Premia (Estrogeni Coniugati Naturali + Medrossiprogesterone Acetato): sicurezza e modo d’azione
Premia (Estrogeni Coniugati Naturali + Medrossiprogesterone Acetato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
PREMIA è indicato per il trattamento delle seguenti condizioni in donne con utero integro.
Sintomi associati a carenza estrogenica in donne in post-menopausa.
Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in post-menopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per prevenzione dell’osteoporosi (vedere anche paragrafo 4.4).
PREMIA è indicato nelle donne con utero integro dal momento che la terapia con soli estrogeni potrebbe causare iperplasia endometriale e cancro endometriale. Per le pazienti isterectomizzate è appropriata una terapia con solo estrogeno.
La terapia ormonale sostitutiva (TOS) non deve essere utilizzata per la prevenzione della patologia cardiovascolare o la demenza (vedere paragrafo 4.4).
Premia: come funziona?
Ma come funziona Premia? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Premia
Categoria farmacoterapeutica: Progestinici ed estrogeni in associazione, codice ATC: G03FA12
Attualmente non vi sono dati farmacocinetici conosciuti per gli estrogeni coniugati /MPA o per gli estrogeni coniugati più MPA.
Gli estrogeni coniugati naturali sono una miscela di estrogeni ottenuti esclusivamente da fonti naturali, associati in modo simile alla composizione media degli estrogeni contenuti nelle urine di giumente gravide.
I principi attivi sono rappresentati da: esteri solfati di estrone, equilin solfati e 17 alpha/beta estradiolo. Essi sostituiscono la mancanza di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed alleviano i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l’ovariectomia.
Il medrossiprogesterone acetato è un derivato sintetico del 17-OH progesterone.
Gli estrogeni sono importanti per lo sviluppo e il mantenimento dell’apparato urogenitale femminile e dei caratteri sessuali secondari. Essi favoriscono la crescita e lo sviluppo della vagina, dell’utero e delle tube di Falloppio e lo sviluppo delle ghiandole mammarie. Indirettamente, essi contribuiscono alla formazione dello scheletro, al mantenimento del tono e della elasticità dell’apparato urogenitale, ai cambiamenti delle epifisi delle ossa lunghe che permettono la crescita puberale e il suo completamento, alla crescita pilifera ascellare e pubica, alla pigmentazione dei capezzoli e dei genitali. Progressivamente all’avvicinarsi della menopausa, il numero dei follicoli diminuisce ed i livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) aumentano. I livelli di estradiolo diminuiscono e l’estrogeno dominante nel post-menopausa è l’estrone che è prodotto perifericamente. Verso la fine del periodo peri-menopausale l’ormone luteinizzante (LH) inizia ad aumentare. Infine, l’endometrio cessa di proliferare, soprattutto a causa dei bassi livelli medi degli estrogeni, e si instaura l’amenorrea permanente.
La cessata secrezione di estradiolo da parte delle ovaie provoca in molte donne disturbi vasomotori e della termoregolazione, disturbi del sonno, così come una progressiva ipotrofia dell’apparato urogenitale.
Un effetto a lungo termine della carenza estrogenica è l’osteoporosi (perdita di massa ossea) ed un aumento dell’incidenza delle malattie cardiovascolari.
Gli effetti farmacologici degli estrogeni coniugati sono, infatti, simili a quelli degli estrogeni endogeni. Nei tessuti bersaglio gli estrogeni entrano nella cellula e determinano la sintesi di specifico RNA e specifiche proteine.
Poiché gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, i loro effetti – se non contrastati con un progestinico – aumentano il rischio di iperplasia endometriale e cancro. Pertanto, l’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina, il rischio di iperplasia endometriale in donne non isterectomizzate.
Informazioni dagli studi clinici
Sollievo dei sintomi da carenza estrogenica e profili di sanguinamento
In uno studio clinico di 1 anno (n=2.808), sono stati presi in esame i sintomi vasomotori per valutare l’efficacia durante le prime 12 settimane di trattamento in un sottogruppo di donne sintomatiche (n=241) che avevano giornalmente almeno 7 vampate di calore moderate o gravi, oppure 50 vampate di calore moderate o gravi durante la settimana prima della randomizzazione. Un preparato a base di estrogeni coniugati e MPA 0,625 mg/2,5 mg si è dimostrato statisticamente migliore del placebo a 4, 8 e 12 settimane, per il sollievo sia della frequenza che della gravità dei sintomi vasomotori da moderati a gravi.
In 2 studi clinici, l’incidenza di amenorrea è aumentata nel tempo in donne trattate con un preparato a base di estrogeni coniugati e MPA 0,625 mg/2,5 mg. L’amenorrea è stata osservata nel 68% delle donne nel ciclo 6, e nel 77% delle donne nel ciclo 12. Emorragie da carenza di estrogeni e/o spotting sono comparsi nel 48% delle donne durante i primi 3 mesi e nel 24% delle donne durante i mesi 10 e 12 di trattamento.
Lo studio denominato Women’s Health Initiative (WHI) ha arruolato approssimativamente 27.000 donne in menopausa, in predominanza sane, per stabilire i rischi ed i benefici dell’uso a lungo termine della TOS con soli estrogeni (estrogeni-coniugati equini da soli [0,625 mg al giorno]) e della TOS estroprogestinica (estrogeni-coniugati equini + medrossiprogesterone acetato [0,625 mg/2,5 mg al giorno]) in confronto con il placebo, nella prevenzione di alcune patologie croniche. L’obiettivo primario dello studio era la valutazione dell’incidenza di coronoropatia definita come infarto del miocardio non fatale, infarto del miocardio silente e morte cardiaca. L’obiettivo primario di sicurezza era l’incidenza del carcinoma mammario invasivo. L’“Indice globale” comprendeva la comparsa rapida di coronoropatia, carcinoma mammario invasivo, ictus, embolia polmonare, tumore dell’endometrio (solo nel gruppo trattato con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone), cancro del colon retto, frattura dell’anca, o decesso dovuto ad altre cause. Lo studio non valutava gli effetti di estrogeni e medrossiprogesterone o solo degli estrogeni sui sintomi della menopausa.
Il sottostudio WHI che prevedeva il trattamento con estrogeni più progestinico è stato interrotto prematuramente. Rispetto alla durata prespecificata dal disegno dello studio, a 5,6 anni di follow-up il rischio di cancro mammario e di eventi cardiovascolari, superava i benefici specifici inclusi nell’“indice globale”. Il rischio assoluto di eccesso di eventi compresi nell’“indice globale” era di 19 per 10.000 anni-donna.
Per gli indicatori inclusi nell’“Indice globale” del WHI che hanno raggiunto la significatività statistica dopo 5,6 anni di follow up, il rischio assoluto di eccesso di eventi per 10.000 donne-anno nel gruppo trattato con estrogeni + medrossiprogesterone era di 8 ictus in più, 10 episodi di embolia polmonare in più, e 8 carcinomi mammari in più, mentre la riduzione del rischio assoluto per 10.000 anni-donna era di 6 tumori del colon retto in meno e 5 fratture dell’anca in meno.
I risultati del sottostudio del WHI che prevedeva il trattamento estroprogestinico, in 16.608 donne (età media 63 anni, dai 50 ai 79 anni; 83,9% di razza bianca, 6,8% di razza nera, 5,4% di razza ispanica 3,9% di altra razza) sono riportati nella tabella sottostante.
I risultati riflettono dati aggiudicati in maniera centralizzata dopo un follow-up medio di 5,6 anni.
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RISCHIO RELATIVO ED ASSOLUTO RIPORTATO NEL SOTTOSTUDIO WHI CHE PREVEDEVA IL TRATTAMENTO CON ESTROGENI + PROGESTINICI DOPO UNA MEDIA DI 5,6 ANNIa |
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|---|---|---|---|
| Evento |
Rischio relativo CE/MPA verso Placebo |
CE/MPA N=8.506 | Placebo N=8.102 |
| (95% CI*b ) | Rischio assoluto per 10.000 anni-donna | ||
|---|---|---|---|
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Eventi coronarici Infarto del miocardio non fatale b Morti per coronoropatia |
1,23 (0,99-1,53) 1,28 (1,00-1,63) 1,10 (0,70-1,75) |
41 31 8 |
34 25 8 |
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Ictus totali Ictus ischemico |
1,31 (1,03-1,68) 1,44 (1,09-1,90) |
33
26 |
25
18 |
|
Trombosi venosa profonda c |
1,95 (1,43-2,67) | 26 | 13 |
| Embolia polmonare | 2,13 (1,45-3,11) | 18 | 8 |
| Cancro mammario invasivo d | 1,24 (1,01-1,54) | 41 | 33 |
|
Cancro del colon retto invasivo |
0,61 (0,42-0,87) | 10 | 16 |
| Cancro dell’endometrio c | 0,81 (0,48-1,37) | 6 | 7 |
| Cancro cervicale c | 1,44 (0,47-4,42) | 2 | 1 |
| Frattura dell’anca b | 0,67 (0,47-0,96) | 11 | 16 |
| Frattura delle vertebre c | 0,65 (0,46-0,92) | 11 | 17 |
| Frattura del braccio inferiore/polso c | 0,71 (0,59-0,85) | 44 | 62 |
| Fratture totali c | 0,76 (0,69-0,83) | 152 | 199 |
| Mortalità globale c | 1,00 (0,83-1,19) | 52 | 52 |
| Indice globale f | 1,13 (1,02-1,25) | 184 | 165 |
a I risultati si basano su dati aggiudicati in maniera centralizzata. I dati sulla mortalità non erano parte dei dati aggiudicati; tuttavia i dati a 5,2 anni di follow-up non mostravano differenza tra i gruppi in termini di mortalità per qualunque causa (RR 0,98, 95% CI 0,82-1,18).
b Intervalli di confidenza nominali non aggiustati per osservazioni multiple e comparazioni multiple.
c Non incluso nell’“indice globale”.
d Comprende il cancro mammario metastatico e non metastatico, ad eccezione del carcinoma
in situ.
e Tutti i decessi, ad eccezione di quelli dovuti a cancro del seno o del colon retto, patologia cardiaca certa/probabile, embolia polmonare o malattia cerebrovascolare.
f Un sottogruppo di eventi è stato raggruppato nell’“Indice globale” definito come la comparsa precoce di eventi di patologia cardiaca, cancro del seno invasivo, ictus, embolia polmonare, cancro del colon retto, frattura dell’anca o decesso dovuto ad altre cause.
Il tempo d’inizio della terapia con gli estrogeni in rapporto all’inizio della menopausa può influenzare il profilo rischio/beneficio globale. Il sottogruppo WHI trattato con estroprogestinici stratificato per fasce di età, ha mostrato nelle donne di età compresa tra i 50-59 anni senza significatività statistica un rischio ridotto di mortalità globale (RR 0,69 95% CI 0.44-1.07).
Women’s Health Initiative Memory Study
Lo studio con estrogeni e progestinico Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio ancillare del Women’s Health Initiative (WHI), ha arruolato 4.532 donne prevalentemente sane, in menopausa, di età uguale o maggiore ai 65 anni (47% dai 65 ai 69 anni; 35% dai 70 ai 74 anni; e il 18% aveva 75 anni e oltre) per valutare gli effetti degli estrogeni coniugati (0,625 mg al giorno) + MPA (2,5 mg) sull’incidenza di demenza primaria (outcome primario) in confronto al placebo.
Dopo un follow-up medio di 4 anni, il rischio relativo di demenza con estrogeni coniugati (0,625 mg)
+ MPA (2,5mg) in confronto al placebo, era di 2.05 (95% CI 1,21-3,48) .
Il rischio assoluto di demenza con gli estrogeni coniugati (0,625 mg) + MPA (2,5 mg) in confronto al placebo era di 45 casi versus 22 per 10.000 anni-donna.
La definizione di demenza in questo studio comprendeva la malattia di Alzheimer, la demenza vascolare e i casi combinati (aventi caratteristiche sia della malattia di Alzheimer che della demenza vascolare).
Il tipo più comune di demenza riscontrata nel gruppo di trattamento e nel gruppo placebo era la malattia di Alzheimer.
Poiché questo sottostudio è stato condotto in donne di età compresa tra i 65 e i 79 anni, non è noto se i risultati ottenuti si applicano a donne più giovani in post-menopausa (vedere paragrafo “Avvertenze specìalì e precauzìonì per l’uso”- “Uso gerìatrìco” e “Demenza”).
Nel gruppo ricevente soli estrogeni, dopo un follow-up medio di 5,2 anni, era riportato un rischio relativo di 1,49 (95% CI 0,83-2,66) di demenza, rispetto al gruppo trattato con placebo.
Premia: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Premia, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Premia
I dati ricavati da uno studio di interazione farmaco-farmaco che comprende estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato indicano che le proprietà farmacocinetiche di entrambi i principi attivi non sono alterate dalla somministrazione concomitante. Non sono stati condotti altri studi clinici sulle interazioni farmaco-farmaco con estrogeni equini coniugati.
Premia: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Premia agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Premia è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Premia: dati sulla sicurezza
La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza di carcinoma del seno, della cervice, della vagina e del fegato.
In uno studio della durata di due anni in cui ratti femmine sono stati sottoposti a trattamento orale con medrossiprogesterone acetato fino a 5.000 ?g/Kg/giorno nella dieta (50 volte maggiori – sulla base dei valori di AUC – ai livelli osservati in donne che prendevano 10 mg di medrossiprogesterone acetato), si è verificato un aumento dose-correlato di tumori delle cellule delle insule pancreatiche (adenomi e carcinomi). L’incidenza di tumore del pancreas è risultata aumentata con dosaggi di 1.000 e 5.000 ?g/Kg/giorno, ma non con 200 ?g/Kg/giorno.
Si pensa che l’attività cortisonica del medrossiprogesterone acetato a questi alti dosaggi possa aumentare il glucosio sierico nei ratti; tale aumento stimola, per reazione, le cellule beta delle insule pancreatiche a produrre insulina. Si ritiene che questa stimolazione ripetuta causi i tumori nei ratti. E’ improbabile che lesioni simili si verifichino nella specie umana, poichè la dose è 1/50, in base ai valori AUC, di quella utilizzata nei ratti e poiché il sistema endocrino nei ratti è più sensibile agli ormoni, rispetto a quello delle donne. Quando il medrossiprogesterone acetato viene associato con gli estrogeni, esso si lega ad un numero minore di recettori glucocorticosteroidei e perciò ha meno effetti sul glucosio plasmatico. Nella specie umana, la risposta diabetogena al medrossiprogesterone acetato a dosi terapeutiche è scarsa. Inoltre, un’ampia ricerca bibliografica non ha fornito alcuna evidenza che il medrossiprogesterone acetato causi tumori pancreatici nell’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Premia: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Premia
Premia: interazioni
Dati ottenuti da uno studio di interazione farmaco-farmaco riguardanti gli estrogeni coniugati e il medrossiprogesterone acetato indicano che il profilo farmacocinetico di entrambi i principi attivi
non è alterato dalla somministrazione concomitante. Non sono stati condotti altri studi clinici di interazione farmaco- farmaco con gli estrogeni equini coniugati.
L’aminoglutetimide somministrato in concomitanza al medrossiprogesterone acetato può ridurre significativamente la biodisponibilità del medrossiprogesterone acetato.
Da un punto di vista clinico, un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può comportare un effetto ridotto e modifiche del profilo di sanguinamento uterino.
Premia: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Premia: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
PREMIA non altera la capacità di guidare o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco