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Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D (Fluticasone Furoato + Vilanterolo Trifenatato): sicurezza e modo d’azione
Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D (Fluticasone Furoato + Vilanterolo Trifenatato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Relvar Ellipta è indicato per il trattamento regolare dell’asma negli adulti e negli adolescenti di età maggiore o uguale a 12 anni quando sia appropriato l’uso di un medicinale di combinazione (beta2- agonista a lunga durata di azione e corticosteroide per via inalatoria):
pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2 agonisti per inalazione a breve durata d’azione usati “al bisogno”;
pazienti già adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti per inalazione a lunga durata d’azione.
Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D: come funziona?
Ma come funziona Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, adrenergici in associazione con corticosteroidi o altri farmaci, ad esclusione degli anticolinergici, codice ATC: R03AK10.
Meccanismo d’azione
Fluticasone furoato e vilanterolo rappresentano due classi di farmaci (un corticosteroide sintetico e un agonista selettivo del recettore beta2 a lunga durata d’azione).
Effetti farmacodinamici
Fluticasone furoato
Fluticasone furoato è un corticosteroide sintetico trifluorurato con potente attività anti-infiammatoria. L’esatto meccanismo attraverso il quale fluticasone furoato agisce sui sintomi di asma e BPCO non è noto. I corticosteroidi hanno dimostrato di avere una vasta gamma di azioni su diversi tipi di cellule (ad esempio, eosinofili, linfociti, macrofagi) e mediatori coinvolti nel processo dell’infiammazione (es. citochine e chemochine).
Vilanterolo trifenatato
Il vilanterolo trifenatato è un agonista beta2-adrenergico selettivo a lunga durata d’azione (LABA). Gli effetti farmacologici di principi attivi agonisti beta2-adrenergici, compreso vilanterolo trifenatato, sono almeno in parte attribuibili alla stimolazione della adenilato ciclasi intracellulare, l’enzima che catalizza la conversione di adenosina trifosfato (ATP) a ciclico-3′, 5′-adenosina monofosfato (AMP ciclico). L’aumento dei livelli di AMP ciclico causa il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e l’inibizione del rilascio dalle cellule, specialmente mastociti, di mediatori dell’ipersensibilità immediata.
Si verificano interazioni molecolari tra corticosteroidi e LABA, in base alle quali gli steroidi attivano il gene del recettore beta2
, aumentano il numero dei recettori e la sensitività e i LABA avviano il recettore glucocorticoide per l’attivazione steroide-dipendente così da aumentare la traslocazione nucleare di cellule. Queste interazioni sinergiche si riflettono in un aumento dell’attività anti- infiammatoria, che è stato dimostrato in vitro e in vivo in un range di cellule infiammatorie pertinenti alla fisiopatologia sia dell’asma che della BPCO. In cellule mononucleari di sangue periferico da soggetti con BPCO, un più grande effetto antinfiammatorio è stato visto in presenza della associazione fluticasone furoato/vilanterolo vs. fluticasone furoato solo alle concentrazioni raggiunte con dosi cliniche. L’effetto antinfiammatorio di rinforzo del componente LABA era simile a quello ottenuto con altre associazioni ICS/LABA.
Efficacia e sicurezza clinica
Asma
Tre studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco (HZA106827, HZA106829 e HZA106837) di durata differente hanno valutato la sicurezza e l’efficacia del fluticasone furoato / vilanterolo in pazienti adulti e adolescenti con asma persistente. Tutti i soggetti usavano un corticosteroide per via inalatoria(ICS) con o senza LABA per almeno 12 settimane prima della visita 1. In HZA106837 tutti i pazienti avevano almeno una riacutizzazione che ha richiesto un trattamento con corticosteroidi per via orale nel corso dell’anno precedente alla visita 1. HZA106827 era uno studio della durata di 12 settimane che ha valutato l’efficacia di fluticasone furoato/vilanterolo 92 / 22 microgrammi [n = 201] e FF 92 microgrammi [n=205] rispetto al placebo [n = 203], tutti somministrati una volta al giorno.
HZA106829 è stato uno studio di 24 settimane di durata e ha valutato l’efficacia di fluticasone furoato 184/22 microgrammi [n = 197] e FF 184 microgrammi [n = 194], entrambi somministrati una volta al giorno rispetto a FP 500 microgrammi due volte al giorno [n = 195].
Negli studi HZA106827/HZA106829 gli endpoint di efficacia co-primari alla visita erano il cambiamento rispetto al basale del FEV1 (pre-broncodilatatore e pre-dose) al termine del periodo di trattamento in tutti i soggetti e la media ponderata del FEV1 seriale, nell’arco delle 0-24 ore post-dose, calcolati in un sottogruppo di soggetti al termine del periodo di trattamento. Un endpoint secondario potenziato per entrambi gli studi era la variazione percentuale rispetto al basale dei giorni liberi da terapia rescue durante il trattamento. I risultati degli endpoint primari e degli endpoint secondari chiave in questi studi sono descritti nella Tabella 1.
Tabella 1 – Risultati degli endpoint primari e degli endpoint secondari chiave negli studi HZA106827 e HZA106829
| Studio No. | HZA106829 | HZA106827 | ||
|---|---|---|---|---|
| Dose di trattamento di FF / VI * (microgrammi) |
FF/VI 184/22 una volta al giorno vs FF 184 una volta al giorno |
FF/VI 184/22 Una volta al giorno vs FP 500 due volte al giorno |
FF/VI 92/22 una volta al giorno vs FF 92 una volta al giorno |
FF/VI 92/22 una volta al giorno vs placebo una volta al giorno |
| Variazione rispetto al basale del FEV1 (pre- broncodilatatore e pre-dose) in base all’ultima osservazione condotta | ||||
| Differenza tra i trattamenti | 193mL | 210mL p | 36mL | 172mL |
| Valore di P | p<0,001 | <0.001 | p = 0,405 | p <0,001 |
| (95% IC) | (108, 277) | (127, 294) | (-48, 120) | (87, 258) |
| Media ponderata del FEV1 seriale nelle 0-24 ore dalla somministrazione | ||||
| Differenza tra i trattamenti | 136mL | 206mL | 116mL | 302mL |
| Valore di P | p = 0,048 | p = 0,003 | p = 0,06 | p <0,001 |
| (95% IC) | (1,270) | (73, 339) | (-5, 236) | (178,426) |
| Studio No. | HZA106829 | HZA106827 | ||
|---|---|---|---|---|
| Variazione rispetto al basale nella percentuale dei giorni liberi da terapia rescue | ||||
| Differenza tra i trattamenti | 11,7% | 6,3% | 10,6% | 19,3% |
| Valore di P | p <0,001 | p = 0,067 | p <0,001 | p <0,001 |
| (95% IC) | (4,9, 18,4) | (-0,4, 13,1) | (4,3, 16,8) | (13,0, 25,6) |
| Variazione rispetto al basale nella percentuale dei periodi di 24 ore senza sintomi | ||||
| Differenza tra i trattamenti | 8,4% | 4,9% | 12,1% | 18,0% |
| Valore di P | p = 0,010 | p = 0,137 | p <0,001 | p <0,001 |
| (95% IC) | (2,0, 14,8) | (-1,6, 11,3 | (6,2, 18,1) | (12,0, 23,9) |
| Variazione rispetto al basale del picco di flusso espiratorio antimeridiano | ||||
| Differenza tra i trattamenti | 33.5 L/min | 32.9 L/min | 14.6 L/min | 33.3 L/min |
| Valore di P | p <0,001 | p <0,001 | p <0,001 | p <0,001 |
| (95% IC) | (22,3, 41,7) | (24,8, 41,1) | (7,9, 21,3) | (26,5, 40,0) |
| Variazione rispetto al basale del picco di flusso espiratorio pomeridiano | ||||
| Differenza tra i trattamenti | 30,7 L / min | 26.2 L / min | 12.3 L / min | 28.2 L/min |
| Valore di P | p <0,001 | p <0,001 | p <0,001 | p <0,001 |
| (95% IC) | (22,5, 38,9) | (18,0, 34,3) | (5,8, 18,8) | (21,7, 34,8) |
*FF/VI = fluticasone furoato/vilanterolo
Lo studio HZA106837 ha avuto una durata di trattamento variabile (da un minimo di 24 settimane a un massimo di 76 settimane con la maggior parte dei pazienti trattati per almeno 52 settimane). Nello studio HZA106837 i pazienti sono stati randomizzati a ricevere o fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi [n=1009] o FF 92 microgrammi [n = 1010] entrambi somministrati una volta al giorno. Nello studio HZA106837 l’endpoint primario è stato il tempo alla prima riacutizzazione grave di asma. Una riacutizzazione severa d’asma era definita come peggioramento di asma che richiede l’uso di corticosteroidi sistemici per almeno 3 giorni o un ricovero ospedaliero o visita in una struttura di emergenza a causa dell’asma che richiedeva corticosteroidi sistemici. Come endpoint secondario è stata anche valutata la variazione media aggiustata rispetto al basale del FEV1 predetto.
Nello studio HZA106837 il rischio di sperimentare una riacutizzazione grave dell’asma nei pazienti che ricevono fluticasone furoato(FF)/vilanterolo 92/22 microgrammi è stato ridotto del 20% rispetto al FF 92 microgrammi in monosomministrazione (hazard ratio 0,795, p = 0,036 IC 95% 0.642, 0,985). La frequenza di riacutizzazioni asmatiche gravi per paziente per anno è stata 0,19 nel gruppo FF 92 microgrammi (circa 1 ogni 5 anni) e di 0,14 nel gruppo fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi (circa 1 ogni 7 anni). Il rapporto tra il tasso di riacutizzazione per fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi contro FF 92 microgrammi è stato di 0,755 (IC 95% 0,603, 0,945). Ciò rappresenta una riduzione del 25% del tasso di riacutizzazioni asmatiche gravi per i soggetti trattati con fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi rispetto al FF 92 microgrammi (p = 0,014). L’effetto broncodilatatore nelle 24 ore di fluticasone furoato/vilanterolo è stato mantenuto per tutto il periodo di trattamento di un anno con nessuna evidenza di perdita di efficacia (senza tachifilassi). Fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi ha dimostrato un costante miglioramento nel FEV1 pre-dose da 83 mL a 95 mL alle settimane 12, 36 e 52 e ha dimostrato un costante miglioramento negli endpoint rispetto a FF 92 microgrammi (p <0,001 95% IC 52, 126 mL a endpoint). Il 44% dei pazienti nel gruppo fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi era ben controllato (ACQ7 ? 0,75) alla fine del trattamento rispetto al 36% dei soggetti in FF
92 microgrammi (p <0,001 95% IC 1,23, 1,82).
Studi verso associazioni di salmeterolo / fluticasone propionato (FP)
In uno studio di 24 settimane (HZA113091) in pazienti adulti e adolescenti con asma persistente non controllata sia fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi somministrato una volta al giorno
alla sera che salmeterolo/FP 50/250 microgrammi somministrato due volte al giorno hanno dimostrato miglioramenti della funzione polmonare rispetto al basale. Il trattamento, come media corretta, aumenta il FEV1(0-24 h come media pesata) rispetto al basale di 341 mL (fluticasone furoato/vilanterolo) e 377 mL (salmeterolo/FP) dimostrando un miglioramento complessivo nella funzione polmonare nelle 24 ore per entrambi i trattamenti. La differenza della media corretta di trattamento di -37 mL tra i due gruppi non era statisticamente significativa (p = 0,162). Per quanto riguarda il FEV1 (pre-broncodilatatore e pre-dose) i soggetti nel gruppo fluticasone furoato/vilanterolo hanno ottenuto una variazione media per minimi quadrati (LS) rispetto al basale di 281 mL e i soggetti nel gruppo salmeterolo / FP una variazione di 300 mL; (la differenza nella media corretta di
-19 mL (95% CI: -0.073, 0.034) non era statisticamente significativa (p = 0,485).
Uno studio (201378) a 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, è stato condotto per dimostrare la non inferiorità (usando un margine di -100 mL per il FEV1 pre- broncodilatatore e pre-dose) di fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 una volta al giorno rispetto al salmeterolo/FP 50/250 due volte al giorno in adulti e adolescenti la cui asma era ben controllata dopo 4 settimane di trattamento in aperto con salmeterolo/FP 50/250 due volte al giorno (N=1504). I soggetti randomizzati a ricevere FF/VI una volta al giorno mantenevano una funzionalità polmonare comparabile a quella dei soggetti randomizzati a ricevere salmeterolo/FP due volte al giorno [differenza nel FEV1 pre-broncodilatatore e pre-dose di +19 mL (95% IC: -11, 49)].
Non sono stati condotti studi comparativi rispetto a salmeterolo/FP o rispetto ad altre associazioni di ICS/LABA per confrontare in modo appropriato gli effetti sulle riacutizzazioni asmatiche.
Fluticasone furoato in monoterapia
Uno studio a 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo (FFA112059) ha valutato la sicurezza e l’efficacia di FF 92 microgrammi una volta al giorno [n = 114] e FP
250 microgrammi due volte al giorno [n = 114] contro placebo [n = 115] in pazienti adulti e adolescenti con asma persistente. Tutti i soggetti dovevano essere stati in trattamento con un dosaggio stabile di un ICS per almeno 4 settimane prima della visita 1 (visita di screening) e l’uso di LABA non era consentito entro 4 settimane dalla visita 1. L’endpoint primario di efficacia era la variazione rispetto al basale del FEV1 predetto (pre-broncodilatatore e pre-dose) nella visita clinica al termine del periodo di trattamento. Variazione dal basale nella percentuale di giorni liberi da terapia al bisogno durante il periodo di trattamento di 24 settimane era un endpoint secondario potenziato. Dopo 24 settimane FF 92 e FP hanno aumentato il FEV1 (pre-broncodilatatore e pre-dose) di 146 mL (95% IC 36, 257 mL, p=0.009) 145 mL, (95% IC 33, 257 mL, p=0.011), rispettivamente, rispetto al placebo.
FF e FP entrambi hanno aumentato la percentuale di giorni liberi da terapia al bisogno del 14,8% (95% IC 6,9, 22,7, p <0,001) e 17,9% (IC 95%: 10,0, 25,7, p <0.001), rispettivamente, rispetto al placebo.
Studio di stimolazione con allergeni
L’effetto broncoprotettivo di fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi sulla risposta asmatica precoce e tardiva ad allergeni per via inalatoria è stato valutato in uno studio crossover (HZA113126), a quattro bracci, a dosi ripetute, controllato con placebo, in pazienti con asma lieve. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi, FF 92 microgrammi, vilanterolo 22 microgrammi o placebo una volta al giorno per 21 giorni, seguiti da uno stimolo con allergene 1 ora dopo la dose finale. L’allergene era rappresentato da acari della polvere, peli di gatto, o polline di betulla; la selezione si è basata su test di screening individuali. Le misurazioni di FEV1 seriali sono state confrontate con il valore precedente alla stimolazione con
l’allergene rilevato dopo l’inalazione di soluzione salina (al basale). Nel complesso, i maggiori effetti sulla risposta asmatica precoce sono stati osservati con fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi rispetto a FF 92 microgrammi o vilanterolo 22 microgrammi in monoterapia. Sia fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi che FF 92 microgrammi hanno praticamente abolito la risposta asmatica tardiva rispetto al solo vilanterolo. Fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi hanno fornito una protezione significativamente maggiore contro iper-reattività bronchiale indotta da allergene rispetto alle monoterapie con FF e vilanterolo come valutato al giorno 22 mediante test di stimolazione con metacolina.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Relvar Ellipta in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella BPCO (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Relvar Ellipta in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nell’asma (Vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di fluticasone furoato e vilanterolo quando somministrati per inalazione come fluticasone furoato / vilanterolo era in media del 15,2% e 27,3%, rispettivamente. La biodisponibilità orale sia di fluticasone furoato che vilanterolo era bassa, in media 1,26% e <2%, rispettivamente. Data questa bassa biodisponibilità orale, l’esposizione sistemica di fluticasone furoato e vilanterolo dopo somministrazione per via inalatoria è principalmente dovuta all’assorbimento della parte inalata della dose erogata al polmone.
Distribuzione
In seguito a somministrazione per via endovenosa, sia fluticasone furoato che vilanterolo sono ampiamente distribuiti con volumi medi di distribuzione allo steady state di 661 L e 165 L, rispettivamente.
Sia il fluticasone furoato che vilanterolo hanno uno scarso legame con i globuli rossi. In vitro, il legame alle proteine plasmatiche nel plasma umano di fluticasone furoato e vilanterolo era alto, in media > 99,6% e 93,9%, rispettivamente. Non vi era alcuna diminuzione della forza del legame con le proteine plasmatiche in vitro nei soggetti con compromissione renale o epatica.
Fluticasone furoato e vilanterolo sono substrati della glicoproteina-P (P-gp), tuttavia è improbabile che la somministrazione concomitante di fluticasone furoato/vilanterolo con inibitori della P-gp alteri l’esposizione sistemica a fluticasone furoato o vilanterolo dal momento che entrambe le molecole sono ben assorbite.
Biotrasformazione
Fluticasone furoato è metabolizzato principalmente tramite idrolisi del gruppo S-fluorometil carbotioato a metaboliti con l’attività di corticosteroidi significativamente ridotta. Vilanterolo è metabolizzato principalmente mediante O – dealchilazione a una serie di metaboliti con significativa
riduzione delle attività
?1 e
?2-agonista.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale, fluticasone furoato viene eliminato nell’uomo principalmente per via metabolica con metaboliti che vengono escreti quasi esclusivamente con le feci, con <1% della dose radioattiva recuperata che viene eliminata con le urine.
In seguito a somministrazione orale, vilanterolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo seguito da escrezione dei metaboliti nelle urine e nelle feci di circa il 70% e il 30% della dose radioattiva, rispettivamente, in uno studio condotto con radiomarcatore umano per via orale.
L’emivita apparente plasmatica di eliminazione di vilanterolo dopo singola somministrazione per via inalatoria di fluticasone furoato/vilanterolo era, in media, 2,5 ore. L’emivita effettiva di accumulo di vilanterolo, come determinata dalla somministrazione per inalazione di dosi ripetute di vilanterolo da 25 microgrammi, è di 16,0 ore nei soggetti con asma e 21, 3 ore nei soggetti con BPCO.
Popolazione pediatrica
Negli adolescenti (età maggiore o uguale a 12 anni), non ci sono modifiche della dose raccomandata. La farmacocinetica di fluticasone furoato/vilanterolo nei pazienti con meno di 12 anni di età non è stata studiata. Non sono ancora state stabilite la sicurezza e l’efficacia di fluticasone furoato/vilanterolo nei bambini di età inferiore ai 12 anni.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani (> 65 anni)
Gli effetti dell’età sulla farmacocinetica di fluticasone furoato e vilanterolo sono stati determinati in studi di fase III in pazienti con BPCO ed asma. Non c’è stata evidenza che l’età (12-84) abbia influenzato la farmacocinetica di fluticasone furoato e vilanterolo nei soggetti con asma.
Non c’è stata evidenza che l’età abbia influenzato la farmacocinetica di fluticasone furoato in soggetti con BPCO, mentre vi è stato un aumento (37%) dell’AUC(0-24) di vilanterolo sopra il range di età osservata di 41-84 anni. Per un soggetto anziano (84 anni di età) con basso peso corporeo (35 kg) l’AUC(0-24) di vilanterolo è prevista essere del 35% superiore alla stima di popolazione (soggetti con BPCO di 60 anni di età e peso corporeo di 70 kg), mentre la Cmax è rimasta invariata. Queste differenze non sono reputate essere di rilevanza clinica.
Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti anziani con con asma o con BPCO.
Compromissione renale
Uno studio di farmacologia clinica di fluticasone furoato/vilanterolo ha mostrato che una grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) non ha comportato una maggiore esposizione al fluticasone furoato o vilanterolo o più marcati effetti sistemici dei corticosteroidi o dei beta2-agonisti rispetto ai soggetti sani.
Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale. Non sono stati studiati gli effetti della emodialisi.
Compromissione epatica
A seguito di una dose ripetuta di fluticasone furoato/vilanterolo per 7 giorni, c’è stato un aumento della esposizione sistemica a fluticasone furoato (fino a tre volte misurata come AUC(0-24) ) in soggetti con compromissione epatica (Child-Pugh A, B o C) rispetto ai soggetti sani. L’incremento della esposizione sistemica al fluticasone furoato nei soggetti con compromissione epatica moderata (Child- Pugh B; fluticasone furoato/vilanterolo 184/22 microgrammi) è stato associato con una riduzione media del 34% del cortisolo sierico rispetto ai soggetti sani. L’esposizione sistemica alla dose- normalizzata di fluticasone furoato è risultata simile in soggetti con compromissione epatica moderata e grave (Child-Pugh B o C).
A seguito di dosi ripetute di fluticasone furoato / vilanterolo per 7 giorni, non c’è stato un significativo aumento dell’esposizione sistemica al vilanterolo (Cmax e AUC) nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (Child-Pugh A, B o C).
Non ci sono stati effetti clinicamente rilevanti della associazione fluticasone furoato/vilanterolo sugli effetti sistemici beta-adrenergici (frequenza cardiaca o di potassio sierico) in soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (vilanterolo, 22 microgrammi) o con compromissione epatica grave (vilanterolo, 12,5 microgrammi) rispetto ai soggetti sani.
Altre popolazioni speciali
Nei soggetti con asma, le stime della AUC(0-24) di fluticasone furoato in soggetti provenienti dall’Asia Orientale, dal Giappone e dal Sud-Est asiatico (12-13% dei soggetti) sono state in media più alte dal 33% al 53% in più rispetto ad altri gruppi razziali. Tuttavia, non vi era alcuna evidenza che l’esposizione sistemica superiore in questa popolazione possa essere associata ad un maggiore effetto di escrezione del cortisolo urinario nelle 24 ore. In media, la Cmax di vilanterolo è prevista essere del 220-287% superiore e l’AUC(0-24) paragonabile per i soggetti provenienti da un patrimonio genetico asiatico rispetto ai soggetti provenienti da altri gruppi razziali. Tuttavia, non vi era alcuna prova che questa Cmax superiore del vilanterolo abbia provocato effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca.
Nei soggetti con BPCO l’AUC(0-24) stimata di fluticasone furoato per i soggetti provenienti dall’Asia Orientale, dal Giappone e dal Sud-Est asiatico (13-14% dei soggetti) è stata, in media, dal 23% al 30% più alta rispetto ai soggetti caucasici. Tuttavia, non vi era alcuna evidenza che l’esposizione sistemica superiore in questa popolazione possa essere associata ad un maggiore effetto di escrezione del cortisolo urinario nelle 24 ore. Non vi è stato alcun effetto della razza sulle stime dei parametri di farmacocinetica di vilanterolo nei soggetti con BPCO.
Sesso, peso e Indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI)
Non c’è stata evidenza che sesso, peso o BMI abbiano influenzato la farmacocinetica di fluticasone furoato in base a un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase III in 1.213 soggetti con asma (712 femmine) e 1.225 soggetti con BPCO (392 femmine).
Non c’è stata evidenza che sesso, peso o BMI abbiano influenzato la farmacocinetica di vilanterolo sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione in 856 soggetti con asma (500 femmine) e
1.091 soggetti con BPCO (340 femmine).
Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario in base al sesso, peso o BMI.
Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D: dati sulla sicurezza
Gli effetti farmacologici e tossicologici osservati con fluticasone furoato o vilanterolo negli studi non clinici sono stati quelli tipicamente associati ai glucocorticoidi o ai beta2-agonisti. La
somministrazione di fluticasone furoato in associazione con vilanterolo non ha comportato alcuna nuova significativa tossicità.
Genotossicità e cancerogenicità
Fluticasone furoato
Fluticasone furoato non era genotossico in una batteria di studi standard e non è risultato cancerogeno in studi di inalazione per tutta la vita in ratti o topi con esposizioni simili a quelle della massima dose raccomandata nell’uomo, sulla base dell’AUC.
Vilanterolo trifenatato
Negli studi di tossicità genetica, vilanterolo (come alfa-fenilcinnamato) e acido trifenilacetico non erano genotossici indicando che vilanterolo (come trifenatato) non rappresenta un rischio genotossico per l’uomo.
Coerentemente con le evidenze di altri beta2-agonisti, studi di inalazione per l’intera vita con vilanterolo trifenatato hanno causato effetti proliferativi nel ratto femmina e del tratto riproduttivo del topo e della ghiandola pituitaria nel ratto. Non vi è stato alcun aumento dell’incidenza di tumori in ratti o topi esposti alla dose da 2 a 30 volte superiore, rispettivamente, in confronto a quella massima raccomandata nell’uomo, sulla base dell’AUC.
Tossicità riproduttiva
Fluticasone furoato
Gli effetti osservati dopo la somministrazione per inalazione di fluticasone furoato in associazione con vilanterolo nei ratti sono stati simili a quelli osservati con il fluticasone furoato in monoterapia.
Fluticasone furoato non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma ha indotto sviluppo ritardato nei ratti e ha causato l’aborto nei conigli a dosi tossiche per la madre. Non ci sono stati effetti sullo sviluppo in ratti esposti a dosi di circa 3 volte maggiori di quelli alla massima dose raccomandata nell’uomo, sulla base dell’AUC.
Vilanterolo trifenatato
Vilanterolo trifenatato non è risultato teratogeno nei ratti. Negli studi di inalazione nei conigli, vilanterolo trifenatato ha causato effetti simili a quelli osservati con altri beta2 agonisti (palatoschisi, spalancamento delle palpebre, fusione sternale e flessione/malrotazione degli arti). Quando somministrato per via sottocutanea non ci sono stati effetti a esposizioni 84 volte maggiori della dose massima raccomandata nell’uomo, sulla base dell’AUC.
Né fluticasone furoato né vilanterolo trifenatato hanno avuto effetti avversi sulla fertilità o sullo sviluppo pre-e post-natale nel ratto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D
Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D: interazioni
Interazioni farmacologiche clinicamente significative, mediate dal fluticasone furoato/vilanterolo a dosi cliniche sono considerate improbabili a causa delle basse concentrazioni plasmatiche ottenute dopo la somministrazione per via inalatoria.
Interazione con beta-bloccanti
I farmaci bloccanti i recettori beta2 -adrenergici possono indebolire o antagonizzare l’effetto degli agonisti beta2-adrenergici. L’uso concomitante di bloccanti beta2-adrenergici sia selettivi che non selettivi deve essere evitato a meno che non vi siano motivi validi per il loro uso.
L’aumento dell’esposizione al vilanterolo non è stato associato ad un aumento degli effetti sistemici riferibili ai beta2-agonisti sulla frequenza cardiaca, sulla potassiemia o sull’intervallo QTcF.
Interazione con gli inibitori della P-glicoproteina
Medicinali simpaticomimetici
La somministrazione concomitante di altri medicinali simpaticomimetici (da soli o come parte di terapia di associazione) può potenziare le reazioni avverse di fluticasone furoato/vilanterolo. Relvar Ellipta non deve essere usato in combinazione con altri beta2-agonisti adrenergici a lunga durata d’azione o medicinali contenenti beta2-agonisti adrenergici a lunga azione.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Relvar ell Inal 184+22 mcg 60 D: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Sia fluticasone furoato che vilanterolo non alterano o alterano in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco