Poteligeo (Mogamulizumab): sicurezza e modo d’azione
Poteligeo (Mogamulizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
POTELIGEO è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da micosi fungoide (MF) o Sindrome di Sézary (SS) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica.
Poteligeo: come funziona?
Ma come funziona Poteligeo? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Poteligeo
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e immunomodulatori, anticorpi monoclonali Codice ATC: L01XC25
Meccanismo d’azione
Mogamulizumab è un’immunoglobulina IgG1 kappa umanizzata e defucosilata, che si lega in modo selettivo al CCR4, il recettore accoppiato alla proteina G delle chemochine CC coinvolte nel traffico di linfociti verso vari organi, tra cui la cute, determinando la deplezione delle cellule bersaglio. CCR4 è espresso sulla superficie di alcune cellule cancerose, incluse le cellule delle neoplasie maligne a cellule T come MF e SS, in cui l’espressione di CCR4 è intrinseca.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di mogamulizumab nel trattamento di pazienti affetti da micosi fungoide (MF) o sindrome di Sézary (SS) è stata stabilita in uno studio di fase III in aperto e multicentrico (0761-010), condotto su 372 pazienti adulti randomizzati in un rapporto di 1:1 a ricevere il trattamento con mogamulizumab o vorinostat. In ogni braccio sono stati arruolati 186 pazienti. L’infusione di mogamulizumab è stata somministrata a una dose di 1 mg/kg una volta alla settimana per il primo ciclo di 28 giorni (ai
giorni 1, 8, 15 e 22), e ai giorni 1 e 15 nei successivi cicli di 28 giorni. Vorinostat è stato somministrato a una dose iniziale di 400 mg per via orale, una volta al giorno a partire dal giorno 1 in cicli di 28 giorni. I pazienti trattati con vorinostat che hanno mostrato progressione di malattia o livelli inaccettabili di tossicità potevano effettuare il crossover e ricevere la terapia con mogamulizumab. Al momento dell’analisi dei dati effettuata a dicembre 2016 i pazienti che avevano effettuato il crossover avevano ricevuto fino a 46 mesi di terapia con mogamulizumab. Il trattamento con mogamulizumab è continuato fino a progressione di malattia o comparsa di livelli inaccettabili di tossicità. Lo studio ha escluso i pazienti con malattie autoimmuni attive, metastasi del sistema nervoso centrale e patologie che necessitano di terapia con corticosteroidi sistemici o altri prodotti medicinali immunosoppressori, oppure con un’infezione attiva con necessità di terapia, inclusi HIV o epatite B o C. Sono stati inoltre esclusi i pazienti con un punteggio del performance status ECOG ? 2. Al basale il 38% dei pazienti presentava una malattia in stadio IB-II, il 10% in stadio III, il 52% in stadio IV. Lo studio ha incluso i pazienti a prescindere dal livello basale di espressione di CCR4 rilevato alla biopsia cutanea.
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS), basata sulla valutazione dello sperimentatore utilizzando criteri di risposta globali compositi che prendevano in considerazione tutti i compartimenti potenzialmente interessati dalla malattia (cute, sangue, linfonodi e viscere). La risposta a livello di cute e sangue è stata valutata ogni
4 settimane. La risposta a livello dei linfonodi e delle viscere è stata valutata a 4 settimane, quindi ogni 8 settimane durante il primo anno e successivamente ogni 16 settimane.
Tutti i pazienti avevano una diagnosi istologicamente confermata di micosi fungoide (MF), 56,5% e 53,2%, o di sindrome di Sézary (SS), 43,5% e 46,8% nei gruppi trattati con mogamulizumab e
vorinostat rispettivamente, e avevano ricevuto almeno una precedente terapia sistemica. Le più comuni terapie sistemiche precedentemente utilizzate dai pazienti in Europa erano bexarotene (70%), interferone (59%), metotrexato (49%), fotoferesi extracorporea (Extracorporeal Photopheresis, ECP) (31%) e gemcitabina/regimi a base di gemcitabina (28%).
La durata mediana dell’esposizione a mogamulizumab è stata di 5,6 mesi (range: da < 1 a 45,3 mesi). Il 56% dei pazienti aveva ricevuto mogamulizumab per almeno 6 cicli e il 25% dei pazienti aveva ricevuto mogamulizumab per almeno 12 cicli.
I pazienti avevano un’età mediana di 64 anni al momento dello screening (range: da 25 a 101 anni), il 49,5% aveva 65 o più anni, e il 58,1% era di sesso maschile.
L’espressione di CCR4 in immunoistochimica è stata valutata retrospettivamente sulle biopsie cutanee pre-trattamento (tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina). Nel braccio trattato con mogamulizumab, erano disponibili i livelli di espressione basale di CCR4 del 75% dei pazienti
(N = 140). CCR4 è stato rilevato in ? 1% dei linfociti nel 100% dei pazienti e nel 96% dei pazienti (134/140) CCR4 è stato rilevato in ? 10% dei linfociti cutanei.
Dei pazienti randomizzati a ricevere vorinostat, 136 (73,1%) ha effettuato il crossover per ricevere mogamulizumab nel corso dello studio. Le ragioni del crossover a mogamulizumab sono state progressione della malattia (109 pazienti) e intolleranza del trattamento (27 pazienti). Al momento dell’analisi dei dati effettuata a dicembre 2016 il numero di infusioni di mogamulizumab somministrate ai pazienti del crossover oscillava tra 1 e 94 (fino a 46 mesi di trattamento).
A 6, 12, 18 e 24 mesi dall’inizio del trattamento randomizzato, la percentuale di soggetti vivi senza progressione della malattia è risultato più elevato con mogamulizumab (rispettivamente 55,3%, 38,3%, 28,0%, e 14,1%) rispetto a vorinostat (rispettivamente 28,8%, 15,3%, 7,2%, e 7,2%). La PFS mediana nel gruppo mogamulizumab è stata di 7,70 mesi (IC 95%: 5,67-10,33] vs 3,10 mesi [IC 95%: 2,87-4,07) per il gruppo vorinostat, con un hazard ratio di 0,53 (IC 95%: 0,41-0,69), p < 0,0001 (log- rank test stratificato, a due code).
Nella Figura 1 è illustrata la curva di Kaplan-Meier relativa alla PFS.
Figura 1: grafico della curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore nella popolazione (ITT)
| Progression-Free Survival | Sopravvivenza libera da progressione |
|---|---|
| Vorinostat | Vorinostat |
| Time (Months) | Tempo (mesi) |
|
No. at Risk |
Numero di pazienti a rischio |
I principali endpoint secondari erano il tasso di risposta complessivo (Overall Response Rate, ORR), l’ORR dopo crossover, la durata della risposta (Duration Of Response, DOR) e le variazioni rispetto al basale delle scale relative alla funzionalità e ai sintomi dello strumento Skindex-29 e dei domini del Benessere Fisico e Funzionale della scala Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT- G).
La risposta complessiva è stata riportata come punteggio composito costituito dai parametri rilevati in ciascun distretto e la conferma della risposta doveva basarsi su due valutazioni consecutive complessive della malattia (effettuate a distanza di almeno 8 settimane durante il primo anno e di
16 settimane successivamente). I pazienti sono stati inclusi nell’analisi relativa a un compartimento specifico se la malattia era presente in quel compartimento al basale, oppure se disponevano di una valutazione della risposta post-basale relativa a quel compartimento.
La Tabella 2 riassume i dati relativi a ORR e DOR e alla risposta per compartimento. Lo studio ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi del tasso ORR e della risposta nei compartimenti sangue, cute e linfonodi rispetto a vorinostat. Non è stato possibile valutare la risposta a livello viscerale a causa dei limitati dati di efficacia nei soggetti con coinvolgimento delle viscere; il rapporto beneficio-rischio di mogamulizumab in soggetti con coinvolgimento viscerale non è attualmente definito per assenza di dati.
Tabella 2: risposta durante il periodo di trattamento randomizzato dello studio 0761-010 (Intent- To-Treat)
|
Mogamulizumab N = 186 |
Vorinostat N = 186 | |
|---|---|---|
| Tasso di risposta complessivo (CR + PR confermate, %) | 28,0 | 4,8 |
| IC 95% | (21,6-35,0) | (2,2-9,0) |
| p valuea | < 0,0001 | |
| Durata della risposta (mesi) | ||
| Mediana (IC 95%) | 14,1 (9,4-19,2) | 9,13 (4,7 -) |
| Risposta per distretto | ||
| Sangue | n = 124 | n = 125 |
| Tasso di risposta (CR + PR confermate, %) | 66,9 | 18,4 |
| IC 95% | (57,9-75,1) | (12,0-26,3) |
| p valuea | < 0,0001 | |
| Cute | n = 186 | n = 186 |
|
Tasso di risposta complessivo (CR + PR confermate, %) |
41,9 | 15,6 |
| IC 95% | (34,8-49,4) | (10,7-21,6) |
| p valuea | < 0,0001 | |
| Linfonodi | n = 136 | n = 133 |
|
Tasso di risposta complessivo (CR + PR confermate, %) |
15,4 | 3,8 |
| IC 95% | (9,8-22,6) | (1,2-8,6) |
| p valuea | 0,0008 | |
| Visceri | n = 6 | n = 4 |
|
Tasso di risposta complessivo (CR + PR confermate, %) |
0 | 0 |
| IC 95% | (0,0-45,9) | (0,0-60,2) |
NB: il tasso di risposta complessivo è basato sul punteggio della risposta composita globale.
a: il valore di p è stato ricavato con un test di Cochran-Mantel-Haenszel con aggiustamenti per tipo di malattia, stadio della malattia e regione.
IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; PR = risposta parziale
Il trattamento con mogamulizumab ha determinato 8 risposte complete confermate (eliminazione completa in tutti i compartimenti interessati) rispetto a 0 pazienti con vorinostat: 4 di questi 8 pazienti erano stati randomizzati dall’inizio a ricevere mogamulizumab e 4 hanno effettuato il crossover a mogamulizumab durante lo studio. Quarantuno dei 136 pazienti del crossover (30,1%) ha mostrato una risposta, parziale o completa, con mogamulizumab.
Vi sono dati di efficacia limitati in pazienti con bassa (< 10%) espressione di CCR4 a livello cutaneo. Nello studio 0761-010 vi erano 10/290 pazienti valutabili con espressione di CCR4 < 10%; 6 di questi sono stati randomizzati a ricevere mogamulizumab e 4 sono stati randomizzati a ricevere vorinostat e successivamente hanno effettuato il crossover a mogamulizumab. In questi 10 soggetti con bassa
(< 10%) espressione di CCR4 non è stata osservata alcuna risposta confermata. Risposte nei singoli compartimenti sono state osservate in 3 dei 10 soggetti valutabili trattati con mogamulizumab nella fase randomizzata o di crossover dello studio.
I pazienti con una malattia in stadio IB/II trattati con mogamulizumab hanno fatto rilevare un tasso ORR confermato del 17,6% rispetto all’8,3% di vorinostat e tassi di risposta a livello dei singoli compartimenti (sangue, cute, linfonodi) superiori rispetto ai pazienti trattati con vorinostat (Tabella 3). Complessivamente, il periodo mediano di sopravvivenza libera da progressione nei soggetti con malattia in stadio IB/II trattati con mogamulizumab è stata di 4,7 mesi rispetto a 3,9 mesi per i pazienti trattati con vorinostat (Tabella 4). Nei pazienti con una malattia in stadio IB/II, in considerazione del limitato numero di soggetti con una risposta e dell’immaturità dei dati, non si possono trarre conclusioni sulla durata della risposta.
Il tempo al raggiungimento di una risposta a livello dei singoli compartimenti nei pazienti in
stadio IB/II è stato di circa 3 mesi, un dato coerente con il tempo alla risposta della popolazione ITT
nel suo complesso (circa 3 mesi). Se non si dovesse osservare una risposta a livello dei singoli compartimenti o una risposta complessiva dopo 3 mesi di terapia, deve essere valutata la sospensione del trattamento.
Tabella 3: tasso di risposta complessivo e nei singoli compartimenti relativo agli stadi precoci della malattia
| Mogamulizumab | Vorinostat |
Diff. di rischio (M vs. V) |
|
|---|---|---|---|
| Stadio della malattia IB/II | N = 68 | N = 72 | |
|
Tasso di risposta complessivo (ORR), n (%) |
12 (17,6) | 6 (8,3) | 9,3 |
| Compartimento: | |||
|
Sangue (n) Tasso di risposta (n, %) IC 95%a |
17
8 (47,1) |
23
4 (17,4) |
29,7 (-2,2-57,1) |
|
Cute (n) Tasso di risposta (n, %) IC 95%a |
68
19 (27,9) |
72
14 (19,4) |
8,5 (-8,3-24,9) |
|
Linfonodi (n) Tasso di risposta (n, %) IC 95%a |
41
4 (9,8) |
40
1 (2,5) |
7,3 (-14,3-28,6) |
M=mogamulizumab. V= vorinostat
Tabella 4: sopravvivenza libera da progressione (PFS) per gruppo di trattamento e stadio della malattia (periodo di trattamento randomizzato)
| Mogamulizumab | Vorinostat | Valore p | |
|---|---|---|---|
| PFS, mesi | |||
| Popolazione ITT | 7,70 (5,67-10,33) |
3,10 (2,87- 4,07) |
< 0,0001 |
| IB/II | 4,7 (2,9-7,47) |
3,9 (2,87- 4,73) |
0,6790 |
| III/IV | 10,9 (7,03-15,03) |
3,0 (2,83- 3,87) |
< 0,0001 |
ITT = Intent-To-Treat
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con mogamulizumab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con linfoma cutaneo a cellule T (Cutaneous T-Cell Lymphoma, CTCL) (MF e SS sono sottotipi di CTCL). Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Poteligeo: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Poteligeo, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Poteligeo
La farmacocinetica (PK) di mogamulizumab è stata valutata in pazienti adulti affetti da leucemia- linfoma a cellule T (Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma, ATL) e CTCL in un intervallo di dosi comprese tra 0,01 e 1 mg/kg, somministrate come dosi ripetute di mogamulizumab ogni settimana o ogni 2 settimane, e ha incluso la dose raccomandata di 1,0 mg/kg e il relativo regime posologico (giorni 1, 8, 15 e 22 per il primo ciclo di trattamento di 28 giorni e giorni 1 e 15 per i successivi cicli di 28 giorni). L’analisi di PK di popolazione ha incluso 444 pazienti trattati con mogamulizumab in sei studi clinici. L’esposizione a mogamulizumab è aumentata in maniera proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi 0,1-1,0 mg/kg.
Assorbimento
Mogamulizumab è somministrato per via endovenosa ed è pertanto immediatamente e interamente biodisponibile.
Distribuzione
In un’analisi di PK di popolazione, la media geometrica [coefficiente di variazione % (CV%)] del volume del compartimento centrale (Vc) è risultata di 3,57 L (20,1%).
Biotrasformazione
La via metabolica di mogamulizumab non è stata caratterizzata. Si prevede che mogamulizumab sia degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche analogamente alle IgG endogene.
Eliminazione
Sulla base di un’analisi di PK di popolazione, la media geometrica (coefficiente di variazione percentuale [CV%]) della clearance (CL) è 12,0 mL/h (83,7%) e la media geometrica dell’emivita di eliminazione (t1/2) è di 17 giorni (65,5%).
Linearità e accumulo
Mogamulizumab mostra una PK lineare in base alla dose in un intervallo di dose di 0,01 mg/kg-
1 mg/kg. Sulla base di un’analisi di PK di popolazione, lo stato stazionario delle concentrazioni di mogamulizumab è stato raggiunto dopo 12 settimane di dosi ripetute, con il farmaco somministrato al regime posologico raccomandato, e l’accumulo sistemico è stato di 1,7 volte. Da un’analisi di potenza del modello, non è emersa alcuna deviazione dalla proporzionalità alla dose.
L’effetto dell’insufficienza renale sulla clearance di mogamulizumab è stato valutato mediante un’analisi di PK di popolazione in pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CrCL] compresa tra 60 e 89; n = 157), moderata (CrCL compresa tra 59 e 30; n = 80), o grave (CrCL inferiore a 30 mL/min; n = 2). Non sono state individuate differenze clinicamente rilevanti in termini di clearance di mogamulizumab tra i pazienti con insufficienza renale da lieve a grave e in pazienti con una funzionalità renale normale.
Insufficienza epatica
L’effetto dell’insufficienza epatica sulla clearance di mogamulizumab è stato valutato in un’analisi di PK di popolazione in pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina totale [TB] inferiore o uguale al limite superiore della norma [ULN] e AST superiore all’ULN o TB inferiore a 1-1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST; n = 80) o moderata (TB superiore a 1,5-3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST; n = 3). Non sono state individuate differenze clinicamente rilevanti in termini di clearance di mogamulizumab tra i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata e in pazienti con funzionalità epatica normale. Mogamulizumab non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave (TB superiore a 3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST).
Altre popolazioni speciali
Gli effetti di diverse covariate sulla PK di mogamulizumab sono stati valutati in analisi di PK di popolazione. I seguenti fattori non hanno avuto alcun effetto clinico rilevante sulla CL di mogamulizumab: età (range: da 22 a 101 anni), sesso, etnia (a parte quella giapponese, sono disponibili dati limitati in popolazioni di altre etnie), insufficienza renale, insufficienza epatica lieve o moderata, sottotipo di malattia (micosi fungoide (MF) o sindrome di Sézary (SS)), grado di espressione di CCR4 o stato ECOG, sebbene si debba osservare che i pazienti con punteggio del PS ECOG ? 2 sono stati esclusi dagli studi clinici.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Efficacia
L’analisi del rapporto esposizione-risposta ha indicato che l’efficacia non è risultata correlata con l’esposizione a mogamulizumab nello studio cardine. L’efficacia, misurata in base al miglioramento della PFS secondo la valutazione dello sperimentatore, non è stata associata a un’aumentata esposizione a mogamulizumab.
Poteligeo: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Poteligeo agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Poteligeo è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Poteligeo: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di
tossicità a dosi ripetute. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità o genotossicità con mogamulizumab. Non sono stati condotti studi specifici per valutare i potenziali effetti sulla fertilità.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute condotti su scimmie sessualmente mature della durata massima di 26 settimane non sono stati osservati effetti tossici correlati a mogamulizumab sugli organi riproduttivi maschili e femminili.
In uno studio di tossicità riproduttiva e dello sviluppo condotto sull’animale, la somministrazione di mogamulizumab a scimmie cynomolgus gravide dall’inizio dell’organogenesi fino al parto non ha dimostrato un potenziale effetto di letalità embrio-fetale, teratogenicità o ritardo della crescita fetale. In generale, è noto che le molecole IgG attraversano la barriera placentare e nel plasma dei feti sono state rilevate concentrazioni di mogamulizumab. L’attività farmacologica di mogamulizumab è stata osservata nei feti e si è manifestata come riduzione dei linfociti esprimenti CCR4.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Poteligeo: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Poteligeo
Poteligeo: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Poteligeo: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Poteligeo: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Mogamulizumab altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A seguito della somministrazione di mogamulizumab si può manifestare stanchezza (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco