Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50 (Tacrolimus Monoidrato): sicurezza e modo d’azione
Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50 (Tacrolimus Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti adulti e pediatrici riceventi trapianto allogenico di rene, di fegato o di cuore.
Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressori nei pazienti adulti e pediatrici.
Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50: come funziona?
Ma come funziona Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50
Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della calcineurina, codice ATC: L04AD02
In particolare, tacrolimus inibisce la produzione di linfociti citotossici che sono i principali responsabili del rigetto del trapianto. Tacrolimus inibisce l’attivazione dei linfociti T e la proliferazione dei linfociti B dipendenti dai T-helper, come pure la produzione di linfochine (quali interleuchina-2, interleuchina-3 e ?-interferone) nonchè l’espressione del recettore dell’interleuchina-2.
Efficacia clinica e sicurezza di tacrolimus somministrato due volte al giomo in altri trapianti d’organo primari In studi prospettici pubblicati, tacrolimus per via orale (somministrato in forma di Prograf capsule) è stato studiato quale immunosoppressore primario in circa 175 pazienti sottoposti a trapianto di polmone, 475 pazienti sottoposti a trapianto di pancreas e 630 pazienti trapiantati di intestino. Nel complesso, il profilo di tollerabilità di tacrolimus per via orale in questi studi pubblicati è apparso essere simile a quello riportato negli studi a numerosità maggiore, dove tacrolimus è stato studiato quale trattamento immunosoppressivo primario nel trapianto di fegato, rene e cuore. I risultati di efficacia degli studi a più alta numerosità in ciascuna indicazione sono riassunti di seguito.
Trapianto di polmone L’analisi ad interim di un recente studio multicentrico ha valutato 110 pazienti assegnati con randomizzazione 1:1 a gruppi di trattamento con tacrolimus e con ciclosporina. Tacrolimus è stato somministrato all’inizio per infusione endovenosa continua a un dosaggio compreso tra 0,01 e 0,03 mg/kg/die mentre la terapia orale di tacrolimus è stata somministrata a un dosaggio compreso tra 0,05 e 0,3 mg/kg/die. Nel primo anno di trattamento dal trapianto sono state rilevate una incidenza inferiore di episodi di rigetto acuto nei pazienti trattati con tacrolimus rispetto a quelli trattati con ciclosporina (11,5% verso 22,6%) ed una più bassa incidenza di rigetto cronico, la sindrome da bronchiolite obliterante (2,86% verso 8,57%). La sopravvivenza a 1 anno è risultata essere dell’80,8% nel gruppo tacrolimus e dell’83% nel gruppo ciclosporina.
In un altro studio randomizzato sono stati trattati 66 pazienti con tacrolimus e 67 pazienti con ciclosporina. Tacrolimus è stato somministrato all’inizio come infusione endovenosa continua a un dosaggio di 0,025 mg/kg/die, mentre tacrolimus per via orale è stato somministrato a una dose pari a 0,15 mg/kg/die con successivi aggiustamenti della dose verso livelli ematici di valle compresi tra 10 e 20 ng/ml. La sopravvivenza a 1 anno è risultata dell’83% nel gruppo tacrolimus e del 71% nel gruppo ciclosporina, quella a 2 anni rispettivamente del 76% e del 66%. Gli episodi di rigetto acuto per 100 giorni-paziente sono risultati numericamente meno nel gruppo tacrolimus (0,85 episodi) rispetto al gruppo ciclosporina (1,09 episodi). La bronchiolite obliterante si è manifestata nel 21,7% dei pazienti trattati con tacrolimus rispetto al 38,0% di pazienti trattati con ciclosporina (p = 0,025). Un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con ciclosporina (n = 13) hanno richiesto un cambio di terapia verso tacrolimus rispetto a quelli trattati con tacrolimus verso ciclosporina (n = 2) (p = 0,02).
In un ulteriore studio che ha coinvolto 2 centri, 26 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con tacrolimus mentre 24 pazienti al gruppo di trattamento con ciclosporina. Tacrolimus è stato somministrato all’inizio come infusione endovenosa continua a un dosaggio pari a 0,05 mg/kg/die mentre la terapia orale è stata somministrata a un dosaggio tra 0,1 e 0,3 mg/kg/die con successivi aggiustamenti della dose verso livelli ematici di valle compresi tra 12 e 15 ng/ml. La sopravvivenza a 1 anno è risultata pari a 73,1% nel gruppo trattato con tacrolimus contro il 79,2% nel gruppo trattato con ciclosporina. La libertà dal rigetto acuto è risultata più alta nel gruppo tacrolimus a 6 mesi (57,7% contro 45,8%) e a 1 anno in seguito a trapianto di polmone (50% contro 33,3%). I 3 studi hanno dimostrato un tasso di sopravvivenza simile. L’incidenza di rigetto acuto è risultata numericamente più bassa con tacrolimus in tutti e 3 gli studi e uno degli studi ha evidenziato un’incidenza significativamente inferiore di sindrome da bronchiolite obliterante con tacrolimus.
Trapianto di pancreas
Uno studio multicentrico ha coinvolto 205 pazienti sottoposti a trapianto simultaneo di rene e pancreas, assegnati con randomizzazione al gruppo di trattamento con tacrolimus (n=103) o con ciclosporina (n=102). La dose iniziale di tacrolimus per via orale era pari a 0,2 mg/kg/die con aggiustamenti successivi del dosaggio verso livelli ematici di valle compresi tra 8 e 15 ng/ml entro il Giomo 5 e tra 5 e 10 ng/ml dopo il Mese 6. La sopravvivenza del pancreas a 1 anno era significativamente maggiore con tacrolimus: 91,3% contro 74,5% con ciclosporina (p < 0,0005), mentre la sopravvivenza del trapianto di rene è risultata simile in entrambi i gruppi. In totale 34 pazienti hanno cambiato terapia passando dal trattamento con ciclosporina a quello con tacrolimus, mentre solo 6 pazienti del gruppo tacrolimus hanno richiesto una terapia alternativa.
Trapianto di intestino
Esperienze cliniche pubblicate, derivate da un unico centro, sull’uso di tacrolimus per via orale per il trattamento primario in seguito al trapianto di intestino hanno dimostrato che il tasso di sopravvivenza attuariale di 155 pazienti (65 solo intestino, 75 fegato e intestino, e 25 multiviscerale) sottoposti a terapia con tacrolimus e prednisone era del 75% a 1 anno, del 54% a 5 anni, e del 42% a 10 anni. Nei primi anni di utilizzo del farmaco la dose iniziale di tacrolimus era pari a 0,3 mg/kg/die. I risultati sono continuamente migliorati con l’aumentare dell’esperienza clinica nel corso degli ultimi 11 anni. Una serie di innovazioni, quali le tecniche di rilevamento precoce delle infezioni da Epstein-Barr (EBV) e CMV, i fattori di crescita del midollo osseo, l’introduzione, in aggiunta, di daclizumab, antagonista dell’interleuchina 2, dosi iniziali più basse di tacrolimus con livelli di valle finali compresi tra i 10 e i 15 ng/ml, e più recentemente l’irradiazione del trapianto sono stati considerati fattori che hanno contribuito a migliorare i risultati in questa indicazione nel tempo.
Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50
Assorbimento Nell’uomo, è stato dimostrato che tacrolimus può essere assorbito attraverso il tratto gastrointestinale. Il tacrolimus disponibile è generalmente assorbito rapidamente. Modigraf granulato è una formulazione a rilascio immediato di tacrolimus da somministrare due volte al giomo. In seguito a somministrazione orale di Modigraf granulato, la concentrazione di picco (Cmax) di tacrolimus nel sangue viene raggiunta in media in 2 – 2,5 ore. L’assorbimento di tacrolimus è variabile. Risultati di studi di bioequivalenza a dose singola in volontari adulti sani hanno mostrato che Modigraf granulato era circa il 20% più biodisponibile di Prograf capsule. La biodisponibilità orale media di tacrolimus (valutata sulla formulazione Prograf capsule) è compresa nell’intervallo del 20-25 % (intervallo individuale nei pazienti adulti 6 – 43%, in pazienti pediatrici trapiantati di rene 3 – 77%). La biodisponibilità orale di tacrolimus risultava ridotta quando quest’ultimo veniva somministrato dopo il pasto. Il flusso di bile non influenza l’assorbimento di tacrolimus e quindi il trattamento con Modigraf granulato può essere cominciato per via orale. In alcuni pazienti tacrolimus sembra assorbito in continuo per un periodo di tempo prolungato, con un profilo di assorbimento relativamente piatto.
La velocità e l’intensità dell’assorbimento di tacrolimus sono maggiori in condizioni di digiuno. La presenza di cibo riduce sia la velocità che l’entità di assorbimento di tacrolimus, manifestando un effetto più pronunciato in seguito ad un pasto ad alto contenuto di grassi. L’effetto di un pasto ad alto contenuto in carboidrati è meno pronunciato. In pazienti trapiantati di fegato stabilizzati, la biodisponibilità orale di tacrolimus era ridotta quando somministrato dopo un pasto a moderato contenuto in grassi (34% delle calorie). Erano evidenti la riduzione dell’AUC (27%) e della Cmax (50%) e l’aumento del tmax (173%) nel sangue intero. In uno studio in pazienti trapiantati di fegato stabilizzati ai quali è stato somministrato tacrolimus immediatamente dopo una colazione standard di tipo continentale l’effetto sulla biodisponibilità per via orale è risultato essere meno pronunciato. Erano evidenti la riduzione dell’AUC (da 2 a 12%) e della Cmax (da 15 a 38%) e l’aumento del tmax (da 38 a 80%) nel sangue intero. Esiste, per Modigraf, allo steady state, una forte correlazione tra AUC e livelli ematici di valle. Il monitoraggio dei livelli ematici di valle rappresenta quindi una stima attendibile dell’esposizione sistemica.
Distribuzione Dopo infusione endovenosa, la distribuzione di tacrolimus nell’uomo può essere descritta come bifasica. Nella circolazione sistemica tacrolimus si lega saldamente agli eritrociti, determinando un rapporto di distribuzione delle concentrazioni di sangue intero/plasma approssimativamente di 20:1. Nel plasma, tacrolimus è notevolmente legato (> 98,8%) alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina sierica ed alla glicoproteina acida ?-1. Tacrolimus è ampiamente distribuito nel corpo. Il volume di distribuzione, allo steady state, basato sulle concentrazioni nel plasma, è di circa 1300 l (soggetti sani). I dati corrispondenti, su sangue intero, sono in media di 47,6 l.
Escrezione Tacrolimus è una sostanza a bassa clearance. In volontari sani la clearance totale media valutata sulle concentrazioni nel sangue intero è risultata di 2,25 l/ora. Nei pazienti adulti trapiantati di fegato, rene e cuore, sono stati osservati rispettivamente valori di 4,1 l/ora, di 6,7 l/ora e di 3,9 l/ora. Fattori quali l’ematocrito e i bassi livelli di proteine, che determinano un incremento della frazione non legata di tacrolimus, oppure l’incremento del metabolismo indotto dai corticosteroidi, sono considerati responsabili delle maggiori velocità di clearance osservate dopo il trapianto.
L’emivita di tacrolimus è prolungata e variabile. Nei volontari sani l’emivita media nel sangue intero risulta di circa 43 ore. In pazienti adulti e pediatrici trapiantati di fegato, essa ha valori medi di 11,7 e 12,4 ore rispettivamente, confrontate con le 15,6 ore riscontrate nei pazienti adulti trapiantati di rene. L’aumento della velocità di clearance contribuisce alla riduzione dell’emivita osservata nei pazienti trapiantati.
Dopo somministrazione endovenosa e orale di tacrolimus 14C-marcato, gran parte della radioattività viene eliminata nelle feci. Circa il 2% della radioattività viene eliminata nelle urine. Meno dell’1% di tacrolimus viene escreto immodificato nelle urine e nelle feci, indicando la sua completa metabolizzazione prima dell’eliminazione: la bile risulta essere la via principale di eliminazione.
Dati in pazienti pediatrici
In pazienti pediatrici trapiantati di fegato la biodisponibilità orale media di tacrolimus (sperimentata con Modigraf granulato) è di 26%±23% (intervallo individuale per i pazienti pediatrici trapiantati di fegato 4 – 80%). Non sono disponibili dati sulla biodisponibilità per via orale di Modigraf in altre indicazioni. In seguito a somministrazione orale (0,30 mg/kg/die) in pazienti pediatrici trapiantati di fegato, le concentrazioni di tacrolimus allo steady-state sono state raggiunte entro 3 giorni nella maggioranza dei pazienti. In pazienti pediatrici trapiantati di fegato e rene sono stati osservati valori di clearance corporea totale pari a 2,3 ± 1,2 ml/min/kg e 2,1 ± 0,6 ml/min/kg rispettivamente. In un numero limitato di studi clinici pediatrici sono state osservate elevata variabilità di clearance corporea totale e emivita dipendenti dall’età, soprattutto nella prima infanzia. L’emivita media nei pazienti pediatrici trapiantati è di circa 12 ore.
Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50 agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50 è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50: dati sulla sicurezza
Il rene e il pancreas sono stati gli organi primari coinvolti negli studi di tossicità effettuati nel ratto e nel babbuino. Nel ratto sono stati osservati effetti tossici a carico di tacrolimus sul sistema nervoso e sugli occhi. Sono stati osservati effetti cardiotossici reversibili nel coniglio in seguito a somministrazione di tacrolimus per via endovenosa. E’ stata osservata tossicità embriofetale nei ratti e nei conigli, limitata a dosi che causavano tossicità significativa nelle madri. Nei ratti, la funzione riproduttiva femminile, nascita compresa, è risultata compromessa a dosi tossiche e la prole ha mostrato peso ridotto alla nascita, così come vitalità e crescita ridotte. Nei ratti è stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile per quanto riguarda la conta e la motilità spermatiche, ridotte.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50
Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50: interazioni
Nella clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di incrementare i livelli ematici di tacrolimus:
sono state osservate forti interazioni con farmaci antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo,
itraconazolo e voriconazolo, l’antibiotico macrolide eritromicina o gli inibitori della proteasi HIV (ad
es. ritonavir). L’uso concomitante di tali sostanze può richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, la
diminuzione delle dosi di tacrolimus.
Studi di farmacocinetica hanno indicato che l’aumento nei livelli ematici è principalmente il risultato
dell’aumento nella biodisponibilità orale di tacrolimus dovuta all’inibizione del metabolismo
gastrointestinale. L’effetto sulla clearance epatica è meno pronunciato.
Interazioni più deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, josamicina, nifedipina,
nicardipina, diltiazem, verapamil, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo e nefazodone.
In vitro le seguenti sostanze hanno dimostrato di essere potenziali inibitori del metabolismo di
tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina,
miconazolo, midazolam, nivaldipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene, troleandomicina.
?ˆ stato riportato che l’assunzione di succo di pompelmo provoca un aumento del livello ematico di
tacrolimus, e deve quindi essere evitata.
Lansoprazolo e ciclosporina possono inibire potenzialmente il metabolismo di tacrolimus mediato da
CYP3A4 e quindi aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero.
Altre interazioni che possono portare a un aumento dei livelli ematici di tacrolimus
Tacrolimus è ampiamente legato alle proteine plasmatiche. Devono essere considerate le possibili interazioni con altri medicinali noti per la grande affinità con le proteine plasmatiche (per esempio anti-infiammatori non steroidei, anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali).
Altre interazioni potenziali che possono aumentare l’esposizione sistemica a tacrolimus comprendono agenti procinetici (quali metoclopramide e cisapride), cimetidina e magnesio-alluminio idrossido.
Nella clinica le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus:
sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina o con l’erba di S.Giovanni (Hypericum
perforatum) che possono richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, dosi superiori di tacrolimus.
Interazioni clinicamente rilevanti sono state riportate anche con fenobarbital. I corticosteroidi alle dosi di
mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus.
Alte dosi di prednisolone o di metilprednisolone, somministrate per il trattamento del rigetto acuto, hanno
il potenziale di aumentare o diminuire i livelli di tacrolimus nel sangue.
Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono diminuire le concentrazioni di tacrolimus.
Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali
Tacrolimus è noto quale inibitore di CYP3A4; quindi l’uso concomitante di tacrolimus con medicinali
noti per essere metabolizzati da CYP3A4 può interferire con il metabolismo di tali medicinali.
L’emivita di ciclosporina aumenta in caso di contemporanea somministrazione di tacrolimus. Inoltre, si
possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per questo motivo la somministrazione
concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è consigliata e si raccomanda attenzione quando
tacrolimus viene somministrato in pazienti precedentemente in trattamento con ciclosporina (vedere
paragrafi 4.2 e 4.4).
?ˆ stato dimostrato che tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina.
Poiché tacrolimus potrebbe ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi portando ad una
aumentata esposizione ormonale, occorre prestare particolare attenzione al momento di decidere le
misure anticoncezionali.
Sono disponibili dati limitati riguardo le interazioni di tacrolimus con le statine. I dati clinici
suggeriscono che la farmacocinetica delle statine è in gran parte immutata dalla co-somministrazione
di tacrolimus.
Dati derivati dagli studi nell’animale hanno mostrato che tacrolimus potrebbe potenzialmente
diminuire la clearance e aumentare l’emivita di pentobarbital e di fenazone.
Altre interazioni che possono avere condotto a effetti clinicamente negativi
L’uso contemporaneo di tacrolimus con medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici può
aumentare questi effetti (ad esempio aminoglucosidi, inibitori della girasi, vancomicina,
sulfametossazolo + trimetoprim, anti-infiammatori non steroidei, ganciclovir o aciclovir).
Un’accresciuta nefrotossicità è stata osservata durante la somministrazione di amfotericina B e
ibuprofene in co-somministrazione con tacrolimus.
Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato con la comparsa di iperkaliemia o con l’aumento di iperkaliemia pre-esistente, occorre evitare l’assunzione di potassio a dosi elevate oppure l’assunzione di diuretici potassio-risparmiatori (ad esempio amiloride, triamterene, spironolattone) (vedere paragrafo 4.4).
Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace. Deve essere evitato l’impiego di vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.4).
Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Modigraf 1 mggran sosp oraleuso oralebustina alu pet pe 50: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici. Questi disturbi possono accentuarsi nel caso di concomitante uso di tacrolimus e di alcolici.
Non sono stati effettuati studi sull’effetto di tacrolimus (Modigraf) sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco