Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicina): sicurezza e modo d’azione
Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
MYLOTARG è indicato in combinazione a terapia con daunorubicina (DNR) e citarabina (AraC) per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 15 anni con leucemia mieloide acuta (LMA) CD33- positiva de novo, precedentemente non trattata, ad eccezione della leucemia promielocitica acuta (LPA) (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Mylotarg: come funziona?
Ma come funziona Mylotarg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Mylotarg
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC05 Meccanismo d’azione
Gemtuzumab ozogamicin è un ADC anti-CD33. Gemtuzumab è un anticorpo umanizzato di tipo immunoglobulina di classe G sottotipo 4 (IgG4) che riconosce specificamente il CD33 umano. La porzione di anticorpo si lega specificamente all’antigene CD33, una proteina di adesione acido sialico- dipendente che si trova sulla superficie dei blasti leucemici mieloidi e delle cellule immature normali della linea mielomonocitico, ma non su cellule staminali ematopoietiche normali. La piccola molecola, N-acetil-gamma-calicheamicina, è un prodotto naturale semisintetico citotossico. N-acetil-gamma- calicheamicina è legato covalentemente all’anticorpo attraverso un linker AcBut (acido 4-(4- acetilfenossi)butanoico). Dati preclinici suggeriscono che l’attività antitumorale di gemtuzumab ozogamicin sia dovuta al legame dell’ADC con le cellule tumorali che esprimono il CD33, seguito dall’internalizzazione del complesso ADC-CD33 e dal rilascio intracellulare di N-acetil-gamma- calicheamicina dimetilidrazide tramite scissione idrolitica del linker. L’attivazione di N-acetil-gamma- calicheamicina dimetilidrazide determina rotture nel DNA a doppio filamento, inducendo successivamente l’arresto del ciclo cellulare e la morte cellulare per apoptosi.
Si presume che sia necessaria la saturazione di un’alta percentuale di siti antigenici CD33 per massimizzare l’introduzione della calicheamicina nei blasti leucemici. Diversi studi come agente singolo hanno misurato la saturazione del target (CD33) post-somministrazione di MYLOTARG in pazienti con LMA recidivante e refrattaria. In tutti gli studi è stata osservata una saturazione del CD33 periferica vicina al massimale dopo la somministrazione di MYLOTARG a tutti i livelli di dose da 2 mg/m² e superiori, suggerendo che una dose bassa di gemtuzumab ozogamicin è sufficiente per legare tutti i siti CD33 disponibili.
Efficacia e sicurezza clinica
Studio ALFA-0701 su pazienti precedentemente non trattati con LMA de novo
L’efficacia e la sicurezza di MYLOTARG sono state valutate in uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha confrontato l’aggiunta di MYLOTARG a un regime chemioterapico standard di induzione con daunorubicina e citarabina (DA) rispetto a DA da solo. I pazienti eleggibili avevano un’eta compresa tra 50 e 70 anni con LMA de novo precedentemente non trattata (studio
ALFA-0701). I pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA, LMA3) e i pazienti con LMA derivante da sindrome mielodisplastica (SMD) o con LMA secondaria sono stati esclusi dallo studio.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (EFS). Gli endpoint secondari includevano i tassi di CR e CRp, la sopravvivenza libera da recidive (RFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza della combinazione di DA con o senza MYLOTARG.
In totale, in questo studio sono stati randomizzati 271 pazienti, di cui 135 al trattamento di induzione con 3+7 DA più dosi frazionate di 3 mg/m2 × 3 di MYLOTARG e 136 a 3+7 DA da solo (vedere paragrafo 4.2). È stato consentito un secondo ciclo di terapia di induzione con DA, ma senza MYLOTARG, indipendentemente dal braccio di randomizzazione. I pazienti di entrambi i bracci che non avevano ricevuto il secondo ciclo di induzione e non avevano ottenuto una CR dopo l’induzione potevano ricevere un ciclo di salvataggio composto da idarubicina, AraC e fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).
I pazienti con CR o CRp hanno ricevuto una terapia di consolidamento con 2 cicli di trattamento di DNR e AraC con o senza MYLOTARG in base alla loro randomizzazione iniziale. I pazienti che hanno raggiunto la remissione erano eleggibili anche per il trapianto allogenico. È stato raccomandato un intervallo di almeno 2 mesi tra l’ultima dose di MYLOTARG e il trapianto.
Complessivamente, l’età mediana dei pazienti era di 62 anni (intervallo da 50 a 70 anni) e la maggior parte dei pazienti (87,8%) aveva un performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) compreso tra 0 e 1 al basale. Le caratteristiche al basale sono state bilanciate tra i bracci di trattamento, ad eccezione del genere poiché è stato arruolato un numero maggiore di pazienti di sesso maschile nel braccio MYLOTARG (54,8%) rispetto al braccio DA da solo (44,1%).
Complessivamente, il 59,0% e il 65,3% dei pazienti avevano una malattia a rischio favorevole/intermedio documentata, rispettivamente secondo le classificazioni del rischio del 2010 del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e di European LeukaemiaNet (ELN).
L’espressione del CD33 sui blasti di LMA mediante citometria a flusso con risultati armonizzati fra i laboratori locali è stata determinata in 194/271 (71,6%) pazienti complessivamente. Pochi pazienti (13,7%) avevano una bassa espressione di CD33 (meno del 30% dei blasti).
Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario di dimostrare che MYLOTARG, aggiunto in dosi frazionate (3 mg/m2 × 3) alla chemioterapia di induzione standard per pazienti con LMA de novo precedentemente non trattata, ha determinato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante dell’EFS. L’EFS mediana è stata di 17,3 mesi (IC al 95%: 13,4; 30,0) nel braccio MYLOTARG rispetto a 9,5 mesi (IC al 95%: 8,1; 12,0) nel braccio DA da solo; hazard ratio (HR) 0,562 (IC al 95%: 0,415; 0,762); p a 2 code=0,0002 mediante test log-rank. I dati di efficacia dello studio ALFA-0701 sono riassunti nella Tabella 8 e la curva di Kaplan-Meier per l’EFS è mostrata in Figura 1.
Tabella 8. Risultati dell’efficacia nello studio ALFA-0701 (popolazione mITT)
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MYLOTARG + daunorubicina + citarabina |
daunorubicina + citarabina | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da eventi (secondo lo sperimentatore) | N=135 | N=136 |
| Numero di eventi, n (%) | 73 (54,1) | 102 (75,0) |
| EFS mediana in mesi [IC al 95%]a, | 17,3 [13,4; 30,0] | 9,5 [8,1; 12,0] |
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EFS Probabilità a 2 anni [IC al 95%]b |
42,1 [32,9; 51,0] | 18,2 [11,1; 26,7] |
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EFS Probabilità a 3 anni [IC al 95%]b |
39,8 [30,2; 49,3] | 13,6 [5,8; 24,8] |
| Hazard ratio [IC al 95%]c | 0,562 [0,415; 0,762] | |
| Valore pd | 0,0002 | |
| Sopravvivenza libera da recidive (secondo lo sperimentatore) | N=110 | N=100 |
| Numero di eventi, n (%) | 49 (44,5) | 66 (66,0) |
| RFS mediana in mesi [IC al 95%]a | 28,0 [16,3; NS] | 11,4 [10,0; 14,4] |
| Hazard ratio [IC al 95%] c | 0,526 [0,362; 0,764] | |
| Valore pd | 0,0006 | |
| Sopravvivenza globale | N=135 | N=136 |
| Numero di decessi, n (%) | 80 (59,3) | 88 (64,7) |
| OS mediana in mesi [IC al 95%]a | 27,5 [21,4; 45,6] | 21,8 [15,5; 27,4] |
| Hazard ratio [IC al 95%]c | 0,807 [0,596; 1,093] | |
| Valore pd | 0,1646 | |
| Tasso di risposta (secondo lo sperimentatore) | N=135 | N=136 |
| Risposta globale % [IC al 95%]e | 81,5 [73,89; 87,64] | 73,5 [65,28; 80,72] |
| CR | 70,4 | 69,9 |
| CRp | 11,1 | 3,7 |
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Differenza di rischio [IC al 95%]f Valore pg |
7,95[-3,79; 19,85] 0,1457 |
Basato sulla definizione primaria di EFS: date degli eventi (fallimento dell’induzione, recidiva o decesso) determinate dalla valutazione dello sperimentatore.
La popolazione mITT includeva tutti i pazienti che erano stati randomizzati, a meno che non avessero ritirato il consenso prima dell’inizio del trattamento e non fossero stati analizzati in base al braccio di randomizzazione iniziale. Abbreviazioni: CR = remissione completa; CRp = remissione completa con recupero piastrinico incompleto; IC = intervallo di confidenza; EFS = sopravvivenza libera da eventi; mITT = intent-to-treat modificato; n = numero; N = numero; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza globale; RFS = sopravvivenza libera da recidive.
a. Mediana stimata dal metodo Kaplan-Meier; IC basato sul metodo Brookmeyer-Crowley con trasformazione log-log.
b. Stimato dalla curva di Kaplan-Meier. Probabilità (%) calcolata con il metodo del limite di prodotto; IC calcolato dalla trasformazione log-log della probabilità di sopravvivenza utilizzando un’approssimazione normale e la formula di Greenwood.
c. Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox vs. daunorubicina + citarabina.
d. Valore p a 2 code dal test log-rank.
e. Risposta definita come CR + CRp.
f. Differenza della risposta globale; IC basato sul metodo Santner e Snell.
g. Basato sul test esatto di Fisher.
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
#
Tempo di sopravvivenza (mesi)
A rischio GO + D + C D + C
Note: I cerchi indicano le osservazioni censorizzate D + C indica Daunorubicina + Citarabina
GO + Daunorubicina + Citarabina Daunorubicina + Citarabina
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Probabilità di sopravvivenza
Figura 1. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da eventi sulla base della valutazione dello sperimentatore nello studio ALFA-0701 (popolazione mITT)
Abbreviazioni: C = citarabina; D = daunorubicina; GO = gemtuzumab ozogamicin; mITT = intent-to-treat modificato.
Uso in LMA con rischio citogenetico avverso
Nelle analisi per sottogruppi dello studio ALFA-0701, l’aggiunta di MYLOTARG alla combinazione chemioterapica standard non ha migliorato l’EFS nel sottogruppo di pazienti con rischio citogenetico avverso (HR 1,11; IC al 95%: 0,63; 1,95). L’EFS e la OS analizzate in base alla classificazione del rischio citogenetico e alla classificazione del rischio citogenetico/molecolare sono presentate nelle Tabella 9 e Tabella 10 che seguono.
Tabella 9. Sopravvivenza libera da eventi valutata dallo sperimentatore in base alle classificazioni del rischio di LMA nello studio ALFA-0701 (popolazione mITT)
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MYLOTARG + daunorubicina + citarabina |
daunorubicina + citarabina | |
|---|---|---|
| Citogenetica (favorevole/intermedio), N | 94 | 95 |
| Numero di eventi, n (%) | 44 (46,8) | 68 (71,6) |
| EFS mediana in mesi [IC al 95%]a | 22,5 [15,5; NS] | 11,6 [8,3; 13,7] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 0,460 [0,313; 0,676] | |
| Valore pc | < 0,0001 | |
| Citogenetica (sfavorevole), N | 27 | 30 |
| Numero di eventi, n (%) | 23 (85,2) | 26 (86,7) |
| EFS mediana in mesi [IC al 95%]a | 4,5 [1,1; 7,4] | 2,8 [1,6; 8,7] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 1,111 [0,633; 1,949] | |
| Valore pc | 0,7151 | |
| ELN (favorevole/intermedio), N | 86 | 91 |
| Numero di eventi, n (%) | 40 (46,5) | 63 (69,2) |
| EFS mediana in mesi [IC al 95%]a | 22,5 [15,5; NS] | 12,2 [8,5; 14,3] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 0,485 [0,325; 0,724] | |
| Valore pc | 0,0003 |
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MYLOTARG + daunorubicina + citarabina |
daunorubicina + citarabina | |
|---|---|---|
| ELN (scarso/avverso), N | 37 | 36 |
| Numero di eventi, n (%) | 27 (73,0) | 32 (88,9) |
| EFS mediana in mesi [IC al 95%]a | 7,4 [3,7; 14,3] | 4,0 [1,7; 8,6] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 0,720 [0,430; 1,205] | |
| Valore pc | 0,2091 |
Lo studio ALFA-0701 non era stato concepito per valutare prospetticamente il beneficio di MYLOTARG nei sottogruppi; le analisi vengono presentate solo per scopi descrittivi.
Basato sulla definizione primaria di EFS: date degli eventi (fallimento dell’induzione, recidiva o decesso) determinate dalla valutazione dello sperimentatore.
La popolazione mITT includeva tutti i pazienti che erano stati randomizzati, a meno che non avessero ritirato il consenso prima dell’inizio del trattamento e non fossero stati analizzati in base al braccio di randomizzazione iniziale.
Abbreviazioni: LMA=leucemia mieloide acuta; IC=intervallo di confidenza; EFS=sopravvivenza libera da eventi; ELN=European LeukaemiaNet; mITT=intent-to-treat modificato; n=numero; N=numero; NS=non stimabile.
a. Mediana stimata dal metodo Kaplan-Meier; IC basato sul metodo Brookmeyer-Crowley con trasformazione log- log.
b. Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox vs. daunorubicina + citarabina.
c. Valore p a 2 code dal test log-rank.
Tabella 10. Sopravvivenza globale in base alle classificazioni del rischio di LMA nello studio ALFA-0701 (popolazione mITT)
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MYLOTARG + daunorubicina + citarabina |
daunorubicina + citarabina | |
|---|---|---|
| Citogenetica (favorevole/intermedio), N | 94 | 95 |
| Numero di decessi, n (%) | 51 (54,3) | 57 (60,0) |
| OS mediana in mesi [IC al 95%]a | 38,6 [24.4; NE] | 26,0 [18,9; 39,7] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 0,747 [0,511; 1,091] | |
| Valore pc | 0,1288 | |
| Citogenetica (sfavorevole), N | 27 | 30 |
| Numero di decessi, n (%) | 24 (88,9) | 24 (80,0) |
| OS mediana in mesi [IC al 95%]a | 12,0 [4,2; 14,2] | 13,5 [9,4; 27,3] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 1,553 [0,878; 2,748] | |
| Valore pc | 0,1267 | |
| ELN (favorevole/intermedio), N | 86 | 91 |
| Numero di decessi, n (%) | 44 (51,2) | 53 (58,2) |
| OS mediana in mesi [IC al 95%]a | 45,6 [25,5; NE] | 26,9 [19,3; 46,5] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 0,730 [0,489; 1.089] | |
| Valore pc | 0,1216 | |
| ELN (scarso/avverso), N | 37 | 36 |
| Numero di decessi, n (%) | 31 (83,8) | 29 (80,6) |
| OS mediana in mesi [IC al 95%]a | 13,2 [7,0; 18,5] | 13,5 [10,8, 19,8] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 1,124 [0,677; 1,867] | |
| Valore pc | 0,6487 |
Lo studio ALFA-0701 non era stato concepito per valutare prospetticamente il beneficio di MYLOTARG nei sottogruppi; le analisi vengono presentate solo per scopi descrittivi.
La popolazione mITT includeva tutti i pazienti che erano stati randomizzati, a meno che non avessero ritirato il consenso prima dell’inizio del trattamento e non fossero stati analizzati in base al braccio di randomizzazione iniziale.
Abbreviazioni: LMA=leucemia mieloide acuta; IC=intervallo di confidenza; ELN=European LeukaemiaNet; mITT=intent-to-treat modificato; n=numero; N=numero; NS=non stimabile; OS=Sopravvivenza Globale.
d. Mediana stimata dal metodo Kaplan-Meier; IC basato sul metodo Brookmeyer-Crowley con trasformazione log- log.
e. Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox vs. daunorubicina + citarabina.
f. Valore p a 2 code dal test log-rank.
Popolazione pediatrica
LMA precedentemente non trattata
In uno studio randomizzato (COG AAML0531) che ha valutato la chemioterapia standard da sola o in combinazione con MYLOTARG in 1.063 bambini di nuova diagnosi con LMA (93,7% dei pazienti di età < 18 anni) e giovani adulti (6,3% dei pazienti), l’età media era di 8,9 anni (intervallo: 0-29 anni); i pazienti con LMA de novo sono stati assegnati in modo casuale a una chemioterapia standard di 5 cicli da sola o alla stessa chemioterapia con l’aggiunta di 2 dosi di MYLOTARG (3 mg/m2/dose) somministrate una volta nel ciclo 1 di induzione e una volta nel ciclo 2 di intensificazione. Lo studio ha mostrato che l’aggiunta di MYLOTARG alla chemioterapia intensiva ha migliorato l’EFS (3 anni: 50,6% verso 44,0%; HR 0,838; IC al 95%: 0,706; 0,995; p = 0,0431) nella LMA de novo per un ridotto rischio di recidiva, con un trend di una OS più lunga nel braccio MYLOTARG che non era statisticamente significativa (3 anni: 72,4% verso 67,6%; HR 0,904; IC al 95%: 0,721; 1,133; p = 0,3799). Tuttavia, è stato anche riscontrato un aumento della tossicità (morte tossica post-remissione) in pazienti con LMA a basso rischio, che è stato attribuito alla neutropenia prolungata verificatasi dopo aver ricevuto gemtuzumab ozogamicin durante il ciclo 2 di intensificazione (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). Complessivamente, 29 (5,5%) pazienti del braccio MYLOTARG e 15 (2,8%) pazienti del braccio di confronto sono deceduti durante la remissione. Pertanto, la dose ottimale di gemtuzumab ozogamicin per i pazienti pediatrici non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).
LMA recidivante o refrattaria
È stata condotta una revisione sistematica della letteratura sugli studi per valutare MYLOTARG in pazienti pediatrici con LMA recidivante o refrattaria, nella quale sono stati analizzati 454 pazienti trattati con MYLOTARG in monoterapia (dosaggio singolo o frazionato) o in terapia combinata, riportati in 16 articoli pubblicati e nello studio statunitense sui programmi di accesso espanso (vedere paragrafo 4.8). La dimensione mediana degli studi era di 15 pazienti, con un intervallo di 5-105 pazienti. L’età minima e massima complessiva variava da 0 anni a 22,3 anni, con un’età mediana complessiva di 8,7 anni al momento del trattamento.
Il setting della maggior parte degli studi era quello dell’uso compassionevole (70,6%). MYLOTARG è stato somministrato in monoterapia nel 47,1%, in combinazione nel 23,5% e in entrambi i modi nel 29,4% degli studi. Il dosaggio totale di MYLOTARG variava da 1,8 mg/m2 a 9 mg/m2. Quando MYLOTARG è stato somministrato in combinazione, in 8 studi su 9 è stato usato un regime a base di citarabina. Nel 23,5% degli studi, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto dosi di MYLOTARG frazionate (3 mg/m2 il giorno 1, 4, 7), mentre nel 35,3% degli studi sono state somministrate dosi superiori a 3 mg/m2. Nella maggior parte degli studi (82,4%), MYLOTARG è stato somministrato come trattamento di induzione.
In monoterapia, MYLOTARG ha presentato un tasso di risposta (CR/CRp/CRi, media ponderata tra gli studi) del 33,3% con il dosaggio frazionato (1 studio) e del 24,3% con il dosaggio non-frazionato (9 studi). In terapia combinata, il tasso di risposta è stato del 49,0% con MYLOTARG non-frazionato (3 studi) e del 38,8% con MYLOTARG frazionato (2 studi).
Dalla letteratura sono state ottenute informazioni sulla sicurezza relative a mielosoppressione, infezioni, VOD complessiva e VOD post-HSCT e decesso, eventi avversi noti per MYLOTARG (vedere paragrafo 4.8 e Tabella 7).
I limiti di questa analisi includono la dimensione ridotta del campione di alcuni studi, l’eterogeneità degli studi e l’assenza di dati di controllo in questo setting.
Mylotarg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Mylotarg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Mylotarg
Distribuzione
In vitro, il legame di N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide alle proteine plasmatiche umane è di circa il 97%. In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide è un substrato della
Biotrasformazione
Si prevede che la via metabolica primaria di gemtuzumab ozogamicin sia il rilascio idrolitico di N- acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide. Studi in vitro hanno dimostrato che N-acetil-gamma- calicheamicina dimetilidrazide viene ampiamente metabolizzata, principalmente mediante riduzione non enzimatica della porzione disolfuro. Si prevede che l’attività (citotossicità) dei metaboliti risultanti sia significativamente attenuata. Nei pazienti, i livelli plasmatici di calicheamicina non coniugata erano tipicamente bassi, con una Cmax media prevista di 1,5 ng/ml dopo la terza dose.
Interazioni con altri medicinali
Effetto di altri medicinali su gemtuzumab ozogamicin
N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide.
Effetto di gemtuzumab ozogamicin su altri medicinali Effetto sui substrati del CYP
Effetto sui substrati dell’UGT
In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide aveva un basso potenziale di inibire le attività di UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Effetto sui substrati del trasportatore di farmaco
Effetto sugli agenti chemioterapici co-somministrati
Sulla base delle analisi di farmacocinetica di popolazione, non si prevede che la combinazione di gemtuzumab ozogamicin con DNR e AraC determini cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di questi agenti.
Eliminazione
Farmacocinetica in gruppi specifici di soggetti o pazienti
Età, etnia e sesso
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, età, etnia e sesso di appartenenza non hanno influenzato significativamente l’eliminazione di gemtuzumab ozogamicin.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su gemtuzumab ozogamicin in pazienti con compromissione epatica.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su gemtuzumab ozogamicin in pazienti con compromissione renale.
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione in 406 pazienti, la clearance di gemtuzumab ozogamicin in pazienti con compromissione renale lieve (CLcr 60-89 ml/min; n=149) o compromissione renale moderata (CLcr 30-59 ml/min; n=47) era simile a quella dei pazienti con funzione renale normale (CLcr ? 90 ml/min; n=209). La farmacocinetica di gemtuzumab ozogamicin non è stata studiata in pazienti con compromissione renale grave.
Popolazione pediatrica
Mylotarg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Mylotarg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Mylotarg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Mylotarg: dati sulla sicurezza
Tossicità a dosi ripetute
Le principali tossicità si sono verificate nel fegato, nel midollo osseo e negli organi linfoidi, nei parametri ematologici (riduzione della conta dei globuli rossi e globuli bianchi, principalmente linfociti), nei reni, negli occhi e negli organi riproduttivi maschili e femminili. Gli effetti su fegato, rene e organi riproduttivi maschili nei ratti e sui tessuti linfoidi nelle scimmie (a circa 18 volte per i ratti e 36 volte per le scimmie l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2 sulla base dell’AUC168) non erano reversibili. Gli effetti sugli organi riproduttivi femminili e sugli occhi delle scimmie erano avversi nello studio di 12 settimane (rispettivamente a circa 193 e 322 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2 sulla base dell’AUC168, rispettivamente). La rilevanza dei risultati irreversibili negli animali per gli esseri umani è incerta. Non sono stati osservati effetti sul sistema nervoso negli animali dopo la somministrazione di MYLOTARG. Alterazioni del sistema nervoso sono state identificate nei ratti con altri coniugati anticorpo-calicheamicina.
Genotossicità
Gemtuzumab ozogamicin è risultato clastogenico. Tale risultato è coerente con la nota induzione di rotture del DNA ad opera di calicheamicina e altri antibiotici antitumorali della famiglia delle enediyne. L’N-acetil-gamma-calicheamicina DMH (la citotossina rilasciata) è risultata mutagena e clastogenica.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi formali di cancerogenicità su gemtuzumab ozogamicin. In studi di tossicità, i ratti hanno sviluppato lesioni preneoplastiche (iperplasia delle cellule ovali da minima a lieve) nel fegato a circa 54 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2 sulla base dell’AUC168. Non sono state osservate lesioni preneoplastiche o neoplastiche nelle scimmie fino a circa 115 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2 sulla base dell’AUC168. La rilevanza di questi risultati negli animali per gli esseri umani è incerta.
Tossicità riproduttiva
In uno studio sulla fertilità dei ratti femmina sono stati osservati numeri leggermente inferiori di corpi lutei e maggiore embrioletalità in presenza di tossicità materna (a circa 9,7 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2 sulla base dell’AUC168). Sono stati osservati effetti sull’apparato riproduttivo delle scimmie femmine nello studio di 12 settimane (atrofia dell’ovaio, tuba ovarica, utero e cervice; a circa 193 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2).
In uno studio sulla fertilità maschile, gli effetti sulla riproduzione maschile comprendevano riduzione di spermatogoni e spermatociti, diminuzione degli spermatidi testicolari e dello sperma epididimale, vacuolizzazione del nucleo negli spermatidi e/o comparsa di cellule giganti. Ulteriori risultati includevano effetti su testicoli, epididimi e sulla ghiandola mammaria, nonché sulla fertilità. Quando i ratti maschi sono stati fatti accoppiare di nuovo dopo una sospensione della somministrazione di 9 settimane, gli effetti sullo sperma e sulla fertilità sono risultati peggiorati, ma vi era un parziale recupero della riduzione di spermatogoni e spermatociti nei testicoli. Gli effetti sugli organi
riproduttivi dei ratti maschi erano parzialmente reversibili o non reversibili (vedere paragrafo 4.6). Sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili (testicoli, epididimi, vescicole seminali) delle scimmie a circa 66 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2.
In uno studio sulla tossicità embriofetale, sono stati osservati una riduzione del peso corporeo fetale, una maggiore incidenza di coste ondulate fetali e una minore incidenza di ossificazione dello scheletro fetale. Un aumento dell’embrioletalità e anomalie morfologiche del feto includevano malformazioni delle dita, assenza dell’arco aortico, anomalie nelle ossa lunghe degli arti anteriori, scapola deformata, assenza di un centro vertebrale e sternebre fuse. È stata osservata anche un’aumentata embrioletalità in presenza di tossicità materna. La dose più bassa con effetti embriofetali è risultata di 9,7 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2, sulla base dell’AUC168 (vedere paragrafo 4.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Mylotarg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Mylotarg
Mylotarg: interazioni
Non sono stati condotti studi clinici di interazione farmacologica con MYLOTARG. Vedere paragrafo
5.2 per i dati disponibili da studi in vitro.
Mylotarg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Mylotarg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
MYLOTARG altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che possono avvertire stanchezza, capogiri e cefalea durante il trattamento con MYLOTARG (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, si raccomanda cautela nella guida e nell’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco