miglioramento nella sopravvivenza globale è stato riportato nel braccio R-FC confrontato con il braccio FC.
Tabella 9 Trattamento della leucemia linfatica cronica recidiva/refrattaria – descrizione dei risultati di efficacia di MabThera più FC vs sola FC (25,3 mesi mediana del tempo di osservazione)
| Parametri di efficacia | Stima di Kaplan-Meier della mediana del Tempo all’evento (Mesi) | Riduzione del rischio | ||
|---|---|---|---|---|
| FC(N = 276) | R-FC(N = 276) | Log-Rank valore p | ||
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) | 20,6 | 30,6 | 0,0002 | 35% |
| Sopravvivenza globale | 51,9 | NR | 0,2874 | 17% |
| Sopravvivenza libera da eventi | 19,3 | 28,7 | 0,0002 | 36% |
| Percentuale di risposte (CR, nPR, o PR) | 58,0% | 69,9% | 0,0034 | n.a. |
| Percentuale di CR | 13,0% | 24,3% | 0,0007 | n.a. |
| Durata della risposta * | 27,6 | 39,6 | 0,0252 | 31% |
| Sopravvivenza libera da malattia (DFS)** | 42,2 | 39,6 | 0,8842 | -6% |
| Tempo al nuovo trattamento | 34.2 | NR | 0.0024 | 35% |
Percentuale di risposte e percentuale di CR analizzate secondo il test del chi-quadrato.
*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR; NR = non raggiunto; n.a. = non applicabile.
**: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR.
Anche i risultati di altri studi di supporto con l’impiego di MabThera in associazione con altri regimi di chemioterapia (inclusi CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) per il trattamento di pazienti con LLC precedentemente non trattati e/o recidivi/refrattari, hanno evidenziato un’alta percentuale di risposte globali con benefici in termini percentuali di PFS, sebbene con una tossicità poco più alta (soprattutto mielotossicità). Questi studi supportano l’uso di MabThera con ogni chemioterapia.
I dati provenienti da circa 180 pazienti pre-trattati con MabThera hanno dimostrato un beneficio clinico (incluse CR) e supportano il ritrattamento con MabThera.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con MabThera in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per linfoma follicolare e leucemia linfatica cronica. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Esperienza clinica nell’artrite reumatoide
L’efficacia e la sicurezza di MabThera nell’alleviare i sintomi e i segni dell’artrite reumatoide in pazienti con inadeguata risposta agli inibitori del TNF sono state dimostrate in uno studio registrativo randomizzato, controllato, in doppio-cieco, multicentrico (Studio 1).
Lo Studio 1 ha valutato 517 pazienti con inadeguata risposta o intolleranza a uno o più farmaci inibitori del TNF. I pazienti eleggibili avevano un’artrite reumatoide attiva, diagnosticata in accordo con i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR). MabThera è stato somministrato in 2 infusioni e.v. separate da un intervallo di 15 giorni. I pazienti hanno ricevuto 2 x 1000 mg infusioni endovenose di MabThera o placebo in associazione a MTX. Tutti i pazienti hanno ricevuto in concomitanza 60 mg di prednisolone per via orale nei giorni 2-7 e 30 mg nei giorni da 8 a 14 dopo la prima infusione. L’endpoint primario era la proporzione di pazienti che raggiungevano una risposta ACR20 alla settimana 24. I pazienti erano seguiti oltre le 24 settimane per gli obiettivi a lungo termine, che includevano la valutazione radiografica a 56 settimane e a 104 settimane. Durante questo periodo, l’81% dei pazienti provenienti dal gruppo placebo originale ha ricevuto MabThera tra le settimane 24 e 56, nell’ambito di un’estensione del protocollo di studio in aperto.
Studi con MabThera in pazienti con artrite in fase early (pazienti non precedentemente trattati con metotressato e pazienti con inadeguata risposta al metotressato ma non ancora trattati con inibitori del TNF-alfa) hanno raggiunto i loro endpoint primari. MabThera non è indicato per questi pazienti dal momento che i dati di sicurezza sul trattamento a lungo termine con MabThera non sono sufficienti, in particolare riguardo al rischio di sviluppare neoplasie o PML.
Risultati dell’attività della malattia
MabThera in associazione a metotressato ha aumentato significativamente la percentuale di pazienti che ha raggiunto almeno il 20 % di miglioramento nella risposta ACR, rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 10). In tutti gli studi registrativi il beneficio del trattamento era simile nei pazienti, indipendentemente da età, sesso, superficie corporea, razza, numero di precedenti trattamenti o stato della malattia.
Miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi sono stati osservati anche in tutte le singole componenti della risposta ACR (conta delle articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione globale del paziente e del medico, indice di disabilità (HAQ), valutazione del dolore e delle proteine C reattive (mg/dl)).
Tabella 10 Risultati della risposta clinica all’endpoint primario dello Studio 1 (popolazione ITT).
| Risultato† | Placebo+MTX | MabThera + MTX (2 x 1000 mg) | |
|---|---|---|---|
| Studio 1 | N= 201 | N= 298 | |
| ACR20 | 36 (18%) | 153 (51%)*** | |
| ACR50 | 11 (5%) | 80 (27%)*** | |
| ACR70 | 3 (1%) | 37 (12%)*** | |
| Risposta EULAR (buona/moderata) | 44 (22%) | 193 (65%)*** | |
| Variazione media del DAS | -0,34 | -1,83*** |
† Risultato a 24 settimane
Differenza significativa dal placebo + MTX al time point primario: ***p ≤ 0,0001
I pazienti trattati con MabThera in associazione a metotressato presentavano una riduzione significativamente maggiore nel DAS28 (Disease Activity Score) rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 9). Analogamente, in tutti gli studi una risposta EULAR (European League Against Rheumatism) da buona a moderata è stata raggiunta da un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con MabThera e metotressato rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 10).
Risposta radiologica
Il danno articolare strutturale è stato accertato radiologicamente ed espresso come variazione del punteggio Sharp totale modificato (mTSS) e dei suoi componenti, il punteggio dell’erosione e il punteggio del restringimento della rima articolare.
Nello Studio 1, effettuato in soggetti con risposta inadeguata o intolleranza alle terapie con uno o più antagonisti del TNF che hanno ricevuto MabThera in associazione a metotressato, i pazienti hanno evidenziato alla 56asettimana una progressione a livello radiografico significativamente minore rispetto a quelli che originariamente hanno ricevuto metotressato in monoterapia. Dei pazienti trattati originariamente con metotressato in monoterapia, l’81% ha ricevuto MabThera come terapia di salvataggio tra le settimane 16 e 24, o come prolungamento dello studio, prima della 56asettimana. Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti che ha ricevuto l’originale trattamento con MabThera/MTX non ha evidenziato progressione delle lesioni erosive nell’arco delle 56 settimane (tabella 11).
Tabella 11 Risultati radiologici dopo 1 anno (popolazione mITT)
| Placebo+MTX | MabThera + MTX 2 x 1000 mg | |
|---|---|---|
| Studio 1 | (n=184) | (n=273) |
| Variazione media dal basale: | ||
| Punteggio Sharp totale modificato | 2,30 | 1,012 |
| Punteggio dell’erosione | 1,32 | 0,602 |
| Punteggio del restringimento della rima articolare | 0,98 | 0,41** |
| Percentuale di pazienti senza modifiche radiologiche | 46% | 53%, NS |
| Percentuale di pazienti con nessuna progressione erosiva | 52% | 60%, NS |
150 pazienti originariamente randomizzati nello Studio 1 per placebo+ MTX, hanno ricevuto almeno un ciclo di RTX + MTX in un anno.
* p <0,05, ** p < 0,001 Abbreviazione: NS, non significativo.
L’inibizione della percentuale di progressione del danno articolare è stata anche osservata sul lungo termine. L’analisi radiografica a 2 anni nello Studio 1 ha dimostrato una significativa riduzione della progressione del danno articolare strutturale nei pazienti che avevano ricevuto MabThera in associazione a metotressato rispetto a quelli con il solo metotressato e così pure una percentuale significativamente più alta di pazienti senza progressione del danno articolare oltre i 2 anni.
Funzionalità fisica e risultati sulla qualità di vita
Riduzioni significative nell’indice di disabilità (HAQ-DI) e nell’astenia (FACIT-Fatigue) sono stati osservati nei pazienti trattati con MabThera rispetto a pazienti trattati con metotressato da solo. La percentuale di pazienti trattati con MabThera che hanno mostrato una differenza minima clinicamente importante (MCID) nel HAQ-DI (definita come una riduzione del punteggio totale individuale >0,22) era anche maggiore di quella riscontrata nei pazienti che hanno ricevuto il solo metotressato (tabella 12).
È stato dimostrato un significativo miglioramento nella salute in termini di qualità della vita con un significativo miglioramento sia nel punteggio della salute fisica (PHS) sia nel punteggio della salute mentale (MHS) dell’SF-36. Inoltre, una percentuale significativamente più alta di pazienti ha raggiunto MCID per questi punteggi (tabella 12).
Tabella 12 Risultati sulla funzione fisica e sulla qualità di vita alla settimana 24 nello Studio 1.
| Risultati† | Placebo+MTX | MabThera + MTX (2 x 1000 mg) |
|---|---|---|
| n=201 | n=298 | |
| Variazione media del HAQ-DI | 0,1 | -0,4*** |
| % HAQ-DI MCID | 20% | 51% |
| Variazione media del FACIT-T | -0,5 | -9,1*** |
| n=197 | n=294 | |
| Variazione media del SF-36 PHS | 0,9 | 5,8*** |
| % SF-36 PHS MCID | 13% | 48%*** |
| Variazione media del SF-36 MHS | 1,3 | 4,7** |
| % SF-36 MHS MCID | 20% | 38%2 |
† Risultati alla settimana 24.
Differenza significativa dal placebo al time point primario: * p<0,05, **p<0,001, ***p≤ 0,0001.
MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33.
Efficacia nei pazienti sieropositivi agli autoanticorpi (RF e o anti-CCP)
I pazienti sieropositivi al Fattore Reumatoide (RF) e/o al Peptide Ciclico Citrullinato (anti-CCP) che sono stati trattati con MabThera in associazione a metotressato hanno mostrato una migliore risposta rispetto ai pazienti negativi ad entrambi.
I risultati di efficacia nei pazienti trattati con MabThera sono stati analizzati sulla base dello stato degli autoanticorpi prima dell’inizio del trattamento. Alla settimana 24, i pazienti che erano sieropositivi all’RF e/o agli anti-CCP al basale hanno avuto una probabilità significativamente maggiore di raggiungere le risposte ACR20 e 50 rispetto ai pazienti sieronegativi (p=0,0312 e p=0,0096) (tabella 13). Questi risultati sono stati replicati alla settimana 48, dove la sieropositività autoanticorpale ha significativamente incrementato la probabilità di raggiungere l’ACR70. Alla settimana 48 i pazienti sieropositivi hanno una probabilità 2-3 volte maggiore di raggiungere una risposta ACR rispetto ai pazienti sieronegativi. I pazienti sieropositivi presentavano anche una riduzione significativamente maggiore del DAS28-VES rispetto ai pazienti sieronegativi.
Tabella 13 Riepilogo dell’efficacia sulla base dello stato autoanticorpale al basale
| Settimana 24 | Settimana 48 | |||
|---|---|---|---|---|
| Sieropositivi(n=514) | Sieronegativi(n=106) | Sieropositivi(n=506) | Sieronegativi(n=101) | |
| ACR20 (%) | 62,3* | 50,9 | 71,1* | 51,5 |
| ACR50 (%) | 32,7* | 19,8 | 44,9** | 22,8 |
| ACR70 (%) | 12,1 | 5,7 | 20,9* | 6,9 |
| Risposta EULAR (%) | 74,8* | 62,9 | 84,3* | 72,3 |
| Variazione media del DAS28-VES | -1,97** | -1,50 | -2,48*** | -1,72 |
Livelli significativi sono stati definiti come * p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001.
Efficacia nel lungo termine con cicli ripetuti di terapia
Il trattamento con MabThera in associazione a metotressato per cicli multipli ha dato notevoli miglioramenti nei segni clinici e nei sintomi dell’artrite reumatoide, come indicato dai risultati ACR, DAS28-VES e risposte EULAR che erano evidenti in tutte le popolazioni studiate. Si sono osservati sostanziali miglioramenti nella funzione fisica come indicato dal punteggio HAQ-DI e dalla percentuale di pazienti che hanno ottenuto MCID per HAQ-DI.
Risultati dal laboratorio clinico
Negli studi clinici, un totale di 392 su 3095 (12,7 %) pazienti con artrite reumatoide sono risultati positivi agli HACA in seguito a trattamento con MabThera. Nella maggior parte dei pazienti, l’insorgenza di HACA non era associata a peggioramento clinico o ad un incrementato rischio di reazioni a infusioni successive. La presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con MabThera in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per artrite autoimmune. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Esperienza clinica nella granulomatosi con poliangite (di Wegener) e nella poliangite microscopica
Un totale di 197 pazienti di età pari o superiore a 15 anni con granulomatosi con poliangite (75%) e poliangite microscopica (24%) attiva e di grado grave sono stati arruolati e trattati nello studio di non inferiorità multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con confronto attivo.
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere o ciclofosfamide per via orale giornaliera (2 mg/kg/die) per 3-6 mesi o MabThera (375 mg/m²) una volta alla settimana per 4 settimane. Tutti i pazienti nel braccio ciclofosfamide hanno ricevuto terapia di mantenimento con azatioprina durante il follow-up. I pazienti di entrambi i bracci hanno ricevuto 1000 mg di metilprednisolone in bolo per via endovenosa (o un altro glucocorticoide a dose equivalente) al giorno da 1 a 3 giorni, seguiti da prednisone per via orale (1 mg/kg/die, senza superare gli 80 mg/die). La riduzione del prednisone è stata completata entro 6 mesi dall’inizio del trattamento in studio.
La misura dell’obiettivo primario era il raggiungimento della remissione completa a 6 mesi definita come punteggio di Birmingham Vasculitis Activity per granulomatosi di Wegener (BVAS/WG) di 0, e assenza di terapia con glucocorticoidi. Il margine di non inferiorità predefinito per la differenza tra i trattamenti era del 20 %. Lo studio ha dimostrato la non inferiorità di MabThera rispetto a ciclofosfamide per la remissione completa (CR) a 6 mesi (tabella 14).
L’efficacia è stata osservata sia per i pazienti di nuova diagnosi sia per i pazienti con malattia recidivante (tabella 15).
Tabella 14 Percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione completa a 6 mesi (Intent-to-Treat Population*)
| MabThera (n = 99) | Ciclofosfamide (n = 98) | Differenza tra i trattamenti(MabThera- Ciclofosfamide) | |
|---|---|---|---|
| Tasso | 63,6% | 53,1% | 10,6% |
| 95,1%bIC | |||
| (-3,2%, 24,3%)a | |||
| – IC = intervallo di confidenza. | |||
| – * Imputazione del caso peggiore. | |||
| aLa non inferiorità era dimostrata nel momento in cui il limite inferiore ( – 3,2%) era maggiore del margine di non inferiorità predefinito ( – 20%). | |||
| bIl livello di confidenza al 95,1% riflette un ulteriore 0,001 alfa per considerare un’analisi ad interim di efficacia. | |||
Tabella 15 Remissione completa a 6 mesi in base allo stato di malattia
| MabThera | Ciclofosfamide | Differenza (IC al 95%) | |
|---|---|---|---|
| Tutti i pazienti | n=99 | n=98 | |
| Nuova diagnosi | n=48 | n=48 | |
| Recidivanti | n=51 | n=50 | |
| Remissione completa | |||
| Tutti i pazienti | 63,9% | 53,1% | 10,6% (-3,2, 24,3) |
| Nuova diagnosi | 60,4% | 64,6% | – 4,2% (- 23,6, 15,3) |
| Recidivanti | 66,7% | 42,0% | 24,7% (5,8, 43,6) |
L’attribuzione del caso peggiore è applicata ai pazienti con dati mancanti.
Remissione completa a 12 e 18 mesi
Nel gruppo MabThera, il 48% dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 39% dei pazienti ha raggiunto la CR a 18 mesi. Nei pazienti trattati con ciclofosfamide (seguita da azatioprina per il mantenimento della remissione completa), il 39% dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 33% dei pazienti ha raggiunto la CR a 18 mesi. Dal mese 12 al mese 18, nel gruppo MabThera, sono state osservate 8 recidive rispetto a 4 nel gruppo ciclofosfamide.
Ritrattamento con MabThera
In base al giudizio dello sperimentatore, 15 pazienti hanno ricevuto un secondo ciclo di terapia con MabThera per il trattamento della recidiva dell’attività di malattia che si è osservata tra i 6 e i 18 mesi dopo il primo ciclo di MabThera. I dati limitati provenienti dallo studio attuale precludono qualsiasi conclusione relativa all’efficacia di cicli successivi di MabThera in pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica.
Una terapia continuativa immunosoppressiva può essere particolarmente appropriata nei pazienti a rischio di recidive (ad esempio con una storia di recidive precedenti e granulomatosi con poliangite, o pazienti con la ricostituzione dei linfociti B, oltre a PR3-ANCA durante il monitoraggio). Quando la remissione con MabThera è stata raggiunta, il proseguimento della terapia immunosoppressiva può essere considerato per prevenire le ricadute. L’efficacia e la sicurezza di MabThera nella terapia di mantenimento non è stata stabilita.
Esami di laboratorio
Un totale di 23/99 (23%) di pazienti trattati con MabThera nello studio sono risultati positivi a HACA entro 18 mesi. Nessuno dei 99 pazienti trattati con MabThera era positivo ad HACA allo screening. Il significato clinico dello sviluppo di HACA nei pazienti trattati con MabThera non è chiaro.
Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione
Linfoma non-Hodgkin
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 298 pazienti con LNH che hanno ricevuto un’infusione singola o infusioni multiple di MabThera come agente singolo o in associazione con terapia CHOP (dosi di MabThera utilizzate comprese tra 100 e 500 mg/m2), le stime tipiche di popolazione relative alla clearance non specifica (CL1), alla clearance specifica (CL2) con il probabile
contributo delle cellule B o della massa tumorale, e al volume di distribuzione del compartimento centrale (V1) sono state 0,14 l/die, 0,59 l/die e 2,7 l, rispettivamente. La mediana stimata dell’emivita di eliminazione terminale di MabThera è stata di 22 giorni (intervallo: 6,1 – 52 giorni). La conta delle cellule CD19-positive al basale e il diametro delle lesioni tumorali misurabili hanno contribuito in parte alla variabilità nella CL2 di MabThera come rilevato dai dati di 161 pazienti che hanno assunto
375 mg/m2 come infusione endovenosa per 4 dosi settimanali. I pazienti con conta di cellule CD19-
positive più elevate o lesioni tumorali più ampie hanno avuto una CL2 più elevata. Comunque, è rimasta una grande componente di variabilità inter-individuale per la CL2 dopo correzione per conta di cellule CD19-positive e diametro delle lesioni tumorali. Il V1 è variato sulla base dell’area di superficie corporea (Body Surface Area, BSA) e della terapia CHOP. Questa variabilità nel V1 (27, 1% e 19,0 %) determinata dall’intervallo della BSA (da 1,53 a 2,32 m2) e dalla terapia CHOP concomitante, rispettivamente, è stata relativamente piccola. Età, sesso e performance status WHO
non hanno avuto effetto sulla farmacocinetica di MabThera. Questa analisi suggerisce che è poco probabile che l’aggiustamento della dose di MabThera con ognuna delle covariate valutate risulti in una riduzione significativa della sua variabilità farmacocinetica.
MabThera, somministrato come infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m2 a intervalli settimanali per 4 dosi a 203 pazienti con LNH naïve a MabThera, ha determinato una Cmax media dopo la quarta infusione di 486 µg/ml (intervallo: 77,5 – 996,6 µg/ml). Rituximab è stato rilevabile nel siero dei pazienti 3 – 6 mesi dopo il completamento dell’ultimo trattamento.
Dopo la somministrazione di MabThera alla dose di 375 mg/m2 come infusione e.v. a intervalli settimanali per 8 dosi a 37 pazienti con LNH, la Cmax media è aumentata a ogni successiva infusione, variando da una media di 243 µg/ml (intervallo: 16 – 582 µg/ml) dopo la prima infusione a 550 µg/ml (intervallo: 171 – 1177 µg/ml) dopo l’ottava infusione.
Il profilo farmacocinetico di MabThera quando è somministrato come 6 infusioni di 375 mg/m2 in associazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP è stato simile a quello visto con solo MabThera.
Leucemia linfatica cronica
MabThera è stato somministrato attraverso infusione endovenosa con la dose del primo ciclo di 375 mg/m2 aumentata a 500 mg/m2 per ogni ciclo successivo, per 5 dosi, in associazione con fludarabina e ciclofosfamide in pazienti con LLC. La media della Cmax (N=15) dopo la quinta
infusione di 500 mg/m2 è stata 408 ?g/ml (intervallo 97-764 ?g/ml) e la media dell’emivita terminale è stata di 32 giorni (intervallo 14-62 giorni).
Artrite reumatoide
In seguito a due infusioni endovenose di MabThera alla dose di 1000 mg, a distanza di due settimane, l’emivita terminale media era di 20,8 giorni (intervallo da 8,58 a 35,9 giorni), la clearance sistemica media era di 0,23 l/giorno (intervallo da 0,091 a 0,67 l/die) e il volume di distribuzione medio allo stato stazionario era di 4,6 l (intervallo da 1,7 a 7,51 l). Le analisi farmacocinetiche di popolazione degli stessi dati hanno dato valori medi simili per la clearance e l’emivita sistemiche, di 0,26 l/die e 20,4 giorni, rispettivamente. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rivelato che la BSA e il sesso erano le covarianti più significative per spiegare la variabilità interindividuale nei parametri di farmacocinetica. Dopo aggiustamento per BSA, i soggetti maschi avevano un volume di distribuzione maggiore e una clearance più veloce dei soggetti di sesso femminile. Le differenze farmacocinetiche correlate al sesso non sono state considerate clinicamente rilevanti e non è stato necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale o epatica.
La farmacocinetica di rituximab è stata valutata dopo due dosi endovenose (e.v.) da 500 mg e 1000 mg al giorno 1 e 15 in quattro studi. In tutti questi studi, la farmacocinetica di rituximab è risultata dose proporzionale oltre l’intervallo limitato di dosaggio studiato. Il valore medio della Cmax di rituximab nel siero dopo la prima infusione era compreso tra 157 e 171 ?g/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 298 e 341 ?g/ml per il dosaggio 2 x 1000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore medio della Cmax
era compreso tra 183 e 198 ?g/ml per il dosaggio 2 ? 500 mg e compresi tra 355 e 404 ?g/ml per il dosaggio 2 ? 1000 mg. L’emivita media dell’eliminazione terminale era compresa tra 15 e 16 giorni per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 17 e 21 giorni per il dosaggio 2 ? 1000 mg. Il valore medio della Cmax era tra 16 e 19% più alto dopo la seconda infusione rispetto alla prima infusione per entrambi i dosaggi.
La farmacocinetica di rituximab è stata valutata a seguito di due dosi e.v. da 500 mg e 1000 mg dopo il ritrattamento nel secondo ciclo. Il valore medio della Cmax di rituximab nel siero dopo la prima infusione era compreso tra 170 e 175 ?g/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 317 e 370 ?g/ml per il dosaggio 2 x 1000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore medio di Cmax era di 207 ?g/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 377 e 386 ?g/ml per il dosaggio 2 x 1000 mg. L’emivita media dell’eliminazione terminale dopo la seconda infusione, dopo il secondo ciclo, era di 19 giorni per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 21 e 22 giorni per il dosaggio 2 x 1000 mg. I parametri farmacocinetici per rituximab erano paragonabili nel corso dei due cicli di trattamento.
I parametri farmacocinetici nella popolazione di soggetti con inadeguata risposta agli anti TNF, sottoposti allo stesso schema posologico (2 x 1000 mg e.v., a distanza di 2 settimane), erano simili con una concentrazione sierica massima media di 369 µg/ml e un’emivita terminale media di 19,2 giorni.
Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica
In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione dei dati di 97 pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica che hanno ricevuto 375 mg/m2 di MabThera una volta alla settimana per quattro settimane, l’emivita media dell’eliminazione terminale stimata era di 23 giorni (range da 9 a 49 giorni). La clearance media e il volume di distribuzione di rituximab erano di 0,313 l/die (range da 0,116 a 0,726 l/die) e 4,50 l (range da 2,25 a 7,39l) rispettivamente. I parametri farmacocinetici di rituximab in questi pazienti appaiono simili a quelli che sono stati osservati nei pazienti con artrite reumatoide.
Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
Il rituximab si è rivelato altamente specifico per l’antigene CD20 sulle cellule B. Gli studi sulla tossicità effettuati nella scimmia cynomolgus non hanno rivelato altri effetti se non l’attesa deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel tessuto linfonodale.
Studi di tossicità evolutiva sono stati condotti nelle scimmie cynomolgus con dosi fino a 100 mg/kg (trattamento nei giorni di gestazione 20-50) e hanno dimostrato che non c’è evidenza di tossicità per il feto dovuta a rituximab. In ogni caso, negli organi linfoidi del feto è stata osservata la deplezione farmacologica delle cellule B dose-dipendente, che si è mantenuta fino a dopo la nascita ed è stata associata ad una riduzione dei livelli di IgG negli animali neonati affetti. La conta delle cellule B è ritornata ai valori normali in questi animali entro 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso le reazioni all’immunizzazione.
Non stati effettuati i test standard per indagare la mutagenicità, in quanto tali esami non sono rilevanti per questa molecola. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per la definizione del potenziale carcinogenico del rituximab. Non sono stati eseguiti studi specifici per determinare gli effetti di rituximab sulla fertilità. In generale negli studi di tossicità condotti sulle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti deleteri a carico degli organi riproduttivi maschili o femminili.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione
Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione: interazioni
Al momento si hanno dati limitati sulla possibile interazione di farmaci con MabThera.
In pazienti con LLC, la co-somministrazione con MabThera non sembra avere un effetto sulla farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. In aggiunta, non c’è un apparente effetto di fludarabina e ciclofosfamide sulla farmacocinetica di MabThera.
La co-somministrazione con metotressato non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di MabThera nei pazienti con artrite reumatoide.
I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA) possono avere reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.
In pazienti con artrite reumatoide, 283 pazienti hanno ricevuto successivamente una terapia con un DMARD biologico dopo MabThera. In questi pazienti, la percentuale di infezioni clinicamente rilevanti durante la terapia con MabThera è stata 6,01 su 100 pazienti/anno confrontata con 4,97 su 100 pazienti/anno dopo il trattamento con il DMARD biologico.
Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Mabthera 500 mg concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di MabThera sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, anche se l’attività farmacologica e le reazioni avverse ad oggi riportate suggeriscono che MabThera non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco