Myalepta (Metreleptina): sicurezza e modo d’azione
Myalepta (Metreleptina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Myalepta è indicato in aggiunta alla dieta come terapia sostitutiva per il trattamento delle complicanze da deficit di leptina in pazienti affetti da lipodistrofia (LD):
con diagnosi confermata di LD generalizzata congenita (sindrome di Berardinelli-Seip) o di LD generalizzata acquisita (sindrome di Lawrence) negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni
con diagnosi confermata di LD parziale familiare o di LD parziale acquisita (sindrome di Barraquer-Simons) negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni, per i quali le terapie standard non sono riuscite a raggiungere un controllo metabolico adeguato.
Myalepta: come funziona?
Ma come funziona Myalepta? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Myalepta
Categoria farmacoterapeutica: Altri prodotti per il tratto alimentare e il metabolismo, aminoacidi e derivati, codice ATC: A16AA07
Meccanismo d’azione
Metreleptina simula gli effetti fisiologici della leptina legando e attivando il recettore della leptina umana appartenente alla famiglia dei recettori di classe I per le citochine che trasducono il segnale tramite la via Janus kinases (JAKs)/ Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)JAK/STAT.
Solo gli effetti metabolici di metreleptina sono stati oggetto di studio. Non sono previsti effetti sulla distribuzione del grasso sottocutaneo.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza della terapia con metreleptina sono state valutate in uno studio a braccio singolo in aperto (NIH 991265/20010769) in pazienti con LD generalizzata congenita o acquisita oppure con LD parziale familiare o acquisita. I pazienti sono stati ritenuti eleggibili all’inclusione nello studio se erano di età > 6 mesi, con un livello di leptina < 12 ng/ml e presentavano almeno 1 delle seguenti 3 anomalie metaboliche:
presenza di diabete mellito, oppure
concentrazione di insulina a digiuno > 30 ?U/ml, oppure
concentrazione di TG a digiuno > 2,26 mmol/L o ipertrigliceridemia post-prandiale
> 5,65 mmol/L.
Gli endpoint co-primari di efficacia in questo studio sono stati definiti come segue:
variazione effettiva rispetto al basale del valore HbA1c al Mese 12, e
variazione percentuale rispetto al basale del valore dei TGs sierici a digiuno al Mese 12.
Lo studio NIH 991265/20010769 è stato condotto per 14 anni, con valutazioni dell’efficacia primaria effettuate sia nei pazienti con LD generalizzata che nei pazienti con LD parziale dopo 12 mesi di trattamento. Nel corso dello studio NIH sono stati indagati molteplici regimi di somministrazione per giungere alla posologia raccomandata nel paragrafo 4.2.
I regimi posologici relativi a farmaci concomitanti antidiabetici e ipolipemizzanti non sono stati mantenuti costanti durante lo studio, ma le analisi non hanno evidenziato differenze significative in termini di efficacia tra i pazienti che non hanno avuto incrementi o aggiunte alle loro terapie antidiabetiche o ipolipemizzanti rispetto alla popolazione complessiva dello studio.
LD generalizzata
Dei 66 pazienti arruolati con LD generalizzata, 45 (68%) presentavano la forma congenita di LD generalizzata, mentre 21 (32%) erano affetti da LD generalizzata acquisita. Nel complesso, 51 pazienti (77%) erano di sesso femminile, 31 (47%) caucasici, 11 (17%) ispanici e 16 (24%) neri. L’età mediana al basale era di 15 anni (range: 1-68 anni), con 45 pazienti (68%) di età inferiore a 18 anni.
La concentrazione mediana basale di leptina a digiuno, rilevata con il metodo di analisi LINCO RIA test, era di 1,0 ng/ml nei maschi (range: 0,3-3,3 ng/ml) e di 1,1 ng/ml nelle femmine (range:
0,2-5,3 ng/ml).
La durata mediana della terapia con metreleptina è stata di 4,2 anni (range: 3,4 mesi-13,8 anni). Il medicinale è stato somministrato per via sottocutanea una o due volte al giorno (in due dosi uguali). La dose media giornaliera ponderata (ossia la dose media prendendo in considerazione la durata del trattamento a dosi diverse) per i 48 pazienti con un peso corporeo al basale maggiore di 40 kg è stata 2,6 mg per i maschi e 5,2 mg per le femmine durante il primo anno di trattamento e 3,7 mg per i maschi e 6,5 mg per le femmine per l’intero arco dello studio. Per i 18 pazienti con un peso corporeo al basale pari o inferiore a 40 kg la dose media giornaliera ponderata è stata 2,0 mg per i maschi e 2,3 mg per le femmine durante il primo anno di trattamento e 2,5 mg per i maschi e 3,2 mg per le femmine per l’intero arco dello studio.
Tabella 8 Risultati relativi agli esiti primari di uno studio a braccio singolo in aperto
(NIH 991265/20010769) su pazienti valutabili con LD generalizzata trattati con metreleptina a 12 mesi
| Parametro | n | Basale | Variazione dal basale al Mese 12 |
|---|---|---|---|
| HbA1c (%) | 59 | ||
| Media (DS) | 8,6 (2,33) | -2,2 (2,15) | |
| p | < 0,001 | ||
| TGs a digiuno (mmol/l) | 58 | ||
| Media (DS) | 14,7 (25,6) | -32,1% (71,28) | |
| p | 0,001 |
DS = deviazione standard
Fra i 45 pazienti con LD generalizzata che avevano un valore basale di HbA1c pari o superiore al 7% e dati disponibili al Mese 12, il valore basale medio di HbA1c è stato pari al 9,6% (1,63), con una riduzione media di HbA1c al Mese 12 del 2,8%. Fra i 24 pazienti con LD generalizzata che avevano un livello basale di TG pari o superiore a 5,65 mmol/l e dati disponibili al Mese 12, il valore basale medio del livello TG è stato 31,7 mmol/l (33,68), con una riduzione percentuale media dei trigliceridi al Mese 12 del 72%.
Dei 39 pazienti con LD generalizzata che ricevevano insulina al basale, 16 (41%) hanno potuto sospendere totalmente l’uso di insulina dopo aver iniziato la terapia con metreleptina. La maggior parte di questi pazienti (13 su 16) ha potuto interrompere l’uso di insulina entro il primo anno della terapia con metreleptina. Dei 32 pazienti con LD generalizzata che ricevevano antidiabetici orali al basale, 7 (22%) hanno potuto sospenderne l’uso. Otto pazienti in totale (24%) sui 34 con LD generalizzata che ricevevano terapie ipolipemizzanti al basale ne hanno sospeso l’uso di durante il trattamento con metreleptina.
Nei pazienti con LD generalizzata trattati con metreleptina vi sono state evidenze di miglioramento della funzione epatica e renale. Nei 24 pazienti con dati sulla funzione renale, la variazione media del tasso di escrezione proteica al Mese 12 rispetto al valore basale (1.675,7 mg/24 h) è stata
-906,1 mg/24 h. Nei 43 pazienti con dati sulla funzione epatica, la variazione media al Mese 12 di alanina aminotransferasi rispetto al basale (112,5 U/L) è stata -53,1 U/L, e quella di aspartato aminotransferasi rispetto al basale (75,3 U/L) è stata -23,8 U/L.
Sottogruppo con LD parziale
È stato analizzato un sottogruppo di pazienti con LD parziale che presentavano al basale un livello di TG ? 5,65 mmol/L e/o HbA1c ? 6,5%. Dei 31 pazienti valutati appartenenti al gruppo con LD parziale, 27 (87%) presentavano la forma familiare di LD parziale, mentre 4 (13%) erano affetti da LD parziale acquisita. Nel complesso, 30 pazienti (97%) erano di sesso femminile, 26 (84%) caucasici, 2 (7%) ispanici e 0 neri. L’età mediana al basale era di 38 anni (range: 15-64 anni), con 5 pazienti (16%)
di età inferiore a 18 anni. La concentrazione mediana basale di leptina a digiuno, rilevata con il metodo di analisi LINCO RIA test, era pari a 5,9 ng/ml (1,6-16,9).
La durata mediana della terapia con metreleptina è stata di 2,4 anni (range: 6,7 mesi-14,0 anni). Il medicinale è stato somministrato per via sottocutanea una o due volte al giorno (in due dosi uguali). La dose media giornaliera ponderata (ossia la dose media prendendo in considerazione la durata del trattamento a dosi diverse) per tutti i 31 pazienti con un peso corporeo al basale maggiore di 40 kg è stata 7,0 mg durante il primo anno di trattamento e 8,4 mg nell’intero arco dello studio.
Tabella 9 Risultati degli esiti primari dello studio (NIH 991265/ 20010769) nei pazienti valutabili del sottogruppo con LD parziale trattati con metreleptina a 12 mesi
| Parametro | n | Basale | Variazione dal basale al Mese 12 |
|---|---|---|---|
| HbA1c (%) | 27 | ||
| Media (DS) | 8,8 (1,91) | -0,9 (1,23) | |
| p | <0,001 | ||
| Trigliceridi a digiuno (mmol/l) | 27 | ||
| Media (DS) | 15,7 (26,42) | -37,4% (30,81) | |
| p | < 0,001 |
DS = deviazione standard
Fra i 15 pazienti appartenenti al sottogruppo con LD parziale che avevano un valore basale del livello di TG pari o superiore a 5,65 mmol/l e dati disponibili al Mese 12, il valore medio del livello di trigliceridi al basale è stato 27,6 mmol/l (32,88), con una riduzione percentuale media dei TGs al Mese 12 del 53,7%.
Fra i 18 pazienti appartenenti al sottogruppo con LD parziale che avevano un valore basale di HbA1c pari o superiore all’8% e dati disponibili al Mese 12, il valore medio di HbA1c al basale è stato del 9,9% (1,59), con una riduzione media di HbA1c al Mese 12 dell’1,3%.
Popolazione pediatrica
Nel gruppo con LD generalizzata il numero di pazienti suddivisi per fasce d’età era il seguente:
5 pazienti < 6 anni (incluso un unico paziente di età < 2 anni), 12 pazienti ? 6 e < 12 anni e 28 pazienti
? 12 e < 18 anni; nel sottogruppo con LD parziale non erano presenti pazienti di età < 12 anni e 4 pazienti avevano un’età ? 12 e < 18 anni.
Nel gruppo con LD generalizzata, le riduzioni medie di HbA1c rispetto al basale sono state osservate in tutte le fasce d’età ? 6 anni; le riduzioni medie al Mese 12/ultima osservazione riportata alla fine del processo (LOCF) sono risultate simili nelle due fasce d’età più avanzata (-1,1% e -2,6%). La variazione media fra i 5 pazienti di età < 6 anni è stata pari allo 0,2%. Queste differenze nelle diverse fasce d’età sono probabilmente legate alle differenze nel valore medio di HbA1c al basale, che risultava nella norma per i pazienti di età < 6 anni (5,7%) e inferiore nei pazienti ? 6 e < 12 anni (6,4%) rispetto alla fascia d’età più avanzata (9,7%). Le riduzioni medie rispetto al basale al
Mese 12/LOCF per i TGs nel gruppo con LD generalizzata sono state osservate in tutte le fasce d’età, con maggiori variazioni medie osservate nella fascia d’età più avanzata (-42,9%) rispetto alle fasce d’età più giovani (-10,5% e -14,1%).
Fra i 4 pazienti nel sottogruppo con LD parziale di età compresa tra 12 e 18 anni, la variazione media al Mese 12/LOCF è stata -0,7% per HbA1c e -55,1% per i TGs.
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Myalepta in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della lipodistrofia (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della
malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Myalepta: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Myalepta, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Myalepta
I dati sulla farmacocinetica di metreleptina nei pazienti con lipodistrofia sono limitati; pertanto, non sono state effettuate analisi formali di esposizione-risposta.
Assorbimento
Il picco di concentrazione (Cmax) sierica di leptina (leptina endogena e metreleptina) si è verificato approssimativamente 4,0 ore dopo la somministrazione sottocutanea di dosi singole da 0,1 a 0,3 mg/kg in soggetti adulti sani. In una sperimentazione di supporto condotta su pazienti affetti da LD, il Tmax
mediano è stato di 4 ore (range: da 2 a 6 ore; N=5) in seguito alla somministrazione di una singola dose di metreleptina.
Distribuzione
In studi condotti su soggetti adulti sani, in seguito alla somministrazione endovenosa di metreleptina il volume di distribuzione di leptina (leptina endogena e metreleptina) è stato di circa 4-5 volte il volume plasmatico; i volumi (media ± DS) sono stati: 370 ± 184 ml/kg, 398 ± 92 ml/kg e 463 ± 116 ml/kg rispettivamente per dosi da 0,3, 1,0 e 3,0 mg/kg/die.
Biotrasformazione
Non sono stati condotti studi formali sul metabolismo. Eliminazione
I dati preclinici indicano che la principale via di eliminazione di metreleptina è rappresentata dalla clearance renale, senza evidenti contributi a livello di degradazione o metabolismo sistemico. In seguito alla somministrazione per via sottocutanea di singole dosi di metreleptina da 0,01 a 0,3 mg/kg in soggetti adulti sani, l’emivita era compresa tra 3,8 e 4,7 ore. Dopo la somministrazione per endovena in volontari sani, la clearance di metreleptina è risultata pari a 79,6 ml/kg/h. La clearance di metreleptina sembra essere ritardata in presenza di ADA. Un’accumulazione superiore si osserva con livelli di ADA più elevati. Gli aggiustamenti della dose devono essere eseguiti in base alla risposta clinica (vedere paragrafo 4.4).
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su pazienti con compromissione epatica.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su pazienti con compromissione renale. I dati preclinici indicano che la principale via di eliminazione di metreleptina è rappresentata dalla clearance renale, senza evidenti contributi a livello di degradazione o metabolismo sistemico. Pertanto, è possibile un’alterazione della farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale.
Età, sesso, etnia, indice di massa corporea
Non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare gli effetti di età, sesso, etnia o indice di massa corporea sulla farmacocinetica di metreleptina nei pazienti affetti da lipodistrofia.
Myalepta: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Myalepta agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Myalepta è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Myalepta: dati sulla sicurezza
I dati preclinici sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità non rivelano rischi addizionali oltre a quelli attribuiti a un eccesso delle risposte farmacodinamiche previste, come la perdita di appetito e di peso corporeo.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità a due anni su roditori. Metreleptina non presenta un potenziale genotossico e non sono state osservate lesioni proliferative o preneoplastiche in topi o cani dopo trattamento fino a 6 mesi.
Studi di tossicità riproduttiva condotti su topi non hanno rivelato effetti avversi sull’accoppiamento, la fertilità o lo sviluppo embrio-fetale fino alla dose massima testata, che corrisponde approssimativamente a 15 volte la dose massima clinica raccomandata, basata sulla superficie corporea di un paziente di 60 kg.
In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale condotto su topi, metreleptina ha causato un prolungamento della gestazione e distocia a tutte le dosi testate, a partire approssimativamente da una dose identica alla dose massima clinica raccomandata, basata sulla superficie corporea di un paziente di 60 kg. Il prolungamento della gestazione ha provocato la morte di alcune femmine durante il parto e una riduzione della sopravvivenza della prole nell’immediato periodo post-natale. Si ritiene che questi dati siano in correlazione indiretta con la farmacologia di metreleptina, con conseguente deficit nutrizionale degli animali trattati ed eventualmente dovuti anche a un effetto inibitorio sulle contrazioni spontanee e indotte da ossitocina, come è stato osservato in strisce di miometrio umano esposto alla leptina. A tutte le dosi è stata osservata una riduzione del peso corporeo materno a partire dalla gestazione e per l’intero periodo di allattamento, con conseguente riduzione del peso della prole alla nascita e persistente nell’età adulta. Non sono state tuttavia osservate anomalie dello sviluppo e le prestazioni riproduttive della prima o della seconda generazione non sono risultate compromesse a nessuna dose.
Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno incluso un’analisi tossicocinetica. Tuttavia, studi separati hanno evidenziato una bassa esposizione del feto murino a metreleptina (< 1%) dopo somministrazione sottocutanea di metreleptina a femmine di topo gravide. L’AUC dell’esposizione delle femmine di topo gravide è stata da 2 a 3 volte circa superiore a quella osservata nelle femmine di topo non gravide dopo una somministrazione sottocutanea di 10 mg/kg di metreleptina. Nelle femmine di topo gravide è stato inoltre osservato un aumento da 4 a 5 volte dei valori t1/2 rispetto alle femmine di topo non gravide. La maggiore esposizione a metreleptina e il valore t1/2 più lungo osservati negli animali gravidi possono essere correlati a una ridotta capacità di eliminazione dovuta al legame con il recettore solubile della leptina, riscontrato in quantità superiore nelle femmine gravide.
Non sono stati condotti studi sulla somministrazione diretta di metreleptina ad animali giovani. Tuttavia, negli studi pubblicati il trattamento con leptina di femmine euleptinemiche di topo in età pre-puberale ha determinato un’insorgenza precoce della pubertà.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Myalepta: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Myalepta
Myalepta: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione sull’uomo.
Myalepta: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Myalepta: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Myalepta altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa dell’affaticamento e dei capogiri.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco