Mylotarg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Mylotarg

Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Mylotarg: ultimo aggiornamento pagina: 19/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Mylotarg

Indice (28 sezioni)

1. 1Denominazione del medicinale
2. 2Composizione qualitativa e quantitativa
3. 3Forma farmaceutica
4. 4Informazioni cliniche
5. 4.1Indicazioni terapeutiche
6. 4.2Posologia e modo di somministrazione
7. 4.3Controindicazioni
8. 4.4Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
9. 4.5Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
10. 4.6Gravidanza e allattamento
11. 4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
12. 4.8Effetti indesiderati
13. 4.9Sovradosaggio
14. 5Proprietà farmacologiche
15. 5.1Proprietà farmacodinamiche
16. 5.2Proprietà farmacocinetiche
17. 5.3Dati preclinici di sicurezza
18. 6Informazioni farmaceutiche
19. 6.1Eccipienti
20. 6.2Incompatibilità
21. 6.3Periodo di validità
22. 6.4Speciali precauzioni per la conservazione
23. 6.5Natura e contenuto della confezione
24. 6.6Istruzioni per l’uso e la manipolazione
25. 7Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
26. 8Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
27. 9Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
28. 10Data di revisione del testo

1 Denominazione del medicinale

MYLOTARG 5mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2 Composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di gemtuzumab ozogamicin.

Dopo la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6), la soluzione concentrata contiene 1 mg/mLdi gemtuzumab ozogamicin.

Gemtuzumab ozogamicin è un anticorpoconiugatoa farmaco(antibody-drug conjugateADC) composto daun anticorpo monoclonale anti-CD33 (hP67.6;anticorpo di tipo immunoglobulina ricombinante umanizzata [Ig] G4 kappa prodotto da colture cellulari di mammifero in cellule NS0) legato in modo covalente all’agente citotossico N-acetil-gamma-calicheamicina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3 Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato).

Tavoletta o polvere di colore da bianco abiancastro.

4 INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

MYLOTARG è indicato inassociazionea terapia con daunorubicina (DNR) e citarabina (AraC) per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a15 anni con leucemia mieloide acuta (LMA) CD33positiva de novo,precedentemente non trattata, ad eccezione della leucemia promielocitica acuta (LPA)(vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

MYLOTARG deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’utilizzodi medicinali antineoplasticie in un ambiente in cui siano prontamente disponibili le apparecchiature per larianimazione.

MYLOTARGdeve essere utilizzato solo in pazienti eleggibili a ricevere chemioterapia intensivadi induzione.

1ora prima della somministrazione si raccomanda la premedicazione con un corticosteroide, un antistaminico e acetaminofene (o paracetamolo), per aiutare a migliorare i sintomi correlati all’infusione (vedere paragrafo 4.4).

Devono essere adottate misure adeguate per prevenire lo sviluppo di iperuricemia da lisi tumorale, come idratazione, somministrazione di anti-iperuricemici o altri medicinali per il trattamento dell’iperuricemia (vedere paragrafo 4.4). Posologia

Induzione

La dose raccomandata di MYLOTARG è di 3 mg/m2/dose (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) infusa in un periodo di 2 ore nei Giorni 1, 4 e 7 in associazionecon DNR 60 mg/m2/die infuso per 30minuti dal Giorno1 al Giorno 3, e con AraC 200 mg/m2/die in infusione continua dal Giorno1 al Giorno7.

Se è richiestauna seconda induzione, MYLOTARG non deve essere somministrato durante la seconda terapia di induzione.Durante il secondo ciclo di induzione devono essere somministrati solo DNR e AraC, al seguente dosaggio raccomandato: DNR 35mg/m2/die nei Giorni 1 e 2 e AraC 1g/m2ogni 12ore, dal Giorno 1 al Giorno 3.

Consolidamento

Per i pazienti che manifestano una remissione completa (complete remission,CR) dopo l’induzione, definita come meno del 5% di blasti in un midollo normocellulare e unaconta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil countANC) superiore a 1,0×109cellule/Le una conta piastrinica di 100×109/Lo più nel sangue periferico in assenza di trasfusione, sono raccomandati fino a 2 cicli di consolidamento conDNR per via endovenosa (60mg/m2per 1 giorno [primo ciclo] o 2 giorni [secondo ciclo]) in associazione aAraC per via endovenosa (1g/m2ogni 12 ore, infusa per2 ore dal Giorno 1 al Giorno 4) e MYLOTARG per via endovenosa (3mg/m2/dose infusa per 2 ore fino a una dose massima di un flaconcino da 5mg il Giorno1).

Tabella 1. Regimi di dosaggio per MYLOTARG in associazionecon chemioterapia

Ciclo di trattamento	MYLOTARG	daunorubicina	citarabina
Induzionea	3 mg/m2/dose(fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) nei Giorni 1, 4 e 7	60 mg/m2/diedal Giorno1 al Giorno3	200 mg/m2/die dal Giorno1 al Giorno7
Seconda induzione (se necessaria)	MYLOTARG non deve essere somministrato durante la seconda induzione.	35mg/m2/die dal Giorno1 al Giorno2	1g/m2/ogni 12ore dal Giorno1 al Giorno3
Ciclo di consolidamento 1a,b	3 mg/m2/dose(fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) il Giorno1	60 mg/m2/dieil Giorno1	1 g/m2/ogni 12 ore dal Giorno1 al Giorno4
Ciclo di consolidamento 2a,b	3 mg/m2/dose(fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) il Giorno1	60 mg/m2/diedal Giorno1 al Giorno2	1 g/m2/ogni 12 ore dal Giorno1 al Giorno4

a. Consultare la Tabella 3 e la Tabella 4 per informazioni sulla modifica della dose. b. Per i pazienti che presentano una remissione completa (CR) dopo l’induzione.

Modifiche della dose e dello schema di somministrazione

Modifica dello schema di somministrazione per iperleucocitosi

Nei pazienti con LMA iperleucocitaria(conta leucocitaria ≥30 000/mm3), è raccomandata la citoriduzione o con leucaferesi, o con idrossiurea orale o AraC con o senza idrossiurea per ridurre la conta dei globuli bianchi periferici 48ore prima della somministrazione di MYLOTARG. Se per la leucoriduzione viene utilizzata AraC con o senza idrossiurea in pazienti con LMA iperleucocitariadenovo,precedentemente non trattata e che ricevono MYLOTARG in terapia combinata,applicare il seguenteschema di somministrazione modificato (Tabella 2):

Tabella 2. Modifica dello schema di somministrazione per il trattamento dell’iperleucocitosi con citarabina

Ciclo di trattamento	MYLOTARG	daunorubicina	citarabina	idrossiurea
Induzionea	3 mg/m2/dose (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) nei Giorni 3, 6 e 9	60 mg/m2/diedal Giorno3 al Giorno5	200 mg/m2/die dal Giorno1 al Giorno7	Giorno1 (come da pratica medica standard)

Consultare la Tabella 1 per le raccomandazioni sulla dose per il ciclo di consolidamento. a. Consultare la Tabella 3 e la Tabella 4 per informazioni aggiuntive sulla modifica della dose.

Modifica della dose per reazioni avverseal farmaco

La modifica della dose di MYLOTARG è raccomandata in base alla sicurezza e alla tollerabilità dei singoli soggetti (vedere paragrafo4.4). La gestione di alcune reazioni avverse al farmaco può richiedere sospensioni della somministrazione o interruzione permanente di MYLOTARG (vedere paragrafi4.4 e 4.8).

La Tabella3 e Tabella4 mostrano le linee guida di modifica della dose per tossicità ematologiche e non-ematologiche, rispettivamente.

Tabella 3. Modifiche della dose per tossicità ematologiche

Tossicità ematologiche	Modifiche della dose
Trombocitopenia persistente (Piastrine <100000/mm3 alla data pianificata di inizio del ciclo di consolidamento)	• Posticipare l’inizio del ciclo di consolidamento. • Se la conta piastrinica recuperaa ≥100000/mm3entro 14 giorni dalla data pianificata di inizio del ciclo di consolidamento: iniziare la terapia di consolidamento (vedere come descritto nella Tabella 1). • Se la conta piastrinica recuperaa <100000/mm3e ≥50 000/mm3entro 14 giorni dalla data pianificata di inizio del ciclo di consolidamento: MYLOTARG non deve essere reintrodotto e la terapia di consolidamento deve essere costituita solo da DNR e AraC. • Se il recupero della conta piastrinica rimane <50 000/mm3per più di 14 giorni, la terapia di consolidamento deve essere rivalutata e deve essere eseguito un AM per rivalutare lo stato delpaziente.
Neutropenia persistente	• Se la conta dei neutrofilinon recupera a > 500/mm3 entro 14 giorni dalla data pianificata di inizio del ciclo di consolidamento (14 giorni dopo il recupero ematologico dal ciclo precedente), interrompere permanentemente MYLOTARG (non somministrare MYLOTARG nei cicli di consolidamento).

Abbreviazioni: LMA=leucemia mieloide acuta; AraC=citarabina; AM=aspirato midollare; DNR=daunorubicina. Tabella 4. Modifiche della dose per tossicità non-ematologiche

Tossicità non-ematologiche	Modifiche della dose
VOD/SOS	Interrompere permanentemente MYLOTARG (vedere paragrafo 4.4).
Bilirubina totale >2×ULN e AST e/o ALT >2,5×ULN	Posticipare la somministrazione di MYLOTARG fino al recupero della bilirubina totale a ≤2×ULN e di AST e ALT a ≤2,5×ULN prima di ogni dose. Se il ritardo supera i 2 giorni tra le infusioni sequenziali, prendere in considerazione l’omissione della dose pianificata.
Reazioni da infusione	Interrompere l’infusione e iniziare un’appropriata gestione medica in base alla gravità dei sintomi. I pazienti devono essere monitorati fino a quando i segni e i sintomi non si risolvono completamente e l’infusione può riprendere. Prendere in considerazionel’interruzione permanente del trattamento per reazioni da infusione gravi o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.4).
Altre tossicità non-ematologiche gravi o pericolose per la vita	Rimandare il trattamento con MYLOTARGfino al recupero ad una gravità non superiore a lieve. Se il ritardo supera i 2 giorni tra le infusioni sequenziali, prendere in considerazione l’omissione della dose pianificata.

Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; SOS = sindrome da ostruzione sinusoidale; ULN = limite superiore della norma; VOD = malattia veno-occlusiva.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica definita da bilirubina totale ≤2×limite superiore della norma (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN. Posticipare la somministrazione di MYLOTARG fino al recupero della bilirubina totale a ≤2×ULN e AST e ALT a ≤2,5×ULN prima di ogni dose (vedere Tabella 4, paragrafi4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcunaggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. MYLOTARG non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale grave. MYLOTARG non va incontroa clearance renale, la farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale grave non è nota (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥65 anni) (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di MYLOTARG nei bambini di età inferiore a 15anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

MYLOTARG è per uso endovenoso e deve essere ricostituito e diluito prima della somministrazione (vedere paragrafo6.6). Quando ricostituito aduna concentrazione di 1mg/mL, il contenuto estraibile di un flaconcino è 4,5mg (4,5mLml). La soluzione ricostituita e diluitadeve essere somministrata per via endovenosa per infusione in un periodo di 2 ore sotto stretto monitoraggio clinico, compresi i parametri di frequenza cardiaca, pressione sanguigna e temperatura. MYLOTARG non deve essere somministrato come pusho bolo endovenoso (vedere paragrafo 6.6).

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1.

4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Epatotossicità, inclusa malattia epatica veno-occlusiva /sindrome da ostruzione sinusoidale (VOD/SOS)

Epatotossicità, inclusa insufficienza epatica pericolosa per la vitae talvolta fatale e VOD/SOS sono state riportate in pazienti trattati con MYLOTARG (vedere paragrafo4.8).

Sulla base di un’analisi dei potenziali fattori di rischio, pazienti adulti che hanno ricevuto MYLOTARG in monoterapia, prima o dopo un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), e pazienti con compromissione epatica moderata o grave presentano un aumentato rischio di sviluppare VOD (vedere paragrafo4.8).

A causa del rischio di VOD/SOS, i segni e i sintomi di VOD/SOS devono essere strettamente monitorati; questi possono includere innalzamenti di ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, che devono essere monitorati prima di ogni dose di MYLOTARG, epatomegalia (che può essere dolorosa), rapido aumento di peso e ascite. Il solo monitoraggio della bilirubina totale può non identificare tutti i pazienti a rischio di VOD/SOS. Per i pazienti che sviluppano anomalie deiparametri della funzionalità epatica, i valori epatici e i segni e sintomi clinici di epatotossicità devono essere monitorati più strettamente. Per i pazienti che procedono al HSCT, i parametri della funzionalità epatica devono essere monitorati strettamentedurante il periodo post-HSCT, a seconda dei casi.Non è stata individuata alcuna relazione definitiva tra VOD e il tempo intercorso tra ilHSCT e le dosi più altedi MYLOTARGin monoterapia;tuttavia,lo studio ALFA-0701 ha raccomandato un intervallo di 2 mesi tra l’ultima dose di MYLOTARG e il HSCT.

La gestione di segni o sintomi di tossicità epatica può richiedere la sospensione della dose o l’interruzionepermanentedella somministrazione di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che manifestano VOD/SOS, MYLOTARG deve essere interrotto definitivamente e i pazienti devono essere curati secondo la pratica medicastandard.

Reazioni da infusione (compresa anafilassi)

Negli studi clinici sono state riportate reazioni da infusione, inclusa l’anafilassi (vedere paragrafo 4.8). Nel periodopost-marketingsono state segnalate reazioni da infusione fatali.Segni e sintomi di reazioni da infusione possono includere febbre e brividi, e meno frequentemente ipotensione, tachicardia e sintomi respiratori che possono verificarsi durante le prime 24ore dopo la somministrazione. L’infusione di MYLOTARG deve essere eseguita sotto stretto monitoraggio clinico, compresi i parametri di frequenza cardiaca, pressione sanguigna e temperatura. La premedicazione con corticosteroide, antistaminico e acetaminofene (o paracetamolo) è raccomandata 1ora prima della somministrazione di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2).L’infusione deve essere interrotta immediatamente nei pazienti che sviluppano evidenza di reazioni gravi, in particolare dispnea, broncospasmo o ipotensione clinicamente significativa. I pazienti devono essere monitorati fino a quando i segni e i sintomi non si risolvono completamente. Deve essere presaseriamentein considerazione l’interruzione permanentedel trattamento per i pazienti che sviluppano segni o sintomi di anafilassi, inclusi sintomi respiratori gravi o ipotensioneclinicamente significativa (vedere paragrafo 4.2).

Mielosoppressione

Negli studi clinici sono state riportate neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febbrile, linfopenia e pancitopenia, alcune delle quali pericolose per la vitao fatali (vedere paragrafo4.8). Le complicazioniassociate a neutropenia e trombocitopenia possono includere rispettivamente infezioni ed episodidi sanguinamento/emorragici. Sono statesegnalateinfezioni ed episodidi sanguinamento/emorragici, alcunideiquali pericolosi per la vita o fatali.

I valori dell’emocromo completo devono essere monitorati prima di ogni dose di MYLOTARG. Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione, sanguinamento/emorragia o altri effetti di mielosoppressione. Durante e dopo il trattamento devono essere impiegatitest di routineclinicie di laboratorio.

La gestione di pazienti con infezionigravi, sanguinamento/emorragie o altri effetti di mielosoppressione, tra cui neutropeniagrave o trombocitopeniapersistente, può richiedere il posticipo della somministrazione o l’interruzione permanente diMYLOTARG (vedere paragrafo4.2).

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Negli studi clinici è stata riportataTLS (vedere paragrafo4.8). Esiti fatali di TLS complicatida insufficienza renale acuta sono stati riportatinel periodopost-marketing. Nei pazienti con LMA iperleucocitariadeve essere presa in considerazionela leucoriduzione con idrossiurea o leucaferesi per ridurre la conta leucocitaria periferica a meno di 30 000/mm3prima della somministrazione di MYLOTARG per ridurre il rischio di indurreTLS (vedere paragrafo4.2).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomidi TLS e curati secondo la pratica medica standard. Devono essere adottate misure appropriate per prevenire lo sviluppo di iperuricemia da lisi tumorale, come l’idratazione, la somministrazione di anti-iperuricemici (ad es., allopurinolo) o altri agenti per il trattamento dell’iperuricemia (ad es., rasburicase).

LMA con rischio citogenetico avverso

L’efficacia di MYLOTARG è stata stabilita nei pazienti con LMA con rischio citogenetico favorevole e intermedio, con incertezza rispetto all’entità degli effettinei pazienti con citogenetica sfavorevole (vedere paragrafo 5.1). Per i pazienti trattati con MYLOTARG in associazionecon daunorubicina e citarabina per LMA de novodi nuova diagnosi, una volta disponibili i risultati dei test citogeneticisi deve valutarese il potenziale beneficio di proseguireiltrattamento con MYLOTARG superi i rischi per il singolo paziente (vedere paragrafo 5.1).

Contraccezione

Alle donne in età fertile o ai partner di donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare 2metodi di contraccezione efficace durante il trattamento con MYLOTARG per almeno 7 mesi (donne) o 4mesi (uomini) dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioèessenzialmente “senza sodio”.

Questo medicinale può essere ulteriormente preparato per la somministrazione con soluzioni contenenti sodio (vedere paragrafi 4.2 e 6.6) e questo deve essere tenuto in considerazione relativamente alla quantità totale di sodio da tutte le fonti che verranno somministrate al paziente.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi clinici di interazione farmacologica con MYLOTARG. Vedere paragrafo 5.2 per i dati disponibili da studi in vitro.

4.6 Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne

Informare le donne in età fertile di evitare la gravidanza durante il trattamento conMYLOTARG.

Alle donne in età fertile o ai partner di donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare 2 metodi di contraccezione efficace durante il trattamento con MYLOTARG per almeno 7 mesi (donne) o 4 mesi (uomini) dopo l’ultima dose.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di gemtuzumab ozogamicin in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

MYLOTARG non deve essere usato in gravidanza a meno che ilpotenziale beneficio per la madre non superi i potenziali rischi per il feto. Le donne in gravidanza, o le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento congemtuzumab ozogamicin, o i pazienti in trattamento di sesso maschile che sonopartner di donne in gravidanza, devono essere informati dei possibili rischi per il feto.

Allattamentoal seno

Non ci sono informazioni sulla presenza di gemtuzumab ozogamicin o dei suoi metaboliti nel latte umano, riguardo gli effetti sul bambinoallattato con latte materno o gli effetti sulla produzione di latte. A causa delle potenziali reazioni avverse al farmaco nei bambini allattati con latte materno, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con MYLOTARG e per almeno 1mese dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 5.3).

Fertilità

Non sono disponibili informazioni relative alla fertilità nei pazienti. Sulla base di risultati preclinici, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con gemtuzumab ozogamicin (vedere paragrafo5.3). Gli uomini e le donne devono richiedere un’adeguata assistenza medica per la conservazione della fertilità prima del trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

MYLOTARG altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che possono avvertire stanchezza, capogiri e cefalea durante il trattamento con MYLOTARG (vedere paragrafo4.8). Pertanto, si raccomanda cautela nella guida e nell’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di MYLOTARG si basa sui dati di pazienti con leucemia mieloide acuta provenienti dallo studio ALFA-0701conterapia in associazione, da studi in monoterapia e dall’esperienza post-marketing. Nello studio con terapia in associazione sono stati raccolti dati sulla sicurezza costituiti da eventi avversi selezionati emersidal trattamento (TEAE) ritenuti più importanti per la comprensionedel profilo di sicurezza di MYLOTARG,che consistevano in emorragie di qualsiasi grado, VOD di qualsiasi grado e infezioni gravi. È stato decisoche tutti questi TEAE erano reazioni avversecorrelate al farmaco. A causa di questa limitata raccolta di dati, i dati di laboratorio dello studio conterapia in associazione sono presentati nella Tabella 5.Le informazioni sulle reazioni avverse al farmaco derivanti da studi in monoterapia usando il regime non frazionato (Studi 201/202/203) e dall’esperienza post-marketingsonopresentatinella Tabella 6mentre quelle provenienti dallo studio in monoterapia B1761031 usando il regime frazionato sono presentatenel paragrafo seguente al fine di fornire una caratterizzazionecompletadelle reazioni avverseal farmaco.

Nello studio ALFA-0701 conterapia in associazione, le reazioni avverse al farmaco gravi clinicamente rilevanti sono state epatotossicità, inclusi VOD/SOS (3,8%), emorragia (9,9%), infezione grave (41,2%) e sindrome da lisi tumorale (1,5%). Negli studi in monoterapia(studi 201/202/203), le reazioni avverse al farmaco gravi clinicamente rilevanti hanno inclusoanche reazioni da infusione (2,5%), trombocitopenia (21,7%) e neutropenia (34,3%). Nello studio in monoterapia B1761031, le reazioni avverse al farmaco gravi clinicamente rilevanti hanno incluso infezione (30,0%), neutropenia febbrile (22,0%), piressia (6,0%), emorragia (4,0%), trombocitopenia (4,0%), anemia (2,0%) e tachicardia (2,0%).

Le reazioni avverse al farmaco più comuni (>30%) nello studiocon terapia in associazione sono state emorragia e infezione. Negli studi in monoterapia (studi 201/202/203) le reazioni avverse al farmaco più comuni(>30%)hanno incluso piressia, nausea, infezione, brividi, emorragia, vomito, trombocitopenia, stanchezza, cefalea, stomatite, diarrea, dolore addominale e neutropenia.Nello studio in monoterapia B1761031 le reazioni avverse al farmaco più frequenti (>30%) hanno incluso infezione (50,0%), neutropenia febbrile (40,0%) ed emorragia (32,0%).

Le reazioni avverse più comuni (≥1%) che hanno portato all’interruzione permanente del farmaco nello studio con terapia in associazionesono state trombocitopenia, VOD, emorragiaeinfezione. Le reazioni avverse al farmaco più frequenti (≥1%) che hanno portato alla interruzione permanente negli studi in monoterapia (studi 201/202/203) sono state infezione, emorragia, insufficienza multi-organo e VOD.Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione permanente del farmaco nello studio in monoterapia B1761031 sono state infezione e piressia.

Tabella delle reazioni avverseal farmaco

Le reazioni avverse al farmaco sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per categoriadi frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 ,<1/10); non comune (≥1/1 000,<1/100); raro (≥1/10 000,<1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 5. Reazioni avverse al farmaco selezionate**in pazienti che hanno ricevuto MYLOTARG nello studio con terapia in associazione(ALFA-0701) Classificazione per sistemi e MYLOTARG + daunorubicina daunorubicina organi + citarabina (N=131) + citarabina (N=137) Frequenza Tutti i gradi Grado 3/4 Tutti i gradi Grado 3/4 Termine preferito % % % % Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezione*a 77,9 76,3 77,4 74,4 Patologie vascolari Molto comune Emorragia*b 90,1 20,6 78,1 8,8 Patologie epatobiliari Comune Malattia veno-occlusiva 4,6 2,3 1,5 1,5 epatica*c Esami diagnostici*** Molto comune Emoglobina diminuita 100 86,2 100 89,7 Piastrine diminuite 100 100 100 100 Globuli bianchi diminuiti 100 100 99,3 99,3 Conta (assoluta) dei linfociti 98,5 90,7 97,8 89,6 diminuita Neutrofili diminuiti 97,7 96,1 98,5 97,0 Iperglicemia 92,0 19,2 91,1 17,8 Aspartato aminotransferasi 89,2 14,0 73,9 9,0 (AST) aumentata Tempo di protrombina 84,8 3,3 89,1 0 aumentato Tempo di tromboplastina 80,0 6,4 57,5 5,5 parziale attivata prolungato Fosfatasi alcalina aumentata 79,7 13,3 68,9 5,3 Alanina aminotransferasi 78,3 10,9 81,3 15,7 (ALT) aumentata Bilirubina ematica aumentata 51,6 7,1 50,8 3,8 Iperuricemia 32,5 2,6 28,5 0 Abbreviazioni: N = numero di pazienti; TP=Termine Preferito *Compreso esito fatale. **In questo studio su LMA di nuova diagnosi sono stati raccolti solo selezionati dati di sicurezza. ***La frequenza è basata sui valori di laboratorio (grado come da NCI-CTCAE v4.03). a. Infezione include sepsi e batteriemia (53,4%), infezione micotica (15,3%), infezione delle vie respiratorie inferiori (5,3%), infezione batterica (9,2%), infezione gastrointestinale (8,4%), infezione della cute (2,3%) e altre infezioni (28,4%). b. Emorragia comprende emorragiadel sistema nervoso centrale (3,1%), emorragia del tratto gastrointestinale superiore (33,6%), emorragia del tratto gastrointestinale inferiore (17,6%), emorragia sottocutanea (60,3%), altra emorragia (64,9%) ed epistassi (62,6%). c. Malattia veno-occlusiva epatica comprende i seguenti TP riportati: malattia veno-occlusiva e malattia veno-occlusiva epatica *. Tabella6. Reazioni avverse al farmaco in pazienti che hanno ricevuto MYLOTARG negli studi in monoterapia***e nelperiodosuccessivo all’immissionein commercio Classificazione per sistemi e organi Tutti i gradi Grado 3/4 Frequenza % % Termine preferito Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezione*a 68,2 32,8 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia febbrile 19,1 11,6 Trombocitopeniab 48,4 48,0 Neutropeniac 30,3 29,2 Anemiad 27,1 24,2 Leucopeniae 26,7 26,7 Comune Pancitopeniaf 5,0 4,3 Linfopeniag 3,6 3,2 Disturbi del sistema immunitario Comune Reazione da infusioneh 7,6 3,6 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Iperglicemiai 11,2 6,9 Appetito ridotto 27,1 6,1 Comune Sindrome da lisi tumorale** 2,5 1,8 Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea 38,3 12,3 Patologie cardiache Molto comune Tachicardiaj 13,0 4,3 Patologie vascolari Molto comune Emorragia*k 67,1 23,8 Ipotensionel 20,2 14,8 Ipertensionem 17,3 10,5 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Dispnean 27,4 12,6 Non nota Polmonite interstiziale* Patologie gastrointestinali Molto comune Vomito 60,6 33,6 Diarrea 33,9 14,8 Dolore addominaleo 33,2 7,2 Nausea 71,1 39,3 Stomatitep 36,1 12,3 Stipsi 25,3 5,0 Comune Ascite 2,9 0,4 Dispepsia 8,7 1,1 Esofagite 1,8 0,7 Non nota Colite neutropenica* Classificazione per sistemi e organi Tutti i gradi Grado 3/4 Frequenza % % Termine preferito Patologie epatobiliari Molto comune Transaminasi aumentateq 24,5 18,8 Iperbilirubinemiar 13,0 10,5 Comune Malattia veno-occlusiva epatica *s 2,9 1,1 Epatomegalia 2,5 0,7 Itterizia 2,2 1,1 Funzione epatica anormalet 2,5 1,4 Gamma-glutamiltransferasi aumentata 1,8 0,7 Non comune Insufficienza epatica*# 0,4 0,4 Sindrome di Budd-Chiari# 0,4 0,4 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutaneau 19,9 5,8 Comune Eritemav 9,4 2,2 Prurito 5,4 0,4 Patologie renali e urinarie Non nota Cistite emorragica* Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressiaw 82,7 52,3 Edemax 21,3 3,2 Stanchezzay 41,2 11,2 Brividi 67,9 17,3 Comune Insufficienza multi-organo* 2,2 1,8 Esami diagnostici Molto comune Latticodeidrogenasi ematica aumentata 16,6 7,2 Comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata 8,7 6,1 *Compreso esito fatale. **Comprese reazioni avverse al farmaco fatali successivamente all’immissione in commercio. ***MYLOTARG nel trattamento di LMA recidivante (9 mg/m2)(studi 201/202/203). #Casi singoli. Abbreviazione: TP = termine preferito. a.Infezione include sepsi e batteriemia (25,6%), infezione micotica (10,5%), infezione delle vie respiratorie inferiori (13,0%), infezione delle vie respiratorie superiori (4,3%), infezione batterica (3,6%), infezione virale (24,2%), infezione gastrointestinale (3,3%), infezione della cute (7,9%) e altre infezioni (19,5%). Sono state inoltre osservate, successivamente all’immissione in commercio, infezioni polmonari fungine (categoria di frequenza non nota), tra cui micosi del polmone e polmonite da Pneumocystis jirovecii*e infezioni batteriche inclusa l’infezione da Stenotrophomonas. b.Trombocitopenia comprende i seguenti TP riportati: conta delle piastrine diminuita e trombocitopenia*. c.Neutropenia comprende i seguenti TP riportati: neutropenia, granulocitopenia e conta dei neutrofili diminuita. d.Anemia comprende i seguenti TP riportati: anemia ed emoglobina diminuita. e.Leucopenia comprende i seguenti TP riportati: leucopenia e conta dei leucociti diminuita. f.Pancitopenia comprende i seguenti TP riportati: pancitopenia e insufficienza midollare. g.Linfopenia comprende i seguenti TP riportati: linfopenia e conta linfocitaria diminuita. h.Reazione correlata a infusione comprende i seguenti TP riportati: reazione correlata a infusione, orticaria, ipersensibilità, broncospasmo, ipersensibilità a farmaci e orticaria in sede di iniezione#. i.Iperglicemia comprende i seguenti TP riportati: iperglicemia e glucosio ematico aumentato#. j.Tachicardia comprende i seguenti TP riportati: tachicardia, tachicardia sinusale,frequenza cardiaca aumentata#e tachicardia sopraventricolare#. k.Emorragie comprendono emorragiadel sistema nervoso centrale (5,1%), emorragia del tratto gastrointestinale superiore (21,3%), emorragia del tratto gastrointestinale inferiore (15,2%), emorragia sottocutanea (28,5%), altra emorragia (32,9%) ed epistassi (28,5%) l.Ipotensione comprende i seguenti TP riportati: ipotensione e pressione arteriosa ridotta. m.Ipertensione comprende i seguenti TP riportati: ipertensione e pressione arteriosa aumentata. n.Dispnea comprende i seguenti TP riportati: dispnea e dispnea da sforzo. o.Dolore addominale comprende i seguenti TP riportati: dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, fastidio addominale e dolorabilità addominale. p.Stomatite comprende i seguenti TP riportati: infiammazione della mucosa, dolore orofaringeo, stomatite, ulcerazione della bocca, dolore orale, eruzione vescicolare della mucosa orale, stomatite aftosa, ulcerazione della lingua, glossodinia, eritema della mucosa orale, glossite#ed eruzione vescicolareorofaringea#. q.Transaminasi aumentate comprendono i seguenti TP riportati: transaminasi aumentate, traumatismo epatocellulare, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata ed enzima epatico aumentato. r.Iperbilirubinemia comprende i seguenti TP riportati: bilirubina ematica aumentata e iperbilirubinemia. s. Malattia veno-occlusiva epatica comprende i seguenti TP riportati: malattia veno-occlusiva e malattia veno-occlusiva epatica *#. t.Funzione epatica anormale comprende i seguenti TP riportati: prova di funzionalità epatica anormale e funzione epatica anormale. u.Eruzione cutanea comprende i seguenti TP riportati: eruzione cutanea, dermatite#, dermatite allergica#, dermatite bollosa, dermatite da contatto, dermatite esfoliativa#, eruzione da farmaci, prurito allergico#ed eruzione eritematosa#, eruzione maculare#, eruzione maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare#. v.Eritema comprende i seguenti TP riportati: eritema in sede di catetere, eritema ed eritema in sede di infusione#. w.Piressia comprende i seguenti TP riportati: piressia, temperatura corporea aumentata e ipertermia. x.Edema comprende i seguenti TP riportati: edema, edema della faccia, edema periferico, tumefazione del viso, edema generalizzato ed edema periorbitale. y.Stanchezza comprende i seguenti TP riportati: stanchezza, astenia, letargia e malessere.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Epatotossicità, incluse VOD/SOS epatiche

Nello studio con terapia in associazionesono state raccolte le anomalie di laboratorio epatiche e VOD. Una ulteriore caratterizzazione delle reazioni avverse di epatotossicità è fornita dagli studi in monoterapia.

Nello studio con terapia in associazione (N=131), VOD èstatariportatain 6 (4,6%) pazienti durante o dopo il trattamento, 2 (1,5%) di questereazionisono risultatefatali (vedere Tabella 5).Cinque (3,8%) di questereazioniVOD si sono verificateentro 28 giorni da qualsiasi dose di gemtuzumab ozogamicin.Un evento VOD si è verificato più di 28 giorni dall’ultima dose di gemtuzumab ozogamicin; 1 di questi eventi si è verificato pochi giorni dopo aver iniziato un regime di condizionamento al HSCT. Il tempo mediano dall’ultima dose di gemtuzumab ozogamicin all’insorgenzadi VOD è stato di 9 giorni (intervallo: 2-298giorni). VOD è stata riportata anche in 2pazienti che hanno ricevuto MYLOTARG come terapia di follow-up in seguito a recidiva di LMA dopo trattamento chemioterapico nel braccio di controllo dello studio con terapia in combin associazione azione. Entrambi questi pazienti hanno manifestato VOD più di 28 giorni dopo l’ultima dose di gemtuzumab ozogamicin. Uno di questi pazienti ha manifestato VOD 25giorni dopo il successivo HSCT.

Nello studio in monoterapia B1761031, non sono stati segnalati eventidiVOD innessun paziente. Tuttavia, 1 paziente (2,0%) ha presentato sindrome da perdita capillare fatale con sintomi compatibili con VOD (ascite e iperbilirubinemia). Gli eventi di epatotossicità di Grado 3 hanno incluso gammaglutamiltransferasi aumentata (4,0%), alanina aminotransferasi aumentata (2,0%), aspartato aminotransferasi aumentata (2,0%), ipoalbuminemia (2,0%) e transaminasi aumentate (2,0%). Nessun paziente ha presentato epatotossicità di Grado 4 o Grado 5.

Sulla base di un’analisi dei potenziali fattori di rischio nei pazienti adulti che hanno ricevuto MYLOTARG non frazionato come monoterapia, i pazienti che hanno ricevuto un HSCT prima dell’esposizione a gemtuzumab ozogamicinavevano una probabilità 2,6 volte superiore (intervallo di confidenza [IC]al 95%: 1,448; 4,769) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza HSCT prima del trattamento con gemtuzumab ozogamicin; i pazienti che erano stati sottoposti a un HSCT in seguito al trattamento con gemtuzumab ozogamicinavevano una probabilità 2,9 superiore (IC al 95%:1,502; 5,636) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza HSCT dopo il trattamento con gemtuzumab ozogamicin; e i pazienti con compromissione epatica moderata/severa al basale avevano una probabilità 8,7 volte superiore (IC al 95%: 1,879; 39,862) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza compromissione epatica moderata/grave al basale.

I pazienti devono essere monitorati per epatotossicità come raccomandato nel paragrafo 4.4. La gestione di segni o sintomi di tossicità epatica può richiedere la sospensione della dose o l’interruzione permanente della somministrazione di MYLOTARG (vedere paragrafo4.2).

Mielosoppressione

Nello studio con terapia in associazionein pazienti con LMA de novo,precedentemente non trattata, che hanno ricevuto dosi frazionate di gemtuzumab ozogamicin in associazione con chemioterapia, sono stati osservati diminuzionidi Grado 3/4 di leucociti, neutrofili e piastrine in 131 (100%), 124 (96,1%) e 131 (100%) pazienti, rispettivamente.

Durante la fase di induzione, 109 (83,2%) e 99 (75,6%) pazienti hanno avuto un recupero piastrinico a una conta pari a 50 000/mm3e 100 000/mm3, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero piastrinico a una conta pari a 50 000/mm3e 100 000/mm3sono stati di 34 e 35 giorni, rispettivamente. Durante la fase di consolidamento 1, 92 (94,8%) e 71 (73,2%) pazienti hanno avuto un recupero piastrinico a conte pari a 50 000/mm3e 100 000/mm3, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero piastrinico a una conta pari a 50 000/mm3e 100 000/mm3sono stati di 32 e 35 giorni, rispettivamente. Durante la fase di consolidamento 2, 80 (97,6%) e 70 (85,4%) pazienti hanno avuto un recupero piastrinico a una conta pari a 50 000/mm3e 100 000/mm3, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero piastrinico a una conta pari a 50 000/mm3e 100 000/mm3sono stati di 36,5 e 43 giorni, rispettivamente.

Trombocitopenia con conta piastrinica <50 000/mm3che persiste 45 giorni dopo l’inizio della terapia per i pazienti che rispondono (CR e recupero piastrinico incompleto [CRp]) si è manifestata in 22 (20,4%) pazienti. Il numero di pazienti con trombocitopenia persistente è rimastosimile nei vari cicli di trattamento (8[7,4%] pazienti nella fase di induzione e 8 [8,5%] pazienti nella fase di consolidamento 1 e 10 [13,2%] pazienti nella fase di consolidamento 2).

Durante la fase di induzione, 121 (92,4%) e 118 (90,1%) pazienti hanno avuto un recupero neutrofilico documentato ad una ANC rispettivamente pari a 500/mm3e 1000/mm3. I tempi mediani per il recupero neutrofilico ad una ANC pari a 500/mm3e 1000/mm3sono stati di 25 giorni. Nella fase di consolidamento 1 della terapia, 94 (96,9%) pazienti hanno raggiunto un recupero neutrofilico a valori pari a 500/mm3e 91 (94%) pazienti sono tornati a un valore pari a 1000/mm3. I tempi mediani per il recupero neutrofilico ad una ANC pari a 500/mm3e 1000/mm3sono stati rispettivamente di 21 e 25 giorni. Nella fase di consolidamento 2 della terapia, 80 (97,6%) pazienti hanno mostrato un recupero neutrofilico a valoripari a 500/mm3e 79 (96,3%) pazienti sono tornati a valoripari a 1000/mm3. I tempi mediani per il recupero neutrofilico adunaANCpari a 500/mm3e 1000/mm3sono stati rispettivamente di 22 e 27 giorni.

Nello studio conterapia in associazione, in pazienti con LMA de novotrattata con dosi frazionate di gemtuzumab ozogamicin in associazionecon chemioterapia (N=131), 102 (77,9%) pazienti hanno manifestato infezioni gravi (Grado ≥ 3) per tutte le cause. Un decesso correlato al trattamento a causa di shock settico è stato riportato in 1(0,8%)paziente. Infezioni fatali gravi sono state riportate in 2 (1,53%) pazienti nel braccio MYLOTARG e 4(2,92%) pazienti nel braccio di controllo.

Nello studio con terapia in associazione(N=131), reazionidi sanguinamento/emorragichedi tutti i gradi e di Grado 3/4 sono stateriportaterispettivamente in 118 (90,1%) e 27 (20,6%) pazienti.Le reazionidi sanguinamento/emorragichedi Grado 3 più frequenti sono stateematemesi (3,1%),emottisi (3,1%) ed ematuria (2,3%). Reazionidi sanguinamento/emorragia di Grado 4 sono stateriportatein4 (3,1%) pazienti (emorragia gastrointestinale, emorragia ed emorragia alveolare polmonare [2 pazienti]). Reazionidi sanguinamento/emorragichefatali sono stateriportatein 3 (2,3%) pazienti (ematoma cerebrale, ematoma intracranico ed ematoma subdurale). Nello studio in monoterapia B1761031 (N=50), sono state riportate infezioni di Grado 3/4 in 10 (20%) pazienti. Le infezioni di Grado 3/4 più frequenti (≥5,0%) sono state sepsi e infezione polmonare che si sono manifestate in 3(6,0%) pazienti ciascuna. Sei (6) (12,0%) pazienti hanno presentato un’infezione di Grado 5 (sepsi in 4 [8,0%]pazienti,polmonite atipica e polmonite da COVID-19 in 1 [2,0%] paziente ciascuna). Eventi di sanguinamento/emorragici di tutti i gradi sono stati riportati in 16 (32,0%) pazienti. Eventi emorragici di Grado 3/4 si sono verificati in 2 (4,0%) pazienti (emorragia gastrica di Grado3 ed emorragia intracranica traumatica di Grado 4 in 1 paziente,ciascuna). Non sono stati riportati eventi di sanguinamento/emorragici fatali.

La gestione di pazienti con gravi infezioni, sanguinamento/emorragie o altri effetti di mielosoppressione, tra cui neutropenia grave o trombocitopeniapersistente, può richiedere il rinvio della dose o l’interruzione permanente di MYLOTARG (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, esiste unapotenziale immunogenicità.

Gli anticorpi antifarmaco (ADA) contro MYLOTARG sono stati valutati utilizzando il metodo dell’elettrochemiluminescenza (ECL).Per i pazienti i cui campioni ADA sono risultati positivi, è stato sviluppato un test cellulare per misurare gli anticorpineutralizzanti(NAb) contro MYLOTARG.

Nello studio in monoterapia B1761031 in 50pazienti adulti trattati con LMA CD33-positiva recidivante o refrattarial’incidenza di ADA e NAb è stata rispettivamente del 12,0%(6/50)e del 2,0% (1/50). La presenza di ADA non ha avuto effetti statisticamente significativi o clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dell’anticorpo hP67.6 totale o sulla calicheamicina coniugata. Nessuno dei pazienti ha manifestato anafilassi, ipersensibilità o altre sequele cliniche correlate ad ADA. Non vi erano evidenze che la presenza di ADA fosse direttamente associata apotenziali problemi di sicurezza.

Nella parte di determinazione della dose dello studio MyeChild01 condotto su 54pazienti pediatrici trattati di età ≥12mesi con LMA di nuova diagnosi, l’incidenza complessiva di ADA nelle coorti è stata del 2% (1/49). Non sono statisegnalatieventi avversi di speciale interesse(AESI)-reazioni correlate all’infusione per il paziente ADA-positivo.

Il rilevamento degli ADA dipende in gran parte dalla sensibilità e specificità del saggio. L’incidenza della positività dell’anticorpo in un saggio può essere influenzata da diversi fattori, tra cui la metodologia del saggio, le concentrazioni di gemtuzumab ozogamicin circolante, la manipolazione del campione, i tempi di raccolta del campione, i trattamenti concomitanti e la patologia di base. Per queste ragioni, il confronto tra l’incidenza degli anticorpi anti-gemtuzumab ozogamicin e l’incidenza di anticorpi verso altri prodotti può essere fuorviante.

Popolazione pediatrica

LMA precedentemente non trattata

La sicurezza e l’efficacia di MYLOTARG nei bambini e negli adolescenti con LMA precedentemente non trattata di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.2).

Nello studio di fase 3 pediatrico randomizzato completato AAML0531 (vedere paragrafo 5.1) con gemtuzumab ozogamicin in associazionecon terapia intensiva di prima linea in 1.063 bambini di nuova diagnosi (93,7%dei pazienti di età <18 anni) e giovani adulti (6,3% dei pazienti) con LMA de novodi età compresa tra 0 e 29 anni, il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli altri studi congemtuzumab ozogamicin in associazione achemioterapia intensiva in pazienti adulti con LMA de novo. Tuttavia, la dose ottimale di gemtuzumab ozogamicin per i pazienti pediatrici non è stata stabilita, poiché nello studio AAML0531 durante il secondo periodo di intensificazione dopo la seconda dose di gemtuzumab ozogamicin, una proporzione maggiore di pazienti nel braccio gemtuzumab ozogamicin ha manifestato un tempo di recupero dei neutrofili prolungato (>59 giorni) rispetto al braccio di confronto (21,0% verso 11,5%) e un numero maggiore di pazienti è deceduto durante la remissione (5,5% verso 2,8%).

Nella parte di determinazione della dose dello studio pediatrico MyeChild01 (vedere paragrafo5.1) di gemtuzumab ozogamicin in associazione con terapia di induzione (citarabina più mitoxantrone o daunorubicinaliposomiale) in 54bambini di età ≥12mesi con LMA di nuova diagnosi, il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli altri studi con gemtuzumab ozogamicin in associazione a chemioterapia intensiva in pazienti adulti e pediatrici con LMA de novo. Il tasso di infezione per tutti i gradi è stato del 57,4%. Le reazioni avverse da farmaci(ADR)di grado ≥3 segnalate più frequentemente in tutte le coorti sono state neutropenia febbrile (92,6%), trombocitopenia (90,7%), neutropenia (87,0%) e anemia(83,3%). Le ADR gravi segnalate più frequentemente in tutte le coorti sono state neutropenia febbrile (29,6%) e infezione (14,8%). Neutropenia febbrile grave è stata riscontrata rispettivamente nel 13,3%, 15,0% e 57,9% dei pazienti nelle coorti 1, 2 e 3. Entro il giorno45 dopo il Ciclo 1 o 2, nel 27,8% dei pazienti la conta dei neutrofili non era stata recuperata a 1000/mm3e nell’11,1% dei pazienti la conta piastrinica indipendente dalla trasfusione non era stata recuperata a 80000/mm3a causa di documentata aplasia/ipoplasia del midollo osseo.La VOD si è verificata durante il periodo post-trapianto nel 13% dei pazienti.VOD fatale è stata osservata nell’1,9% dei pazienti.

LMA recidivante o refrattaria

La sicurezza e l’efficacia di MYLOTARG in pazienti pediatrici con LMA recidivante o refrattaria non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.1 e 4.2).

I risultati di sicurezza osservati in una revisione sistematica della letteratura sugli studi in cui è stato valutato MYLOTARG in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1) sono presentati nella Tabella 7.

Tabella 7. Risultati di sicurezza da una revisione sistematica della letteratura in pazienti

pediatrici con LMA recidivante o refrattaria che hanno ricevuto MYLOTARG

Monoterapia

Terapia combinataa

MYLOTARG frazionatob

MYLOTARG non-frazionatob

MYLOTARG frazionatob

MYLOTARG non-frazionatob

Num ero di studi

N. per studio (interv allo)

Frequ enzac (%)

Num ero di studi

N. per studio (interv allo)

Frequ enza (%)

Num ero di studi

N. per studio (interv allo)

Frequ enza (%)

Num ero di studi

N. per studio (interv allo)

Frequ enza (%)

VOD

1

6

0

10

5; 30

6,8

2

3; 17

0

5

5; 84

4,4

VOD post HSCT

Non riportati

5

4; 14

19,1

2

3; 8

0

2

12; 28

14,7

Decessod

1

6

0

4

6; 29

10,8

Non riportati

3

5; 45

6,5

Infezione

5 studi; N. per studio (intervallo) 12-30; 28,4%

4 studi; N. per studio (intervallo) 12-84; 42,2%

Mielosoppr essionee

Quasi tutti i pazienti (>90%) hanno manifestato mielosoppressione in tutti gli studi

a: Quando MYLOTARG è stato somministrato in associazione, in 8 studi su 9 la citarabina faceva parte della terapia combinata studiata. b: Il dosaggio frazionato si riferisce a una dose di MYLOTARG di 3mg/m2nei giorni 1, 4, 7. Il dosaggio non-frazionato si riferisce alla somministrazione di MYLOTARG (dose totale compresa tra 1,8mg/m2e 9mg/m2) 2 volte durante un ciclo ad almeno 14 giorni di distanza. c: Le frequenze tra gli studi sono state stimate mediante la ponderazione della varianza inversa con effetti fissi. Le proporzioni sono state trasformate con la trasformazione angolare mediante arcoseno di Freeman-Tukey prima della associazione degli studi e la frequenza combinata stimata è stata ritrasformata utilizzando la media armonica delle dimensioni dei campioni degli studi. d: Entro 30 giorni dall’ultima dose di MYLOTARG. e: Laddove analizzato, il recupero mediano (definito come 20 x 109/Lo 50 x 109Lper le piastrine e 0,5 x 109/Lper i neutrofili) variava da 42 a 48 giorni per le piastrine e da 30 a 37 giorni per i neutrofili.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con MYLOTARG nell’esperienza clinica. Non sono state testate dosi singole superiori a 9 mg/m2negli adulti. Il trattamento del sovradosaggio da MYLOTARG deve consistere in misure generali di supporto.

5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpofarmaco, altri anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, codice ATC: L01FX02.

Meccanismo d’azione

Gemtuzumab ozogamicin è un ADC anti-CD33. Gemtuzumab è un anticorpo umanizzato di tipo immunoglobulina di classe Gsottotipo 4 (IgG4) che riconosce specificamente il CD33 umano. La porzione di anticorpo si lega specificamente all’antigene CD33, una proteina di adesione acido sialicodipendente che si trova sulla superficie dei blasti leucemici mieloidi e delle cellule immature normali della linea mielomonocitico, ma non su cellule staminali ematopoietiche normali. La piccola molecola, N-acetil-gamma-calicheamicina, è un prodotto naturale semisintetico citotossico. N-acetil-gammacalicheamicina è legatocovalentemente all’anticorpo attraverso un linker AcBut (acido 4-(4acetilfenossi)butanoico). Dati preclinici suggeriscono che l’attività antitumorale di gemtuzumab ozogamicin sia dovuta al legame dell’ADC con le cellule canceroseche esprimono ilCD33, seguito dall’internalizzazionedel complesso ADC-CD33 e dal rilascio intracellulare di N-acetil-gammacalicheamicina dimetilidrazide tramite scissione idrolitica del linker. L’attivazione di N-acetil-gammacalicheamicina dimetilidrazide determina rotture nel DNA a doppio filamento, inducendo successivamente l’arresto del ciclo cellulare e la morte cellulare per apoptosi.

Si presume che sia necessaria la saturazione di un’alta percentuale di siti antigenici CD33 per massimizzarel’introduzionedellacalicheamicina nei blastileucemici.Diversi studi come agente singolohanno misurato la saturazione del CD33 post-somministrazione di MYLOTARGin pazienti con LMA recidivante e refrattaria. In tutti gli studi è stata osservata una saturazione del CD33 periferica vicina almassimaledopo la somministrazione di MYLOTARG a tutti i livelli di dose da2 mg/m² e superiori, suggerendo che una dose bassa di gemtuzumab ozogamicin è sufficiente per legare tutti i siti CD33 disponibili.

Efficacia e sicurezza clinica

Studio ALFA-0701 su pazienti precedentemente non trattati con LMA de novo

L’efficacia e la sicurezza di MYLOTARG sono state valutate in uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha confrontato l’aggiunta di MYLOTARG a un regime chemioterapico standard di induzione condaunorubicina e citarabina (DA) rispetto a DA da solo. I pazienti eleggibili avevano un’eta compresa tra 50 e 70anni con LMA de novoprecedentemente non trattata (studio ALFA-0701). I pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA, LMA3)e i pazienti con LMA derivante da sindrome mielodisplastica (SMD) o con LMA secondaria sono stati esclusi dallo studio.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (EFS). Gli endpoint secondari includevano i tassi di CR e CRp, la sopravvivenza libera darecidive (RFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza dell’associazione di DA con o senza MYLOTARG.

In totale, in questo studio sono stati randomizzati 271 pazienti, di cui 135 al trattamento di induzione con 3+7 DA più dosi frazionate di 3 mg/m2×3 di MYLOTARG e 136 a 3+7 DA da solo(vedere paragrafo4.2). È stato consentito un secondo ciclo di terapia di induzione con DA, ma senza MYLOTARG, indipendentemente dal braccio di randomizzazione. I pazienti di entrambi i bracci che non avevano ricevuto il secondo ciclo di induzione e non avevanoottenuto una CR dopo l’induzione potevano ricevere un ciclo di salvataggio composto da idarubicina, AraC e fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

I pazienti con CR o CRp hanno ricevuto una terapia di consolidamento con 2 cicli di trattamento di DNR e AraC con o senza MYLOTARG in base alla loro randomizzazione iniziale. I pazienti che hanno raggiunto la remissione erano eleggibili anche per il trapianto allogenico. È stato raccomandato un intervallo di almeno 2 mesi tra l’ultima dose di MYLOTARG e il trapianto.

Complessivamente, l’età mediana dei pazienti era di 62 anni (intervallo da 50 a 70 anni) e la maggior parte dei pazienti (87,8%) aveva un performance statusdell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) compreso tra 0 e 1 al basale. Le caratteristiche al basalesono state bilanciate tra i bracci di trattamento, adeccezione del genere poiché è stato arruolato un numero maggiore di pazienti di sesso maschile nel braccio MYLOTARG (54,8%) rispetto al braccio DA da solo(44,1%). Complessivamente, il 59,0% e il 65,3% dei pazienti avevanouna malattia a rischio favorevole/intermedio documentata, rispettivamente secondo le classificazioni del rischio del 2010 del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e di European LeukaemiaNet (ELN). L’espressione delCD33 sui blasti diLMA mediante citometria a flusso conrisultati armonizzati fra i laboratori locali è stata determinata in 194/271 (71,6%) pazienti complessivamente. Pochi pazienti (13,7%) avevano una bassa espressione di CD33 (meno del 30% dei blasti).

Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario di dimostrare che MYLOTARG,aggiunto in dosi frazionate (3 mg/m2× 3dosi) alla chemioterapia di induzione standard per pazienti con LMA de novo precedentemente non trattata,ha determinato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante dell’EFS. L’EFS mediana è stata di 17,3mesi (IC al 95%: 13,4; 30,0) nel braccio MYLOTARG rispetto a 9,5mesi (IC al 95%: 8,1; 12,0) nel braccio DA da solo; hazard ratio (HR) 0,562 (IC al 95%: 0,415; 0,762); p a 2 code=0,0002 mediante test log-rank. I dati di efficacia dello studio ALFA-0701 sono riassunti nella Tabella 8e la curva di Kaplan-Meier per l’EFS è mostrata in Figura 1.

Tabella 8. Risultati dell’efficacia nello studio ALFA-0701 (popolazione mITT)

	MYLOTARG + daunorubicina + citarabina	daunorubicina + citarabina
Sopravvivenza libera da eventi (secondo losperimentatore)	N=135	N=136
Numero di eventi, n (%)	73 (54,1)	102 (75,0)
EFS mediana in mesi [IC al 95%]a,	17,3 [13,4;30,0]	9,5 [8,1; 12,0]
EFS Probabilità a 2 anni [IC al 95%]b	42,1 [32,9;51,0]	18,2 [11,1; 26,7]
EFS Probabilità a 3 anni [IC al 95%]b	39,8 [30,2;49,3]	13,6 [5,8; 24,8]
Hazard ratio[IC al 95%]c	0,562 [0,415;0,762]
Valore pd	0,0002
Sopravvivenza libera da recidive (secondo lo sperimentatore)	N=110	N=100
Numero di eventi, n (%)	49 (44,5)	66 (66,0)
RFS mediana in mesi [IC al 95%]a	28,0 [16,3; NS]	11,4 [10,0;14,4]
Hazard ratio[IC al 95%]c	0,526 [0,362; 0,764]
Valore pd	0,0006
Sopravvivenza globale	N=135	N=136
Numero di decessi, n (%)	80 (59,3)	88 (64,7)

OS mediana in mesi [IC al 95%]a	27,5 [21,4; 45,6]	21,8 [15,5; 27,4]
Hazard ratio [IC al 95%]c	0,807 [0,596;1,093]
Valore pd	0,1646
Tasso di risposta (secondo lo sperimentatore)	N=135	N=136
Risposta globale % [IC al 95%]e	81,5 [73,89;87,64]	73,5 [65,28;80,72]
CR	70,4	69,9
CRp	11,1	3,7
Differenza di rischio [IC al 95%]f Valore pg	7,95[-3,79; 19,85] 0,1457

Basato sulla definizione primaria di EFS: date degli eventi (fallimento dell’induzione, recidiva o decesso) determinate dalla valutazione dello sperimentatore. La popolazione mITT includeva tutti i pazienti che erano stati randomizzati, a meno che non avessero ritirato il consenso prima dell’inizio del trattamento e non fossero stati analizzati in base al braccio di randomizzazione iniziale. Abbreviazioni: CR = remissione completa; CRp = remissione completa con recupero piastrinico incompleto; IC = intervallo di confidenza; EFS = sopravvivenza libera da eventi; mITT = intent-to-treat modificato; n = numero; N = numero; NS =non stimabile; OS =sopravvivenza globale; RFS = sopravvivenza libera da recidive. a. Mediana stimata dal metodo Kaplan-Meier; IC basato sul metodo Brookmeyer-Crowley con trasformazione log-log. b. Stimato dalla curva di Kaplan-Meier. Probabilità (%) calcolata con il metodo del limite di prodotto; IC calcolato dalla trasformazione log-log della probabilità di sopravvivenza utilizzando un’approssimazione normale e la formula di Greenwood. c. Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox vs. daunorubicina + citarabina. d. Valore p a 2 code dal test log-rank. e. Risposta definita come CR + CRp. f. Differenza della risposta globale; IC basato sul metodo Santner e Snell. g. Basato sul test esatto di Fisher.

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da eventi sulla base della valutazione dello sperimentatore nello studio ALFA-0701 (popolazione mITT)

1,0 GO + Daunorubicina + Citarabina Daunorubicina + Citarabina 0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Tempo di sopravvivenza (mesi) # A rischio GO + D + C D + C

Note: I cerchi indicano le osservazioni censorizzate D + C indica Daunorubicina + Citarabina

Abbreviazioni: C = citarabina; D = daunorubicina; GO = gemtuzumab ozogamicin; mITT = intent-to-treat modificato. Uso in LMA con rischio citogenetico avverso

Nelle analisi persottogruppi dello studio ALFA-0701, l’aggiunta di MYLOTARG all’associazione chemioterapica standard non ha migliorato l’EFS nel sottogruppo di pazienti con rischio citogenetico avverso (HR 1,11; IC al 95%: 0,63;1,95).L’EFSe la OS analizzate in base allaclassificazione del rischio citogenetico e alla classificazione del rischio citogenetico/molecolare sonopresentatenelle Tabella 9e Tabella 10che seguono.

Tabella9. Sopravvivenza libera da eventi valutata dallo sperimentatore in base alle classificazioni del rischio di LMA nello studio ALFA-0701 (popolazione mITT)

	MYLOTARG + daunorubicina+ citarabina	daunorubicina+ citarabina
Citogenetica(favorevole/intermedio), N	94	95
Numerodieventi, n (%) EFSmedianain mesi[IC al 95%]a Hazard ratio[IC al 95%]b Valore pc	44 (46,8) 22,5 [15,5;NS] 0,460 [0,313; 0,676] <0,0001	68 (71,6) 11,6 [8,3;13,7]
Citogenetica(sfavorevole), N	27	30
Numerodieventi, n (%) EFSmedianain mesi[IC al 95%]a Hazard ratio[IC al 95%]b Valore pc	23 (85,2) 4,5 [1,1;7,4] 1,111 [0,633; 1,949] 0,7151	26 (86,7) 2,8 [1,6;8,7]
ELN (favorevole/intermedio), N	86	91
Numerodieventi, n (%) EFSmedianain mesi[IC al 95%]a Hazard ratio[IC al 95%]b Valore pc	40 (46,5) 22,5 [15,5;NS] 0,485 [0,325; 0,724] 0,0003	63 (69,2) 12,2 [8,5;14,3]
ELN (scarso/avverso), N	37	36
Numerodieventi, n (%) EFSmedianain mesi[IC al 95%]a Hazard ratio[IC al 95%]b Valore pc	27 (73,0) 7,4 [3,7;14,3] 0,720 [0,430; 1,205] 0,2091	32 (88,9) 4,0 [1,7;8,6]

Lo studioALFA-0701non era stato concepito per valutare prospetticamenteil beneficio di MYLOTARG nei sottogruppi; le analisi vengono presentate solo per scopi descrittivi. Basato sulla definizione primaria di EFS: date degli eventi (fallimento dell’induzione, recidiva o decesso) determinate dalla valutazione dello sperimentatore. La popolazione mITT includeva tutti i pazienti che erano stati randomizzati, a meno che non avessero ritirato il consenso prima dell’inizio del trattamento e non fossero stati analizzati in base al braccio di randomizzazione iniziale. Abbreviazioni: LMA=leucemia mieloide acuta; IC=intervallo di confidenza; EFS=sopravvivenza libera da eventi; ELN=European LeukaemiaNet; mITT=intent-to-treatmodificato; n=numero; N=numero; NS=nonstimabile. a. Mediana stimata dal metodo Kaplan-Meier; IC basato sul metodo Brookmeyer-Crowley con trasformazione log-log. b. Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox vs. daunorubicina + citarabina. c. Valore p a 2 code dal test log-rank. Tabella10.Sopravvivenza globalein base alle classificazioni del rischio di LMA nello studio ALFA-0701 (popolazione mITT)

	MYLOTARG + daunorubicina + citarabina	daunorubicina + citarabina
Citogenetica (favorevole/intermedio), N	94	95
Numero di decessi, n (%) OS mediana in mesi [IC al 95%]a Hazard ratio[IC al 95%]b Valore pc	51 (54,3) 38,6 [24.4; NE] 0,747 [0,511; 1,091] 0,1288	57 (60,0) 26,0 [18,9; 39,7]
Citogenetica (sfavorevole), N	27	30
Numero di decessi, n (%) OS mediana in mesi [IC al 95%]a Hazard ratio[IC al 95%]b Valore pc	24 (88,9) 12,0 [4,2; 14,2] 1,553 [0,878; 2,748] 0,1267	24 (80,0) 13,5 [9,4; 27,3]
ELN (favorevole/intermedio), N	86	91
Numero di decessi, n (%) OS mediana in mesi [IC al 95%]a Hazard ratio[IC al 95%]b Valore pc	44 (51,2) 45,6 [25,5; NE] 0,730 [0,489; 1.089] 0,1216	53 (58,2) 26,9 [19,3;46,5]
ELN (scarso/avverso), N	37	36
Numero di decessi, n (%) OS mediana in mesi [IC al 95%]a Hazard ratio[IC al 95%]b Valore pc	31 (83,8) 13,2 [7,0; 18,5] 1,124 [0,677; 1,867] 0,6487	29 (80,6) 13,5 [10,8, 19,8]

Lo studio ALFA-0701 non era stato concepito per valutare prospetticamente il beneficio di MYLOTARG nei sottogruppi; le analisi vengono presentate solo per scopi descrittivi. La popolazione mITT includeva tutti i pazienti che erano stati randomizzati, a meno che non avessero ritirato il consenso prima dell’inizio del trattamento e non fossero stati analizzati in base al braccio di randomizzazione iniziale. Abbreviazioni: LMA=leucemia mieloide acuta; IC=intervallo di confidenza; ELN=European LeukaemiaNet; mITT=intent-to-treat modificato; n=numero; N=numero; NS=non stimabile; OS=Sopravvivenza Globale. d. Mediana stimata dal metodo Kaplan-Meier; IC basato sul metodo Brookmeyer-Crowley con trasformazione log-log. e. Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox vs. daunorubicina + citarabina. f. Valore p a 2 code dal test log-rank.

Popolazione pediatrica

LMA precedentemente non trattata

COG AAML0531

In uno studio randomizzato (COG AAML0531) che ha valutato la chemioterapia standard da solao in associazionecon MYLOTARG in 1.063bambini di nuova diagnosi con LMA (93,7% dei pazienti di età <18 anni) e giovani adulti (6,3% dei pazienti), l’età media era di 8,9 anni (intervallo: 0-29 anni);i pazienti con LMA de novosono stati assegnati in modo casuale a una chemioterapia standard di5 cicli da sola o alla stessa chemioterapia con l’aggiunta di 2 dosi di MYLOTARG (3mg/m2/dose) somministrateuna volta nel ciclo 1 di induzione e una volta nel ciclo2di intensificazione. Lo studio ha mostrato che l’aggiunta di MYLOTARG alla chemioterapia intensiva ha migliorato l’EFS (3 anni:

50,6% verso44,0%; HR 0,838; IC al 95%: 0,706; 0,995; p = 0,0431) nella LMA de novoper un ridotto rischio di recidiva, con un trend diuna OS più lunga nel braccio MYLOTARG che non era statisticamente significativa (3 anni: 72,4% verso67,6%; HR 0,904; IC al 95%: 0,721; 1,133; p = 0,3799). Tuttavia, è stato anche riscontrato un aumento della tossicità (mortetossica post-remissione) in pazienti con LMA a basso rischio, che è stato attribuito alla neutropenia prolungata verificatasi dopo aver ricevuto gemtuzumab ozogamicin durante il ciclo2di intensificazione (vedere paragrafi 4.2 e4.8). Complessivamente, 29 (5,5%) pazienti del braccio MYLOTARG e 15 (2,8%) pazienti del braccio di confronto sono deceduti durante la remissione. Pertanto, la dose ottimale di gemtuzumab ozogamicin per i pazienti pediatrici non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).

MyeChild 01

La parte principale di determinazione della dose dello studio pediatrico MyeChild01 ha analizzato il numero di dosi di MYLOTARG 3mg/m2(fino a un massimo di 3dosi; ciascuna dose era limitata a un flaconcino da 5mg/dose) che può essere combinato in modo sicuro con citarabina più mitoxantrone o daunorubicinaliposomiale nella terapia di induzione. I principali criteri di inclusione includevano pazienti di età ≥12mesi e <18anni all’ingresso nello studio e con diagnosi di LMA/MDS ad alto rischio (>10% di blasti nel midollo osseo)/sarcoma mieloide isolato senza terapia precedente. Erano presenti 3coorti che si differenziavano per il numero di infusioni di MYLOTARG durante la fase di induzione: Coorte1 (n=15): i pazienti ricevevano una dose singola di MYLOTARG (3mg/m2) il giorno4 del Ciclo1 della chemioterapia di induzione. Coorte2 (n=20): i pazienti ricevevano una dose singola di MYLOTARG (3mg/m2) nei giorni4 e 7 del Ciclo1 della chemioterapia di induzione. Coorte3 (n=19): i pazienti ricevevano una dose singola di MYLOTARG (3mg/m2) nei giorni4, 7 e 10 del Ciclo1 della chemioterapia di induzione. Tra i 55pazienti arruolati, 30 (54,5%) pazienti avevano un’età compresa tra 2 e <12anni, 32 (58,2%) pazienti erano di sesso maschile e l’età mediana di tutti i pazienti era di 7,0 (intervallo: 1; 17)anni. Sebbene l’efficacia fosse un endpoint secondario, la migliore risposta complessiva (CR+CRi) tra i pazienti trattati (n=54) è stata ottenuta in 49 (90,7%; IC al 95%: 79,7%; 96,9%) pazienti (coorte1, 80,0%; coorte2, 95,0%; coorte3, 94,7%). La negatività della MRD è stata segnalata in 35 (71,4%) pazienti dopo il Ciclo2 di trattamento (coorte1, 58,3%; coorte2, 78,9%; coorte3, 72,2%). Lo studio MyeChild01 ètutt’orain corso. La dose ottimale di gemtuzumab ozogamicin per i pazienti pediatrici non è stata ancora stabilita (vedere paragrafo4.2).

LMA recidivante o refrattaria

È stata condotta una revisione sistematica della letteratura sugli studi per valutare MYLOTARG in pazienti pediatrici con LMA recidivante o refrattaria, nella quale sono stati analizzati 454 pazienti trattati con MYLOTARG in monoterapia (dosaggio singolo o frazionato) o in terapia combinata, riportati in 16 articoli pubblicati e nello studio statunitense sui programmi di accesso espanso(vedere paragrafo 4.8). La dimensione mediana degli studi era di 15 pazienti, con un intervallo di 5-105 pazienti. L’età minima e massima complessiva variava da 0 anni a 22,3 anni, con un’età mediana complessiva di 8,7anni al momento del trattamento.

Il setting della maggior parte degli studi era quello dell’uso compassionevole (70,6%). MYLOTARG è stato somministrato in monoterapia nel 47,1%, in associazionenel 23,5% e in entrambi i modi nel 29,4% degli studi. Il dosaggio totale di MYLOTARG variava da 1,8mg/m2a 9mg/m2. Quando MYLOTARG è stato somministrato in associazione, in 8 studi su 9 è stato usato un regime a base di citarabina. Nel 23,5% degli studi, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto dosi di MYLOTARG frazionate (3mg/m2il giorno 1, 4, 7), mentre nel 35,3% degli studi sono state somministrate dosi superiori a 3mg/m2. Nella maggior parte degli studi (82,4%), MYLOTARG è stato somministrato come trattamento di induzione.

In monoterapia, MYLOTARG ha presentato un tasso di risposta (CR/CRp/CRi, media ponderata tra gli studi) del 33,3% con il dosaggio frazionato (1 studio) e del 24,3% con il dosaggio non-frazionato (9studi). In terapia combinata, il tasso di risposta è stato del 49,0% con MYLOTARG non-frazionato (3studi) e del 38,8% con MYLOTARG frazionato (2 studi).

Dalla letteratura sono state ottenute informazioni sulla sicurezza relative a mielosoppressione, infezioni, VOD complessiva e VOD post-HSCT e decesso, eventi avversi noti per MYLOTARG (vedere paragrafo 4.8 e Tabella 7).

I limiti di questa analisi includono la dimensione ridotta del campione di alcuni studi, l’eterogeneità degli studi e l’assenza di dati di controllo in questo setting. Elettrofisiologia cardiaca

L’effetto di MYLOTARG sull’intervallo QT corretto è stato valutato nello studio in monoterapia B1761031, in 50pazienti adulti con LMA CD33-positiva recidivante o refrattaria. Alle concentrazioni plasmatiche terapeutiche, la più grande variazione media dell’intervallo QTcF rispetto al basale è stata di 5,10msec (IC al 90%: 2,15;8,06msec). Non ci sono stati pazienti con un aumento massimo del QTcF rispetto al basale >60msec e nessun paziente ha avuto un QTcF >480msec. Nello stesso paziente si è verificato un (1) evento di fibrillazione atriale (Grado 3) e uno di tachicardia sopraventricolare (Grado 3). Non sono stati segnalati eventi avversi relativi alla conduzione cardiaca di Grado 4 o Grado 5.

Sulla base dell’analisi concentrazione-intervallo QTc, la variazione mediana attesa del QTcF rispetto al basale per l’anticorpo hP67.6 totale era di 0,842msec (IC al 95%: -1,93;3,51 msec) a una C max plasmatica media osservata. Per la calicheamicina non coniugata, la variazione mediana attesa del QTcF rispetto al basale era di 0,602msec (IC al 95%: -2,17;2,72msec) a una C plasmatica max approssimativa osservata dopo la somministrazione al regime di dosaggio raccomandato di MYLOTARG.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Gemtuzumab ozogamicin è un anticorpo coniugatoa farmaco(ADC) composto da un anticorpo monoclonale anti-CD33 (hP67.6) legato in modo covalente all’agente citotossico N-acetil-gammacalicheamicina. La farmacocineticadi gemtuzumab ozogamicin è descritta misurando le caratteristiche farmacocinetiche dell’anticorpo (hP67.6), nonché i derivati coniugati e non coniugati della calicheamicina.

I dati farmacocinetici clinicisono stati raccolti dopo un regime di dosaggioin monoterapia (da 3mg/m2fino a un flaconcino da 5mg nei Giorni 1, 4, 7) di MYLOTARGin pazienti adulti con LMA recidivante/refrattaria. Le esposizioni misurate dalla media geometrica di AUC e C a seguito di 336 max dosi multiple di calicheamicina coniugata e anticorpo hP67.6 totale sono risultate rispettivamente pari a 461500pg∙h/mLe 11740pg/mL;26820ng∙h/mLe 585,6ng/mL.I dati farmacocinetici sulla calicheamicina non coniugata non sono presentati acausa di problemi di instabilità nel plasma.

Distribuzione

In vitro, il legame di N-acetil-gamma-calicheamicinadimetilidrazide alle proteine plasmatiche umane è di circa il 97%. In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicinadimetilidrazide è un substrato della P-glicoproteina (P-gp).Nei pazienti, il volume totale di distribuzione dell’anticorpo hP67.6 (somma di V [13,0L] e V [6,91L]) è risultato essere di circa 20L. 1 2

Biotrasformazione

Si prevede che la via metabolicaprimariadi gemtuzumab ozogamicin sia il rilascio idrolitico diNacetil-gamma-calicheamicinadimetilidrazide. Studi in vitro hanno dimostrato che N-acetil-gammacalicheamicinadimetilidrazide viene ampiamente metabolizzata, principalmente mediante riduzione non enzimatica della porzione disolfuro. Si prevede che l’attività (citotossicità) dei metaboliti risultanti sia significativamente attenuata.

Interazioni con altri medicinali

Effetto di altri medicinalisu gemtuzumab ozogamicin

In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicinadimetilidrazide viene metabolizzatoprincipalmente attraverso riduzione non enzimatica. Pertanto, è improbabile che la somministrazione concomitante di gemtuzumab ozogamicin con inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) o enzimi che metabolizzano il farmaco uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) modifichi l’esposizione a N-acetil-gamma-calicheamicinadimetilidrazide.

Sulla base delleanalisi di farmacocineticadi popolazione, non si prevede che la associazionedi gemtuzumab ozogamicin con idrossiurea, DNR e AraC determinicambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di hP67.6 o della calicheamicina non coniugata.

Effetto di gemtuzumab ozogamicin su altri medicinali

Effetto sui substrati del CYP

Invitro, N-acetil-gamma-calicheamicinadimetilidrazide e gemtuzumab ozogamicin avevano un basso potenziale di inibire le attività di CYP1A2,CYP2A6 (testato solo usando gemtuzumab ozogamicin), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 a concentrazioni clinicamente rilevanti. In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicinadimetilidrazide e gemtuzumab ozogamicin avevano un basso potenziale di indurre le attività di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetto sui substrati dell’UGT

In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicinadimetilidrazide aveva un basso potenziale di inibire le attività di UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetto sui substrati del trasportatore di farmaco

In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicinadimetilidrazide aveva un basso potenziale di inibire le attività di P-gp, proteina dellaresistenza del cancro al seno (BCRP), pompa di esportazione di sali biliari (BSEP), proteina associata alla multiresistenza (MRP)2, la multidrug and toxin extrusion protein (MATE)1 e MATE2K, trasportatore di anioni organici (OAT)1 e OAT3, trasportatore di cationi organici (OCT)1 e OCT2 e polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetto sugli agenti chemioterapici co-somministrati

Sulla base delleanalisi di farmacocineticadi popolazione, non si prevede che la associazionedi gemtuzumabozogamicin con DNR eAraC determini cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di questi agenti.

Eliminazione

La farmacocinetica di gemtuzumab ozogamicin è stata ben caratterizzatada un modello a 2compartimenti con componenti di clearance linearee dipendentedal tempo. In 50pazienti con LMA recidivante o refrattaria a seguito di un regime di dosaggio in monoterapia (da 3mg/m2fino a un flaconcino da 5mg nei Giorni 1, 4, 7) di MYLOTARG, la clearance dell’anticorpo hP67.6 totale è stata di 0,288L/h e l’emivita di eliminazione terminale (t½) è stata stimata in 96,6ore.

Farmacocinetica in gruppi specifici di soggetti o pazienti

Età, etniae sesso

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica dipopolazione, età, etnia e sesso di appartenenza non hanno influenzato significativamente l’eliminazione di gemtuzumab ozogamicin.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali di farmacocineticasugemtuzumab ozogamicin in pazienti con compromissione epatica. Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance di gemtuzumab ozogamicin (anticorpo hP67.6 e calicheamicina non coniugata) non dovrebbe essere influenzata da uno stato di compromissione epatica lieve, definitadal National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCIODWG). L’analisi ha incluso 405pazienti nelle seguenti categorie di compromissione NCIODWG: lieve (B1, n=58 e B2, n=19), moderata (C, n=6) e funzionalità epatica normale (n=322) (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi formali di farmacocineticasugemtuzumab ozogamicin in pazienti con compromissione renale.

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica dipopolazione in 406 pazienti, la clearance di gemtuzumab ozogamicin in pazienti con compromissione renale lieve (CL 60-89mL/min; n=149) o cr compromissione renale moderata (CL 30-59 mL/min; n=47) era simile a quella dei pazienti con cr funzione renale normale (CL ≥90mL/min; n=209). La farmacocinetica di gemtuzumab ozogamicin cr non è stata studiata in pazienti con compromissione renale grave.

Popolazione pediatrica

I dati farmacocinetici clinici sono stati raccolti dopo un regime di dosaggio (da 3mg/m2fino a un flaconcino da 5mg nei Giorni4, 7 e 10) di MYLOTARG con terapia di induzione in pazienti pediatrici di età ≥12mesi con LMA di nuova diagnosi. Le esposizioni misurate dalla media geometrica di AUC e C dopo la terza dose per calicheamicina coniugata e anticorpo hP67.6 totale tau max sono risultatate rispettivamente pari a 777300pg∙h/mL e 24340 pg/mL; 46500 pg∙h/mL e 1336 ng/mL.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità a dosi ripetute

Le principali tossicità si sono verificate nel fegato,nel midollo osseo e negli organi linfoidi, nei parametri ematologici (riduzione della conta dei globuli rossi e globuli bianchi, principalmente linfociti), nei reni, negli occhie negli organi riproduttivi maschilie femminili. Gli effetti su fegato, renee organi riproduttivi maschili nei ratti e sui tessuti linfoidi nelle scimmie (a circa 18 volte per i ratti e 36 volte per le scimmie l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2sulla base dell’AUC ) non erano reversibili. Gli effetti sugli organi riproduttivi femminili e sugli occhi delle scimmie erano avversi nello studio di 12 settimane (rispettivamente a circa 193 e 322 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2sulla base dell’AUC , rispettivamente). La rilevanza dei risultati irreversibili negli animali per gli esseri umani è incerta. Non sono stati osservati effetti sul sistema nervoso negli animali dopo la somministrazione di MYLOTARG. Alterazioni del sistema nervoso sono state identificate nei ratti con altri coniugati anticorpo-calicheamicina.

Genotossicità

Gemtuzumab ozogamicin è risultatoclastogenico. Tale risultato è coerente con la nota induzione di rotture del DNA ad opera di calicheamicina e altri antibiotici antitumorali della famiglia delle enediyne. L’N-acetil-gamma-calicheamicina DMH (la citotossina rilasciata) è risultata mutagena e clastogenica.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi formali di cancerogenicità sugemtuzumab ozogamicin. In studi di tossicità, i ratti hanno sviluppatolesioni preneoplastiche (iperplasia delle cellule ovali da minima a lieve) nel fegato a circa 54volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2sulla base dell’AUC . Non sono state osservate lesioni preneoplastiche oneoplastiche nelle scimmie fino a circa 115 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2sulla base dell’AUC . La rilevanza di questi risultati negli animali per gli esseri umani è incerta.

Tossicità riproduttiva

In uno studio sulla fertilità dei ratti femmina sono stati osservati numeri leggermente inferiori di corpi lutei e maggiore embrioletalità in presenza di tossicità materna (a circa 9,7 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2sulla base dell’AUC ). Sono stati osservati effetti sull’apparato riproduttivo delle scimmie femmine nello studio di 12 settimane (atrofia dell’ovaio, tuba ovarica, utero e cervice; a circa 193 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2).

In uno studio sulla fertilità maschile, gli effetti sulla riproduzione maschile comprendevano riduzione di spermatogoni e spermatociti, diminuzione degli spermatidi testicolari e dello sperma epididimale, vacuolizzazione del nucleo negli spermatidi e/o comparsa di cellule giganti. Ulteriori risultati includevano effetti su testicoli, epididimi e sulla ghiandola mammaria, nonché sulla fertilità. Quando i ratti maschi sono stati fatti accoppiare di nuovo dopo unasospensione della somministrazione di 9 settimane, gli effetti sullo sperma e sulla fertilità sono risultati peggiorati, ma vi era un parziale recupero della riduzione di spermatogoni e spermatociti nei testicoli. Gli effetti sugli organi riproduttivi dei ratti maschi erano parzialmente reversibili o non reversibili (vedere paragrafo 4.6). Sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili (testicoli, epididimi, vescicole seminali) delle scimmie a circa 66 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2.

In uno studio sulla tossicità embriofetale, sono stati osservati una riduzione del peso corporeo fetale, una maggiore incidenza di coste ondulate fetali e una minore incidenza di ossificazione dello scheletro fetale. Un aumento dell’embrioletalità e anomalie morfologiche del feto includevano malformazioni delle dita, assenza dell’arco aortico, anomalie nelle ossa lunghe degli arti anteriori, scapola deformata, assenza di un centro vertebrale e sternebre fuse. È stata osservata anche un’aumentata embrioletalità in presenza di tossicità materna. La dose più bassa con effetti embriofetali è risultata di9,7 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo la terza dose di 3 mg/m2, sulla base dell’AUC (vedere paragrafo 4.6).

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Eccipienti

Destrano40 Saccarosio Sodio cloruro Sodio fosfato monobasico monoidrato Sodio fosfato dibasico anidro

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

Flaconcinochiuso

5 anni

Soluzione ricostituita e diluita Proteggerele soluzioni MYLOTARG ricostituite e diluite dalla luce. Le soluzionidevono essere utilizzate immediatamente. Non congelare la soluzione ricostituita o diluita.

Se il prodotto non può essere utilizzato immediatamente:

• Dopo la ricostituzione, il flaconcino originale può essere conservato fino a 16ore in frigorifero (2°C -8°C) o fino a 3ore a temperatura ambiente (inferiore a 30°C). • La soluzione diluita può essere conservata fino a18 ore in frigorifero (2°C-8°C) e per non piùdi 6 ore a temperatura ambiente (inferiore a 30°C).Il tempo consentito di conservazione a temperatura ambiente (inferiore a 30°C) include il tempo necessario per la preparazione della soluzione diluita, l’equilibratura, se necessario, e la somministrazioneal paziente.Il tempo massimo dalla preparazione della soluzione diluita alla somministrazione non deve superare 24ore.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione originale perproteggerlodalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizionedel medicinale, vedere paragrafo6.3.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Flaconcino di vetro di tipo 1color ambra, con tappo in gomma butilica e chiusura a ghiera con cappucciodi protezionerimovibile,contenente 5 mg di gemtuzumab ozogamicin. Ogni scatola contiene 1 flaconcino.

6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Usare una corretta tecnica asettica per le procedure di ricostituzione e diluizione.MYLOTARG è sensibile alla luce e deve essere protetto dalla luce ultravioletta durante la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione.

Ricostituzione

• Calcolare la dose (mg) diMYLOTARG richiesta. • Prima della ricostituzione, lasciare che ilflaconcinoraggiunga la temperatura ambiente (inferiore a 30°C)per circa 5minuti. Ricostituire ogni flaconcino da 5mg con 5mLdi acqua per preparazioni iniettabili, per ottenere una soluzione monouso di 1mg/mLdi gemtuzumab ozogamicin. • Ruotare delicatamente il flaconcino per favorire la dissoluzione.Non agitare. • Ispezionare la soluzione ricostituita per escludere la presenza diparticolato e alterazionidel colore. La soluzione ricostituita può contenere piccole particelle da bianche abiancastre, da opache a traslucide e da amorfe a simil-fibrose. • MYLOTARG non contiene conservanti batteriostatici. • Se la soluzione ricostituitanon può essere utilizzata immediatamente, può essere conservata nel flaconcino originale per un massimo di 16ore in frigorifero (2°C-8°C) o per un massimo di 3 ore a temperatura ambiente (inferiore a 30°C).Tenere al riparo dalla luce e non congelare.

Diluizione

• Calcolare il volume richiesto della soluzione ricostituita necessario per ottenere la dose appropriata in base alla superficie corporea del paziente. Aspirare tale quantitativo dalflaconcino utilizzando una siringa. I flaconcini di MYLOTARG contengono 5 mg di medicinale senza sovrappieno. Quando ricostituitoa 1 mg/mLdi concentrazione come indicato, il contenuto estraibile del flaconcino è 4,5 mg (4,5 mL).Tenere al riparodalla luce. Eliminare l’eventuale soluzione ricostituita non utilizzata rimasta nel flaconcino. • Le dosi devono essere miscelate a una concentrazione compresa tra 0,075 mg/mLe 0,234 mg/mLsecondo le seguenti istruzioni:

o Le dosi inferiori a 3,9 mg devono essere preparate per la somministrazione mediante siringa. Aggiungere la soluzione ricostituita di MYLOTARG a una siringa con 9 mg/mL (0,9%) di soluzione di sodio cloruro per preparazioni iniettabili, per ottenereuna concentrazione finale compresa tra 0,075 mg/mLe 0,234 mg/mL. Tenere al riparodalla luce. o Le dosi maggiori o uguali a 3,9 mg devono essere diluite in una siringa o in una sacca per somministrazione endovenosain un volume appropriato di sodio cloruro 9 mg/mL(0,9%) soluzione per preparazioni iniettabili per garantire una concentrazione finale compresa tra 0,075 mg/mLe 0,234 mg/mL. Tenere al riparodalla luce. • Capovolgere delicatamente il contenitore di infusione per miscelare la soluzione diluita. Non agitare. • Dopo la diluizione con sodio cloruro 9 mg/mL(0,9%) soluzione per preparazioni iniettabili, la soluzione di MYLOTARG deve essere infusa immediatamente. Se non può essere utilizzata immediatamente, la soluzione diluita può essere conservata per un massimo di 18ore in frigorifero (2°C -8°C) e per non più di 6ore a temperatura ambiente(inferiore a 30°C). Il tempo consentito di conservazione atemperatura ambiente (inferiore a 30°C) include il tempo necessario per la preparazione della soluzione diluita, l’equilibratura, se necessario, e la somministrazione al paziente. Il tempo massimo dalla preparazione della soluzione diluita alla somministrazione non deve superare 24ore. Tenere al riparodalla luce e non congelare. • Si raccomanda che il contenitore per infusione sia realizzato in polivinilcloruro (PVC) con DEHP, etilene vinil acetato (EVA)o poliolefina (polipropilene e/o polietilene).

Somministrazione

• È necessario filtrare la soluzione diluita. Per l’infusione di MYLOTARG deve essere utilizzato un filtro in linea in polietersolfone (PES) da 0,2 micron con bassa capacità legante le proteine. • Le dosi somministrate mediante siringa devono utilizzare linee di infusione a foro piccolo (microbore) con un filtro in linea in polietersolfone (PES) da 0,2 micron con bassa capacità legante le proteine. • Durante l’infusione, la sacca o le siringhe per somministrazione endovenosa devono essere protette dalla luce utilizzando un adeguato coperchio protettivo(compresa la luce ultravioletta). La linea di infusione non ha bisogno di essere protetta dalla luce. • Infondere la soluzione diluita per 2ore. L’infusione deve essere completata prima del termine delle 6 ore, tempo massimo di conservazione consentito della soluzione diluita a temperatura ambiente (inferiore a 30°C). • Sono raccomandate linee di infusione in PVC (contenenti o meno DEHP), poliuretanoo polietilene.

MYLOTARG non deve essere miscelato né somministratoper infusione con altri medicinali.

Vedere anche il paragrafo 6.3 per informazioni su diluizione, conservazione e infusione.

Smaltimento

Devono essere seguite le procedure di smaltimento dei rifiuti tossici prescritte per i medicinali antitumorali.

7 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgio

8 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

EU/1/18/1277/001

9 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:19 aprile 2018 Data del rinnovo più recente:15 novembre 2022

10 Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea per imedicinali: http://www.ema.europa.eu.