Pazenir (Paclitaxel): sicurezza e modo d’azione
Pazenir (Paclitaxel) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
La monoterapia con Pazenir è indicata nel trattamento del tumore metastatico della mammella in pazienti adulti che hanno fallito il trattamento di prima linea per la malattia metastatica e per i quali la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata (vedere paragrafo 4.4).
Pazenir in associazione con gemcitabina è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico del pancreas.
Pazenir in associazione con carboplatino è indicato per il trattamento di prima linea del tumore del polmone non a piccole cellule, in pazienti adulti non candidati a chirurgia potenzialmente curativa e/o a radioterapia.
Pazenir: come funziona?
Ma come funziona Pazenir? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Pazenir
Categoria farmacoterapeutica: antineoplastici, alcaloidi da piante ed altri prodotti naturali, taxani, codice ATC: L01CD01
Meccanismo d’azione
Il paclitaxel è un agente antimicrotubulare che favorisce l’aggregazione dei microtubuli dai dimeri della tubulina, e li stabilizza impedendone la depolimerizzazione. Tale stabilizzazione inibisce la normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo, essenziale per l’interfase vitale e per le funzioni mitotiche cellulari. Inoltre, il paclitaxel induce la formazione di anormali aggregazioni o “fasci” di microtubuli durante il ciclo della cellula e di astrosfere multiple di microtubuli durante la mitosi.
Pazenir contiene nanoparticelle di paclitaxel legate all’albumina del siero umano delle dimensioni di circa 130 nm, in cui il paclitaxel è presente in stato amorfo, non cristallino. Con la somministrazione endovenosa, le nanoparticelle si dissociano rapidamente in complessi di paclitaxel legato all’albumina, solubili, delle dimensioni di circa 10 nm. È nota la proprietà dell’albumina di mediare la transcitosi endoteliale caveolare dei costituenti del plasma, e gli studi in vitro hanno dimostrato che la presenza di albumina favorisce il trasporto di paclitaxel attraverso le cellule endoteliali. Si ipotizza che il potenziato trasporto transendoteliale caveolare sia mediato dal recettore dell’albumina gp-60, e che si verifichi un maggiore accumulo di paclitaxel nella zona del tumore a causa della proteina acidica secreta ricca di cisteina (Secreted protein acidic rich in cysteine, SPARC), una proteina legante dell’albumina.
Efficacia e sicurezza clinica
Carcinoma della mammella
A supporto dell’uso di nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana per il tumore metastatico della mammella sono disponibili i dati acquisiti dai 106 pazienti di due studi a braccio unico in aperto e dai 454 pazienti trattati in uno studio comparativo randomizzato di fase III. Tali dati sono presentati di seguito.
Studi a braccio unico in aperto
In uno studio, nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana sono state somministrate in infusione di 30 minuti alla dose di 175 mg/m2 a 43 pazienti con tumore metastatico della mammella. Nell’altro la dose utilizzata era di 300 mg/m2 per infusione di 30 minuti in 63 pazienti con tumore metastatico della mammella. Il medicinale è stato somministrato senza pretrattamento con steroidi o supporto programmato con G-CSF. I cicli sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Gli indici di risposta per il totale dei pazienti sono stati rispettivamente del 39,5% (IC 95%:
24,9% – 54,2%) e del 47,6% (IC 95%: 35,3% – 60,0%). Il tempo medio alla progressione della malattia
è stato di 5,3 mesi (175 mg/m2; IC 95%: 4,6 – 6,2 mesi) e di 6,1 mesi (300 mg/m2; IC 95%:
4,2 – 9,8 mesi).
Studio comparativo randomizzato
Lo studio multicentrico è stato eseguito in pazienti con tumore metastatico della mammella, trattati ogni 3 settimane con paclitaxel come agente unico, o in forma di paclitaxel formulato con solvente alla dose di 175 mg/m2, per infusione della durata di 3 ore con pretrattamento per prevenire ipersensibilità (N = 225), oppure nella forma di nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana alla dose di 260 mg/m2 per infusione della durata di 30 minuti senza pretrattamento (N = 229).
Il sessantaquattro per cento dei pazienti presentava condizioni generali deteriorate (ECOG 1 o 2) al momento dell’ammissione nello studio; il 79% aveva metastasi viscerali e il 76% aveva metastasi in più di 3 siti. Il quattordici per cento dei pazienti non era stato sottoposto a precedenti chemioterapie; il 27% era stato sottoposto a sola chemioterapia adiuvante, il 40% a sola chemioterapia per malattia metastatica, e il 19% a chemioterapia in entrambe le situazioni di malattia. Il cinquantanove per cento era stato trattato con il medicinale sperimentale come terapia di seconda linea o più avanzata. Il settantasette per cento dei pazienti era stato precedentemente esposto ad antracicline.
I risultati relativi al tasso di risposta complessivo, al tempo alla progressione della malattia, alla sopravvivenza libera da malattia e alla sopravvivenza globale per i pazienti che ricevono una linea di terapia oltre la 1a sono mostrati di seguito.
Tabella 10: Risultati relativi al tasso di risposta complessivo, al tempo mediano alla progressione della malattia e alla sopravvivenza senza malattia limitatamente a quanto constatato dal ricercatore
| Variabile di efficacia |
Nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana (260 mg/m2) |
Paclitaxel formulato con solvente (175 mg/m2) | Valore-p |
|---|---|---|---|
| Tasso di risposta [IC 95%] (%) | |||
|
Terapia oltre la linea |
26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) | 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) | 0,006a |
| *Tempo mediano alla progressione della malattia [IC 95%] (settimane) | |||
|
Terapia oltre la 1a linea |
20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) | 0,011b |
| *Sopravvivenza mediana senza progressione [IC 95%] (settimane) | |||
|
Terapia oltre la 1a linea |
20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) | 0,010b |
| *Sopravvivenza [IC 95%] (settimane) | |||
| Terapia oltre la 1a linea | 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) | 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) | 0,020b |
*Dati basati sulla Relazione dello studio clinico: CA012-0 Appendice finale del 23 marzo 2005
a Test del chi quadro
b Test log-rank
Nello studio clinico controllato, randomizzato, 229 pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana sono stati valutati per la sicurezza. La neurotossicità del paclitaxel è stata valutata attraverso il miglioramento di un grado per i pazienti che hanno manifestato una neuropatia periferica di grado 3 in qualsiasi momento durante il corso della terapia. Il corso naturale della neuropatia periferica alla risoluzione al baseline dovuta a tossicità cumulativa di nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana dopo > 6 cicli di trattamento non è stato valutato e rimane sconosciuto.
Adenocarcinoma pancreatico
È stato condotto uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in aperto, in 861 pazienti per confrontare nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana/gemcitabina con gemcitabina in monoterapia come trattamento di prima linea nei pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas. Nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana sono state somministrate ai pazienti (N = 431) come infusione endovenosa nell’arco di 30-40 minuti, a una dose di 125 mg/m2, seguite da gemcitabina come infusione endovenosa nell’arco di 30-40 minuti, a una dose di 1.000 mg/m2, somministrate i giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni. Nel braccio di trattamento di confronto, gemcitabina in monoterapia è stata somministrata ai pazienti (N = 430) secondo la dose e il regime raccomandati. Il trattamento è stato somministrato fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile. Dei 431 pazienti con adenocarcinoma pancreatico randomizzati al trattamento con nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana in associazione con gemcitabina, la maggior parte (93%) era bianca, il 4% era nera e il 2% era asiatica. Il 16% aveva un punteggio sulla scala di Karnofsky (KPS) di 100; il 42% aveva un
KPS di 90; il 35% aveva un KPS di 80; il 7% aveva un KPS di 70 e < 1% dei pazienti aveva un KPS inferiore a 70. I pazienti con rischio cardiovascolare elevato, anamnesi positiva per arteriopatia periferica e/o patologie del tessuto connettivo e/o malattia polmonare interstiziale sono stati esclusi dallo studio.
I pazienti sono stati sottoposti a trattamento per una durata mediana di 3,9 mesi nel braccio nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana/gemcitabina e di 2,8 mesi nel braccio gemcitabina. Il 32% dei pazienti nel braccio nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana/gemcitabina sono stati trattati per 6 mesi o più rispetto al 15% dei pazienti nel braccio gemcitabina. Per la popolazione trattata, l’intensità di dose relativa mediana per la gemcitabina è stata del 75% nel braccio nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana/gemcitabina e dell’85% nel braccio gemcitabina. L’intensità di dose relativa mediana di nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana è stata dell’81%. Nel braccio nanoparticelle di paclitaxel legate ad
albumina sierica umana/gemcitabina è stata somministrata una dose cumulativa mediana di gemcitabina più elevata (11.400 mg/m2) rispetto al braccio gemcitabina (9.000 mg/m2).
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari chiave erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta complessiva (ORR), entrambi valutati mediante revisione radiologica indipendente, centrale, condotta in cieco, utilizzando le linee guida RECIST (versione 1.0).
Tabella 11: Risultati di efficacia dello studio randomizzato in pazienti con adenocarcinoma pancreatico (popolazione intent-to-treat)
|
Nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana (125 mg/m2)/gemcitabina (N=431) |
Gemcitabina (N=430) | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza globale | ||
| Numero di decessi (%) | 333 (77) | 359 (83) |
|
Sopravvivenza globale mediana, mesi (IC al 95%) |
8,5 (7,89; 9,53) | 6,7 (6,01; 7,23) |
| HRA+G/G (IC al 95%)a | 0,72 (0,617; 0,835) | |
| P-valueb | < 0,0001 | |
|
Tasso di sopravvivenza % (IC al 95%) a |
||
| 1 anno | 35% (29,7; 39,5) | 22% (18,1; 26,7) |
| 2 anni | 9% (6,2; 13,1) | 4% (2,3; 7,2) |
|
Sopravvivenza globale nel 75° percentile (mesi) |
14,8 | 11,4 |
| Sopravvivenza libera da progressione | ||
|
Decesso o progressione, n (%) |
277 (64) | 265 (62) |
|
Sopravvivenza libera da progressione mediana, mesi (IC al 95%) |
5,5 (4,47; 5,95) | 3,7 (3,61; 4,04) |
| HRA+G/G (IC al 95%)a | 0,69 (0,581; 0,821) | |
| P-valueb | < 0,0001 | |
| Tasso di risposta complessivo | ||
|
Risposta globale completa o parziale confermata, n (%) |
99 (23) | 31 (7) |
| IC al 95% | 19,1; 27,2 | 5,0; 10,1 |
| pA+G/pG (IC al 95%) | 3,19 (2,178; 4,662) | |
|
P-value (test chi quadrato) |
< 0,0001 | |
IC = intervallo di confidenza, HRA+G/G = hazard ratio di nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana+gemcitabina/gemcitabina, pA+G/pG = rapporto fra i tassi di risposta di nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana+gemcitabina/gemcitabina
a modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato
b test log rank stratificato, stratificato per regione geografica (Nord America vs. altri), KPS (70-80 vs. 90-100) e presenza di metastasi epatiche (sì vs. no).
Vi è stato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS per i pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana/gemcitabina rispetto a gemcitabina da sola, con un aumento di 1,8 mesi dell’OS mediana, una riduzione complessiva del 28% del rischio di morte, un miglioramento del 59% della sopravvivenza a 1 anno e un miglioramento del 125% dei tassi
di sopravvivenza a 2 anni.
Nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana +gemcitabina Gemcitabina
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Percentuale di sopravvivenza
Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (popolazione intent-to-treat)
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(Pazienti a rischio)
Nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica
umana /GEM:
GEM:
Tempo (mesi)
Gli effetti del trattamento sull’OS sono risultati a favore del braccio nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana/gemcitabina nella maggior parte dei sottogruppi pre-specificati (comprendenti sesso, KPS, regione geografica, sede primaria del tumore del pancreas, stadio alla diagnosi, presenza di metastasi epatiche, presenza di carcinomatosi peritoneale, precedente procedura di Whipple, presenza di stent biliare al basale, presenza di metastasi polmonari e numero di siti metastatici). Per i pazienti di età ? 75 anni, nei bracci nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana/gemcitabina e gemcitabina l’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza è stato pari a 1,08 (IC al 95% 0,653; 1,797). Per i pazienti con livelli di CA 19-9 nella norma al basale, l’HR per la sopravvivenza è stato pari a 1,07 (IC al 95% 0,692; 1,661).
Vi è stato un miglioramento statisticamente significativo della PFS per i pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana/gemcitabina rispetto a gemcitabina da sola, con un aumento di 1,8 mesi della PFS mediana.
Tumore del polmone non a piccole cellule
Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto è stato condotto in 1.052 pazienti naive alla chemioterapia con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio IIIb/IV. Lo studio ha confrontato nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana in associazione con carboplatino verso paclitaxel formulato con solvente in associazione con carboplatino, come trattamento di prima linea in pazienti con tumore del polmone avanzato non a piccole cellule. Oltre il 99% dei pazienti aveva un performance status secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1. I pazienti con neuropatia preesistente di grado ? 2 o con fattori di rischio gravi a carico di uno qualsiasi dei maggiori sistemi organici sono stati esclusi. Le nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana sono state somministrate ai pazienti (N = 521) mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti, a una dose di 100 mg/m2, nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 21 giorni senza premedicazione con steroidi e senza profilassi con fattore stimolante la colonia di granulociti. Subito dopo la fine della somministrazione di nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana, è stato somministrato carboplatino per via endovenosa a una dose di AUC = 6 mg•min/mL solo il
giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni. Paclitaxel formulato con solvente è stato somministrato ai pazienti (N = 531) a una dose di 200 mg/m2 mediante infusione endovenosa nell’arco di 3 ore con premedicazione standard, immediatamente seguito da carboplatino, somministrato per via endovenosa a una dose di AUC = 6 mg•min/mL. Ciascun medicinale è stato somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni. In entrambi i bracci, il trattamento è stato somministrato fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile. I pazienti hanno ricevuto una mediana di 6 cicli di trattamento in entrambi i bracci dello studio.
L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta complessivo, definito come la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta completa o una risposta parziale obiettiva confermata, sulla base di una revisione radiologica indipendente, centrale, condotta in cieco, secondo i criteri RECIST (versione 1.0). I pazienti nel braccio nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana/carboplatino hanno riportato un tasso di risposta complessivo significativamente più elevato rispetto ai pazienti nel braccio di controllo: 33% vs 25%, p = 0,005 (tabella 6). Vi è stata una differenza significativa nel tasso di risposta globale nel braccio nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana/carboplatino, rispetto al braccio di controllo, nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule ad istologia squamosa (N = 450, 41% vs 24%, p < 0,001); tuttavia, questa differenza non si è tradotta in una differenza in termini di PFS o OS. Non vi è stata differenza in ORR fra i bracci di trattamento nei pazienti con istologia non squamosa (N = 602, 26% vs 25%,
p = 0,808).
Tabella 12: Tasso di risposta complessivo nello studio randomizzato in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (popolazione intent-to-treat)
| Parametro di efficacia |
Nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana (100 mg/m2/settimana) + carboplatino (N = 521) |
Paclitaxel formulato con solvente (200 mg/m2 ogni 3 settimane) + carboplatino (N = 531) |
|---|---|---|
| Tasso di risposta complessivo (revisione indipendente) | ||
| Risposta globale completa o parziale confermata, n (%) | 170 (33%) | 132 (25%) |
| IC 95% (%) | 28,6, 36,7 | 21,2, 28,5 |
| pA/pT (IC 95,1%) | 1,313 (1,082, 1,593) | |
| P-valuea | 0,005 | |
IC = intervallo di confidenza; HRA/T = hazard ratio nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana+carboplatino/paclitaxel formulato con solvente+carboplatino; pA/pT = rapporto fra i tassi di risposta nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana+carboplatino/paclitaxel formulato con solvente+carboplatino.
a Il p value si basa sul test chi quadrato.
Non vi sono state differenze statisticamente significative nella sopravvivenza libera da progressione (ad una valutazione radiologica in cieco) e nella sopravvivenza globale fra i due bracci di trattamento. E’ stata condotta una analisi di non-inferiorità per PFS e OS, con un margine di non-inferiorità prespecificato del 15%. Il criterio di non-inferiorità è stato soddisfatto sia per la PFS sia per l’OS, con il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per gli hazard ratio associati inferiore a 1,176 (tabella 13).
Tabella 13: Analisi di non-inferiorità della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale nello studio randomizzato in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (popolazione intent-to-treat)
| Parametro di efficacia |
Nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana (100 mg/m2/settimana) + carboplatino (N = 521) |
Paclitaxel formulato con solvente (200 mg/m2 ogni 3 settimane) + carboplatino (N = 531) |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressionea (revisione indipendente) | ||
| Decesso o progressione, n (%) | 429 (82%) | 442 (83%) |
| PFS mediana (IC 95%) (mesi) | 6,8 (5,7, 7,7) | 6,5 (5,7, 6,9) |
| HRA/T (IC 95%) | 0,949 (0,830, 1,086) | |
| Sopravvivenza globale | ||
| Numero di decessi, n (%) | 360 (69%) | 384 (72%) |
| OS mediana (IC 95%) (mesi) | 12,1 (10,8, 12,9) | 11,2 (10,3, 12,6) |
| HRA/T (IC 95,1%) | 0,922 (0,797, 1,066) | |
IC = intervallo di confidenza; HRA/T = hazard ratio nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana+carboplatino/paclitaxel formulato con solvente+carboplatino; pA/pT = rapporto fra i tassi di risposta nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana+carboplatino/paclitaxel formulato con solvente +carboplatino.
a Secondo le considerazioni metodologiche di EMA relative all’endpoint PFS, le osservazioni mancanti o l’inizio di una nuova terapia successiva non sono state utilizzate per il censoring.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del tumore metastatico della mammella, dell’adenocarcinoma pancreatico e del tumore del polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Pazenir: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Pazenir, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Pazenir
Studi clinici hanno permesso di stabilire la farmacocinetica del paclitaxel totale in seguito a infusioni di nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana della durata di 30 e180 minuti a livelli di dose da 80 a 375 mg/m2. L’esposizione al paclitaxel (AUC) aumenta in modo lineare da 2.653 a 16.736 ng.hr/mL con dosaggi da 80 a 300 mg/m2.
In uno studio su pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, le caratteristiche farmacocinetiche di paclitaxel dopo la somministrazione per via endovenosa di 260 mg/m2 di nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana per 30 minuti sono state comparate a quelle rilevate dopo la somministrazione per iniezione di 175 mg/m2 di paclitaxel in solvente per 3 ore. Sulla base dell’analisi di farmacocinetica non compartimentale, la clearance plasmatica di paclitaxel con nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana è risultata maggiore (43%) rispetto a quella ottenuta con iniezione di paclitaxel formulato con solvente, e anche il volume di distribuzione è risultato superiore (53%). Non sono emerse differenze nell’emivita terminale.
In uno studio con somministrazioni ripetute, eseguito su 12 pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana somministrato per via endovenosa alla dose di 260 mg/m2, la variabilità intraindividuale nell’AUC è stata del 19% (intervallo = 3,21%-37,70%). Non vi è stata evidenza di accumulo del paclitaxel con più cicli di trattamento.
Distribuzione
In seguito alla somministrazione di nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana a pazienti con tumori solidi, paclitaxel si distribuisce uniformemente nelle cellule ematiche e nel plasma, con un elevato legame alle proteine plasmatiche (94%).
Il legame proteico di paclitaxel, dopo somministrazione di nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana, è stato valutato nei pazienti in uno studio di confronto mediante ultrafiltrazione. La frazione di paclitaxel libero è risultata significativamente più elevata con nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana (6,2%) rispetto al paclitaxel formulato con solvente (2,3%). Ciò ha comportato un’esposizione significativamente più elevata al paclitaxel non legato con nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana, rispetto al paclitaxel disciolto in solvente, sebbene l’esposizione totale sia paragonabile. Ciò può essere dovuto al fatto che il paclitaxel non viene intrappolato nelle micelle di Cremophor EL, come avviene con il paclitaxel disciolto in solvente. In base ai dati pubblicati, i risultati di studi in vitro su proteine leganti del siero umano, (con uso di paclitaxel a concentrazioni comprese tra 0,1 e 50 µg/mL), indicano che la presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non incide sul legame proteico di paclitaxel.
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione totale è pari a circa 1.741 l; l’entità rilevante del volume di distribuzione indica una vasta distribuzione extravascolare di paclitaxel e/o un ampio legame con i tessuti.
Biotrasformazione ed eliminazione
Nei pazienti con tumore metastatico della mammella, in seguito a infusione di 260 mg/m2 di nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana per una durata di 30 minuti, il valore medio relativo all’escrezione urinaria cumulativa di sostanza attiva non modificata rappresentava il 4% della dose totale somministrata, e meno dell’1% era costituito dai metaboliti 6?-idrossipaclitaxel e 3’-p-idrossipaclitaxel, indicando un’ingente percentuale di eliminazione non renale. Paclitaxel è eliminato principalmente mediante il metabolismo epatico e l’escrezione biliare.
Nell’intervallo di dose clinica tra 80 e 300 mg/m2, la clearance plasmatica media di paclitaxel varia da 13 a 30 l/h/m2, mentre l’emivita terminale media è compresa tra 13 e 27 ore.
Insufficienza epatica
L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di popolazione di nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana è stato studiato in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato.
L’analisi ha incluso pazienti con funzione epatica normale (n = 130) e insufficienza epatica preesistente lieve (n = 8), moderata (n = 7) o grave (n = 5) (secondo i criteri dell’Organ Dysfunction Working Group dell’NCI). I risultati dimostrano che un’insufficienza epatica lieve (bilirubina totale d > 1 a ? 1,5 x ULN) non ha effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di paclitaxel. I pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a ? 3 x ULN) o severa (bilirubina totale
da > 3 a ? 5 x ULN) presentano una riduzione del 22%-26% della velocità di eliminazione massima di paclitaxel e un aumento di circa il 20% dell’AUC media di paclitaxel, rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. L’insufficienza epatica non ha alcun effetto sulla Cmax media di paclitaxel. Inoltre, l’eliminazione di paclitaxel evidenzia una correlazione inversa con la bilirubina totale e una correlazione diretta con l’albumina sierica.
I modelli di farmacocinetica/farmacodinamica indicano un’assenza di correlazione tra la funzionalità epatica (indicata dal livello di albumina o bilirubina totale al basale) e la neutropenia, a seguito di un aggiustamento per l’esposizione a nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica per pazienti con bilirubina totale > 5 x ULN o per i pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas (vedere paragrafo 4.2).
L’analisi di farmacocinetica di popolazione ha incluso pazienti con funzione renale normale (n = 65) e insufficienza renale preesistente lieve (n = 61), moderata (n = 23) o grave (n = 1) (secondo la bozza
dei criteri orientativi dell’FDA del 2010). L’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da ? 30 a < 90 mL/min) non ha effetti d’importanza clinica sulla velocità di eliminazione massima e sull’esposizione sistemica (AUC e Cmax) di paclitaxel. I dati di farmacocinetica sono insufficienti per i pazienti con grave insufficienza renale e non sono disponibili per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale.
Pazienti anziani
L’analisi di farmacocinetica di popolazione per nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana ha incluso pazienti di età compresa tra 24 e 85 anni e dimostra che l’età non influisce in misura significativa sulla velocità di eliminazione massima e sull’esposizione sistemica (AUC e Cmax) di paclitaxel.
I modelli di farmacocinetica/farmacodinamica, con l’utilizzo di dati derivati da 125 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, indicano che i pazienti di ? 65 anni di età possono essere più soggetti allo sviluppo di neutropenia nel corso del primo ciclo di trattamento, sebbene l’età non influisca sull’esposizione plasmatica a paclitaxel.
Altri fattori intrinseci
Le analisi di farmacocinetica di popolazione per nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana indicano che il sesso, la razza (asiatica vs bianca) e il tipo di tumori solidi non hanno un effetto clinicamente importante sull’esposizione sistemica (AUC e Cmax) di paclitaxel. Nei pazienti di 50 kg di peso l’AUC del paclitaxel era approssimativamente del 25% inferiore rispetto ai pazienti di 75 kg di peso. Non è nota la rilevanza clinica di questo risultato.
Pazenir: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Pazenir agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Pazenir è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Pazenir: dati sulla sicurezza
Non sono stati eseguiti studi sulla potenziale cancerogenicità di paclitaxel. In base ai dati pubblicati, tuttavia, paclitaxel alle dosi cliniche risulta essere potenzialmente cancerogeno e genotossico per il suo meccanismo d’azione farmacodinamico. Paclitaxel è risultato clastogenico sia in vitro (aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani) che in vivo (test dei micronuclei nei topi). Paclitaxel è risultato genotossico in vivo (test dei micronuclei nei topi), ma non sono emerse proprietà mutageniche nel test di Ames né nel saggio di mutazione genetica dell’ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi con ovaio di criceto cinese (CHO/HGPRT).
Paclitaxel a dosi inferiori alle dosi terapeutiche usate nell’uomo è risultato correlato a ridotta fertilità nei ratti maschi e femmine quando somministrato prima e durante l’accoppiamento e a tossicità fetale nei ratti. Dagli studi sugli animali con nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana sono emersi effetti tossici non reversibili a danno degli organi riproduttivi maschili a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.
Paclitaxel e/o i suoi metaboliti sono risultati escreti nel latte di ratti femmine in allattamento. In seguito a somministrazione endovenosa di paclitaxel radiomarcato in ratti femmine nei giorni 9-10 dopo il parto, le concentrazioni di radioattività nel latte erano superiori a quelle nel plasma e si sono ridotte parallelamente alle concentrazioni plasmatiche.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Pazenir: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Pazenir
Pazenir: interazioni
dall’escrezione urinaria. Le interazioni farmacocinetiche tra Pazenir e gemcitabina non sono state valutate nell’uomo.
Uno studio di farmacocinetica è stato condotto con nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana e carboplatino in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule. Non vi sono state interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti fra nanoparticelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana e carboplatino.
Pazenir è indicato come monoterapia per il tumore della mammella, in associazione con gemcitabina per l’adenocarcinoma pancreatico o in associazione con carboplatino per il tumore del polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.1). Pazenir non deve essere utilizzato in concomitanza con altri agenti antitumorali.
Pazenir: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Pazenir: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Paclitaxel altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Paclitaxel può causare reazioni avverse quali stanchezza (molto comune) e capogiro (comune) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti vanno informati del fatto che in caso di stanchezza o capogiro, devono astenersi dal guidare veicoli e usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco