Metalyse: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i (Tenecteplase): sicurezza e modo d’azione

Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i (Tenecteplase) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Metalyse è indicato negli adulti per il trattamento trombolitico dell’infarto miocardico sospetto con persistente elevazione del ST o recente blocco di branca sinistra entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’infarto miocardico acuto (IMA).

Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i: come funziona?

Ma come funziona Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i

Categoria farmacoterapeutica: Agente antitrombotico, enzimi, codice ATC: B01A D11 Meccanismo d’azione

Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrinospecifico che deriva dal t-PA nativo tramite modifiche in tre punti della struttura della proteina. Si lega alla componente fibrinica del trombo (coagulo di sangue) e converte selettivamente il plasminogeno legato al trombo in plasmina, che a sua volta degrada la matrice di fibrina del trombo. Tenecteplase ha una più alta fibrinospecificità e una maggiore resistenza all’inattivazione da parte del suo inibitore endogeno (PAI-1) rispetto al t-PA nativo.

Effetti farmacodinamici

Dopo la somministrazione di tenecteplase, sono stati osservati un consumo dose-dipendente di

?2-antiplasmina (l’inibitore in fase fluida della plasmina) e un conseguente aumento nel livello di formazione della plasmina sistemica. Questa osservazione è coerente con l’effetto previsto di attivazione del plasminogeno. In studi comparativi una diminuzione minore del 15% nel fibrinogeno e una riduzione minore del 25% nel plasminogeno sono state osservate nei soggetti trattati con la dose massima di tenecteplase (10.000 U corrispondenti a 50 mg), mentre alteplase ha causato una diminuzione di circa il 50% nei livelli di fibrinogeno e plasminogeno. A 30 giorni non è stata rilevata la formazione di anticorpi clinicamente correlati.

Efficacia e sicurezza clinica

I dati di pervietà emersi dagli studi angiografici di fase I e II suggeriscono che tenecteplase, somministrato come singolo bolo endovenoso, è efficace in maniera dose-dipendente nel dissolvere il coagulo di sangue nell’arteria correlata all’infarto nei pazienti con IMA in corso.

ASSENT-2

Uno studio su vasta scala sulla mortalità (ASSENT-2) in circa 17.000 pazienti ha mostrato che tenecteplase è terapeuticamente equivalente ad alteplase nel ridurre la mortalità (6,2% per entrambi i trattamenti a 30 giorni limite superiore del 95% CI per il rapporto di rischio relativo di 1,124) e che l’utilizzo di tenecteplase è associato ad una incidenza significativamente minore di sanguinamenti non

intracranici (26,4% vs. 28,9%, p=0,0003). Questo si traduce in una necessità significativamente minore di trasfusione (4,3% vs. 5,5%, p=0,0002). Si è verificata emorragia intracranica nello 0,93% e nello 0,94% dei casi trattati con tenecteplase ed alteplase, rispettivamente.

La pervietà coronarica e i limitati dati sugli esiti clinici hanno mostrato che i pazienti con IMA sono stati trattati con successo anche più tardi rispetto alle 6 ore dall’insorgenza della sintomatologia.

ASSENT-4

Lo studio ASSENT-4 PCI è stato disegnato per dimostrare se, in 4.000 pazienti con infarto miocardio esteso, il pre-trattamento con una dose piena di tenecteplase e in concomitanza fino a 4.000 UI di eparina non frazionata in bolo singolo somministrato prima del PCI da effettuarsi tra 60 e 180 minuti, poteva portare a migliori risultati rispetto al solo PCI. Lo studio è stato terminato anticipatamente con 1.667 pazienti randomizzati, a causa della mortalità numericamente superiore nel gruppo di pazienti in cui il PCI era facilitato dalla somministrazione di tenecteplase. Il verificarsi dell’endpoint primario, endpoint composito di morte o shock cardiogeno o insufficienza cardiaca congestizia entro 90 giorni, era significativamente maggiore nel gruppo trattato con lo schema in valutazione di tenecteplase seguito da un immediato PCI di routine: 18,6% (151/810) rispetto a 13,4% (110/819) nel gruppo sottoposto solo a PCI, p=0,0045. Questa differenza significativa fra i gruppi relativamente all’endpoint primario a 90 giorni si manifestava già in ospedale ed a 30 giorni.

Numericamente tutti i componenti dell’endpoint clinico composito erano favorevoli al regime che prevedeva il solo PCI: morte: 6,7% vs. 4,9% p=0,14; shock cardiogeno: 6,3% vs. 4,8% p=0,19; insufficienza cardiaca congestizia: 12,0% vs. 9,2% p=0,06 rispettivamente. Gli endpoint secondari re- infarto e rivascolarizzazione ripetuta del vaso bersaglio erano significativamente aumentati nel gruppo pre-trattato con tenecteplase: re-infarto: 6,1% vs. 3,7% p=0,0279; rivascolarizzazione ripetuta del vaso bersaglio: 6,6% vs. 3,4% p=0,0041. I seguenti eventi avversi si sono verificati più frequentemente con la somministrazione di tenecteplase prima del PCI: emorragia intracranica: 1% vs. 0% p=0,0037; ictus: 1,8% vs. 0% p<0,0001; sanguinamenti maggiori: 5,6% vs. 4,4% p=0,3118;

sanguinamenti minori: 25,3% vs. 19,0% p=0,0021; trasfusioni di sangue: 6,2% vs. 4,2% p=0,0873; improvvisa chiusura del vaso: 1,9% vs. 0,1% p=0,0001.

Studio STREAM

Lo studio STREAM è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di una strategia

farmaco-invasiva rispetto ad una strategia di PCI primario standard in pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST entro 3 ore dall’insorgenza dei sintomi, non in grado di essere sottoposti a PCI primario entro un’ora dal primo contatto medico. La strategia farmaco-invasiva consisteva nel trattamento fibrinolitico precoce con tenecteplase in bolo e una terapia aggiuntiva antiaggregante e anticoagulante seguita da angiografia entro 6-24 ore o intervento coronarico di salvataggio.

La popolazione dello studio era costituita da 1.892 pazienti randomizzati tramite un sistema interattivo di risposta vocale. L’endpoint primario, endpoint composito di morte o shock cardiogeno o insufficienza cardiaca congestizia o re-infarto entro 30 giorni, è stato raggiunto nel 12,4% (116/939) del braccio farmaco-invasivo rispetto al 14,3% (135/943) nel braccio PCI primario (rischio relativo 0,86 (0,68-1,09)).

I singoli componenti dell’endpoint primario composito per la strategia farmaco-invasiva rispetto al PCI primario rispettivamente sono stati osservati con le seguenti frequenze:

Farmaco-invasivo (n=944) PCI primario (n=948) p
Composito di morte, shock,
insufficienza cardiaca congestizia, 0,21
re-infarto 116/939 (12,4%) 135/943 (14,3%)
Mortalità per tutte le cause 43/939 (4,6%) 42/946 (4,4%) 0,88
Shock cardiogeno 41/939 (4,4%) 56/944 (5,9%) 0,13
Insufficienza cardiaca congestizia 57/939 (6,1%) 72/943 (7,6%) 0,18
Re-infarto 23/938 (2,5%) 21/944 (2,2%) 0,74
Mortalità cardiaca 31/939 (3,3%) 32/946 (3,4%) 0,92

L’incidenza osservata per i sanguinamenti non ICH maggiori e minori è stata simile in entrambi i gruppi:

Farmaco-invasivo (n=944) PCI primario (n=948) p
Sanguinamento non ICH maggiore 61/939 (6,5%) 45/944 (4,8%) 0,11
Sanguinamento non ICH minore 205/939 (21,8%) 191/944 (20,2%) 0,40

Incidenza di ictus totali ed emorragia intracranica

Farmaco-invasivo (n=944) PCI primario (n=948) p
Ictus totali (tutti i tipi) 15/939 (1,6%) 5/946 (0,5%) 0,03*
Emorragia intracranica
Emorragia intracranica dopo modifica del protocollo a metà della dose in pazienti ? 75 anni:
9/939 (0,96%)
4/747 (0,5%)
2/946 (0,21%)
2/758 (0,3%)
0,04**
0,45

* le incidenze in entrambi i gruppi sono quelle attese nei pazienti con STEMI trattati con fibrinolitici o PCI primario (come osservato negli studi precedenti).

** l’incidenza nel gruppo farmaco-invasivo è quella attesa per la fibrinolisi con tenecteplase (come osservato negli studi precedenti).

Dopo dimezzamento della dose di tenecteplase nei pazienti ? 75 anni, non si sono verificate ulteriori emorragie intracraniche (0 su 97 pazienti) (95% CI: 0,3-3,7) rispetto all’8,1% (3 pazienti su 37) (95% CI: 1,7-21,9) prima della riduzione della dose. I limiti dell’intervallo di confidenza delle incidenze osservate prima e dopo la riduzione sono sovrapposti.

In pazienti ? 75 anni l’endpoint primario composito di efficacia per la strategia farmaco-invasiva e per il PCI primario è stato rispettivamente: prima della riduzione della dose 11/37 (29,7%) (95% CI: 15,9- 47,0) rispetto a 10/32 (31,3%) (95% CI: 16,1-50,0), dopo riduzione della dose: 25/97 (25,8%) (95% CI: 17,4-35,7) rispetto a 25/88 (24,8%) (95% CI: 19,3-39,0). In entrambi i gruppi i limiti dell’intervallo di confidenza delle incidenze osservate prima e dopo la riduzione sono sovrapposti.


Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i

Assorbimento e distribuzione

Tenecteplase è una proteina ricombinante somministrata per via endovenosa, che attiva il plasminogeno.

Dopo somministrazione con bolo endovenoso di 30 mg di tenecteplase in pazienti con infarto miocardico acuto, la concentrazione plasmatica di tenecteplase stimata inizialmente era pari a 6,45 ± 3,60 µg/ml (media ± SD). La fase di distribuzione rappresenta dal 31% ± 22% al 69% ± 15% (media

± SD) dell’AUC totale dopo somministrazione di intervalli di dosi da 5 a 50 mg.

I dati sulla distribuzione nei tessuti sono stati ottenuti da studi su ratto con tenecteplase radiomarcato. Tenecteplase si distribuisce principalmente nel fegato. Non è noto se e in quale percentuale il tenecteplase si leghi alle proteine plasmatiche nell’uomo. Il tempo medio di residenza (MRT) nel corpo è circa 1 ora e il volume di distribuzione medio (± SD) allo stato stazionario (Vss) variava da 6,3 ± 2 l a 15 ± 7 l.

Biotrasformazione

Tenecteplase è eliminato dal compartimento sanguigno attraverso il legame a recettori specifici nel fegato dove viene catabolizzato a piccoli peptidi. Il legame con i recettori epatici è tuttavia ridotto rispetto al t-PA nativo, con conseguente prolungamento dell’emivita.

Eliminazione

Dopo iniezione di tenecteplase come singolo bolo endovenoso in pazienti con infarto miocardico acuto, l’antigene di tenecteplase mostra un’eliminazione bifasica dal plasma. Non c’è

dose-dipendenza della clearance di tenecteplase nell’intervallo di dosaggio terapeutico. L’emivita iniziale, dominante, è di 24?5,5 minuti (media ? SD), che è 5 volte più lunga rispetto al t-PA nativo. L’emivita finale è di 129?87 minuti e la clearance plasmatica è di 119?49 ml/minuto.

Con l’aumento del peso corporeo si ha un moderato aumento della clearance di tenecteplase e con quello dell’età si ha una leggera diminuzione della clearance. In generale le donne mostrano una clearance minore rispetto agli uomini, ciò può essere motivato dal peso corporeo generalmente minore nelle donne.

Linearità/Non linearità

L’analisi della linearità della dose basata sull’AUC ha suggerito che il tenecteplase mostra una farmacocinetica non lineare nell’intervallo di dose studiato, cioè da 5 a 50 mg.

Compromissione renale ed epatica

Poiché l’eliminazione di tenecteplase avviene attraverso il fegato, non si prevede che la disfunzione renale influenzi la farmacocinetica. Questo è anche supportato da dati negli animali. Tuttavia l’effetto della disfunzione renale ed epatica sulla farmacocinetica di tenecteplase nell’uomo non è stato studiato in modo specifico. Di conseguenza non esistono indicazioni per l’aggiustamento della dose di tenecteplase in pazienti con insufficienza epatica e renale severa.


Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i: dati sulla sicurezza

Nel ratto, nel coniglio e nel cane la somministrazione di una singola dose endovenosa ha mostrato solamente alterazioni reversibili dose-dipendenti dei parametri di coagulazione con emorragia locale nel luogo di iniezione, che è stato considerato come conseguenza dell’effetto farmacodinamico di tenecteplase. Studi di tossicità a dosi multiple nel ratto e nel cane hanno confermato le osservazioni sopra esposte, ma la durata dello studio è stata limitata a due settimane dalla formazione di anticorpi alla proteina umana di tenecteplase, che ha portato all’anafilassi.

Dati di sicurezza farmacologica nella scimmia cynomolgus hanno mostrato un calo della pressione sanguigna seguito da variazioni dell’ECG, ma questi si sono verificati ad esposizioni che sono state considerevolmente più elevate rispetto all’esposizione clinica.

Tenendo conto dell’indicazione e della somministrazione singola nell’uomo, gli studi sulla tossicità riproduttiva sono stati limitati ad uno studio di embriotossicità nel coniglio, come specie sensibile. Tenecteplase ha provocato la morte di tutte le nidiate durante il periodo centrale dell’organogenesi. Quando tenecteplase è stato somministrato durante i periodi centrale o finale dell’organogenesi le

madri hanno mostrato sanguinamento vaginale il giorno successivo alla prima dose. Mortalità embrionale secondaria è stata osservata 1-2 giorni più tardi. Non sono disponibili dati sul periodo fetale.

Non sono attese mutagenicità e cancerogenicità per questa classe di proteine ricombinanti e prove di genotossicità e di cancerogenicità non sono state necessarie.

Dopo somministrazione della formulazione finale di tenecteplase per via endovenosa, intra-arteriosa o paravenosa non c’è stata irritazione locale dei vasi sanguigni.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i

Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i: interazioni

Non sono stati effettuati studi formali d’interazione con tenecteplase e altri medicinali comunemente somministrati a pazienti con IMA. Comunque, l’analisi dei dati di più di 12.000 pazienti trattati durante la fase I, II e III non ha rivelato alcuna interazione clinicamente rilevante con medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con IMA e utilizzati contemporaneamente a tenecteplase.

Il rischio di emorragie prima, durante o dopo la terapia di tenecteplase, può aumentare con l’uso di medicinali che influenzano la coagulazione o che alterano la funzione delle piastrine (per esempio ticlopidina, clopidogrel, LMWH).

L’uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento.


Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Metalyse 10.000 unità. polvere e solvente per soluzione i: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco