Reseril (Nefazodone Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Reseril (Nefazodone Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
RESERIL è indicato nel trattamento delle depressioni di varia natura, inclusa la depressione con componente ansiosa o con disturbi del sonno.
Reseril: come funziona?
Ma come funziona Reseril? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Reseril
Categoria farmacoterapeutica: antidepressivo. Codice ATC: N06AX06.
Diversamente dalla maggior parte degli antidepressivi, nefazodone non influisce sull’architettura del sonno. Nefazodone non sopprime il sonno REM ma diminuisce il numero dei risvegli e non influisce sul tempo di detumescenza penile notturna legata al sonno REM.
L’azione antidepressiva di nefazodone è legata al potenziamento dell’attività serotoninergica nel sistema nervoso centrale. Nefazodone agisce sulla sinapsi serotoninergica (5HT), con un blocco del recettore postsinaptico 5HT2 e un’inibizione della ricaptazione della serotonina. Nefazodone non mostra affinità significativa per i recettori alfa2-adrenergici, beta-adrenergici, istaminergici, dopaminergici, colinergici, benzodiazepinici e serotoninergici 5HT1a. Nefazodone mostra una debole attività di blocco alfa 1-adrenergico.
Reseril: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Reseril, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Reseril
La farmacocinetica di nefazodone e dei suoi maggiori metaboliti va incontro ad una considerevole variabilità inter- e intraindividuale. Nefazodone viene rapidamente e completamente assorbito, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica 1-3 ore dopo la somministrazione orale. Nefazodone subisce un esteso metabolismo presistemico e si lega quasi completamente alle proteine del plasma (> 99%). La biodisponibilità sistemica stimata del nefazodone è del 15-23%. L’emivita plasmatica di eliminazione è di 2-4 ore. Lo steady state viene raggiunto entro 3-4 giorni dall’inizio della terapia (BID) o dall’aggiustamento del dosaggio.
Allo steady state, i parametri farmacocinetici hanno un aspetto non-lineare e quando le dosi vengono aumentate, seguendo lo schema posologico, si verifica un picco dei livelli sierici ed una AUC più che proporzionali.
Effetti del cibo: l’assunzione del cibo ritarda l’assorbimento di nefazodone e diminuisce l’esposizione sistemica al nefazodone (AUC) in media di circa il 20%.
Questi effetti non sono considerati di rilevanza clinica.
Dopo somministrazione orale, il nefazodone è metabolizzato estensivamente per n-dealkilazione e per idrossilazione alifatica e aromatica. Meno dell’1% viene escreto immodificato nelle urine. Nel plasma sono stati identificati tre metaboliti maggiori: idrossinefazodone, metaclorofenilpiperazina, e un metabolita triazolo-dionico. L’emivita di eliminazione risulta rispettivamente di 1,5-4 ore, 4-8 ore e 18 ore. L’idrossinefazodone ha un profilo farmacologico simile a quello del nefazodone, così come la metaclorofenilpiperazina che possiede tuttavia anche un’attività agonista su alcuni sottotipi di recettori serotoninergici; il profilo farmacologico del metabolita triazolo-dionico non è stato ancora pienamente caratterizzato.
Nei pazienti con cirrosi epatica, l’AUC del nefazodone e dell’idrossinefazodone sono approssimativamente del 25% più alte di quella osservata nei volontari sani, mentre quella della meta-cloro-fenilpiperazina è circa tre volte più elevata. Dopo una singola dose di 300 mg sia in uomini che donne, il picco di concentrazione plasmatica e l’AUC del nefazodone e dell’idrossinefazodone risultano fino a due volte più elevate nei pazienti anziani (65 anni o più). Dopo somministrazioni ripetute, tuttavia, questi parametri sono solo del 10-20% più elevati negli anziani (vedi 4.2).
Reseril: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Reseril agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Reseril è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Reseril: dati sulla sicurezza
Non vi sono evidenze di carcinogenicità, mutagenicità o genotossicità con nefazodone. In studi condotti sugli animali non sono state rilevate tossicità organo-specifiche.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Reseril: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Reseril
Reseril: interazioni
Triazolobenzodiazepine
Triazolam: l’uso concomitante dei due prodotti dovrebbe essere evitato poiché in questo caso il picco plasmatico, l’emivita e l’AUC del triazolam sono risultati aumentati di 1,7, 3 e 4 volte rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche del nefazodone non sono risultate alterate, mentre nefazodone potenzia gli effetti avversi del triazolam sulla performance ai test psicomotori.
Alprazolam: durante la somministrazione contemporanea dei due farmaci, si raccomanda una diminuzione del dosaggio di alprazolam, mentre non si richiedono aggiustamenti del dosaggio di nefazodone. Nella somministrazione contemporanea, la concentrazione di picco, l’AUC e l’emivita plasmatica dell’alprazolam aumentano di circa 2 volte allo stato stazionario, mentre le concentrazioni plasmatiche di nefazodone non sono influenzate dell’alprazolam.
Lorazepam: in caso di somministrazione del lorazepam con il nefazodone non si è osservata alcuna modificazione dei parametri farmacocinetici delle due molecole allo steady state e non si sono notati ulteriori decrementi dei test di performance psicomotoria oltre quelli già osservati con il solo lorazepam.
IMAO: vedere punto 4.4.
Litio: la somministrazione combinata di nefazodone e litio non ha causato alcuna interazione
Aloperidolo: durante la somministrazione contemporanea di 5 mg di aloperidolo e nefazodone 200 mg BID allo steady state, l’AUC dell’aloperidolo è aumentata del 35%, senza incremento significativo della Cmax e Tmax. Non si notano cambiamenti nei parametri farmacocinetici del nefazodone. Queste modificazioni non sono considerate clinicamente significative. Può essere necessario un aggiustamento dell’aloperidolo quando somministrato insieme al nefazodone.
Fluoxetina: il trattamento precedente o contemporaneo di fluoxetina con nefazodone aumenta significativamente l’AUC della meta-cloro-fenilpiperazina di circa 3-6 volte. Pazienti trattati con fluoxetina che passano improvvisamente al nefazodone possono presentare eventi avversi transitori (es. nausea, sensazione di testa vuota, mal di testa). Questi effetti possono essere minimizzati da un periodo di wash out prima di iniziare il nefazodone e con una dose iniziale ridotta dello stesso. A causa della lunga emivita della fluoxetina e dei suoi metaboliti, il periodo di wash-out può variare da una a diverse settimane, in funzione della dose di fluoxetina e della variabilità individuale. Nefazodone non influisce sulla farmacocinetica di fluoxetina o norfluoxetina.
Carbamazepina: la contemporanea somministrazione di nefazodone e carbamazepina in volontari sani causa un incremento del 23% sia della Cmax che dell’AUC della carbamazepina mentre la Cmax e l’AUC del metabolita attivo, carbamazepina 10, 11 epossido, diminuiscono rispettivamente del 21 e del 20%. La carbamazepina influisce significativamente sulla cinetica del nefazodone e dell’idrossinefazodone. La Cmax e l’AUC del nefazodone allo steady state diminuiscono rispettivamente del 86% e del 93%. Medesima riduzione si osserva per l’idrossinefazodone (85 e 94%) mentre per l’m-clorofenilpiperazina e per il triazolo-dione le riduzioni sono più modeste (rispettivamente 13 e 44%; 28 e 57%).
A causa della possibilità che la somministrazione contemporanea di nefazodone e carbamazepina possa determinare concentrazioni plasmatiche di nefazodone e idrossinefazodone insufficienti al raggiungimento dell’effetto antidepressivo per RESERIL, se ne sconsiglia l’uso in combinazione con la carbamazepina quando sia disponibile una valida alternativa (vedi 4.3).
Cimetidina: in uno studio multi-dose su volontari sani non sono state osservate interazioni cliniche o farmacocinetiche significative tra cimetidina e nefazodone.
Antipertensivi: sono stati segnalati casi di ipotensione ortostatica in pazienti trattati con nefazodone. La somministrazione combinata di nefazodone e farmaci antipertensivi può richiedere una riduzione del dosaggio di questi ultimi (vedi 4.4).
Digossina: la somministrazione contemporanea di digossina e nefazodone su volontari sani di sesso maschile (fenotipo forti metabolizzatori P450IID6) ha determinato incrementi della Cmax (29%), della Cmin (27%) e dell’AUC (15%). La digossina non ha effetti sulla farmacocinetica di nefazodone e dei suoi metaboliti attivi. A causa del limitato range terapeutico della digossina, si raccomanda cautela nel trattamento contemporaneo con i due farmaci, e il monitoraggio costante dei livelli plasmatici di digossina.
Propranololo: la somministrazione contemporanea di propranololo e nefazodone su volontari sani di sesso maschile (deboli e forti metabolizzatori P450IID6) ha determinato riduzioni della Cmax (30%) e dell’AUC (14%) del propranololo e della Cmax (14%) del 4-idrossipropranololo. La cinetica di nefazodone, idrossinefazodone, e triazolodione non è influenzata dalla co-somministrazione di propranololo. Tuttavia si sono osservati incrementi della Cmax (23%), della Cmin (54%) e dell’AUC (28%) di meta-cloro-fenilpiperazina. Non si rendono necessarie modifiche della dose iniziale dei due farmaci e i successivi aggiustamenti dovrebbero essere fatti sulla base della risposta clinica.
Alcol: in uno studio controllato, condotto su volontari sani, nefazodone non ha modificato le alterazioni psicomotorie o cognitive causate dall’alcol; è tuttavia consigliabile evitare l’uso contemporaneo di alcol e nefazodone.
Anestetici generali: non si hanno sufficienti informazioni sull’interazione tra nefazodone e anestetici generali. In previsione di un intervento chirurgico, la terapia con nefazodone, deve essere interrotta, fino a quando clinicamente possibile.
Buspirone: la somministrazione contemporanea di nefazodone e buspirone in volontari sani ha determinato un aumento fino a 20 volte della Cmax del buspirone e fino a 50 volte della sua AUC. Si sono osservate anche diminuzioni significative (~50%) nelle concentrazioni plasmatiche del metabolita del buspirone, 1-pirimidinilpiperazina. Se il buspirone e il nefazodone sono somministrati in combinazione, si raccomanda una bassa dose di buspirone. Conseguenti aggiustamenti dei dosaggi di entrambi i farmaci saranno basati sulla risposta clinica.
Farmaci metabolizzati dal Citocromo P450IIIA4: nefazodone ha dimostrato in vitro di essere un inibitore del citocromo P450IIIA4. Questo è coerente con le interazioni osservate tra nefazodone e le triazolobenzodiazepine triazolam e alprazolam, molecole metabolizzate da questo isoenzima. Perciò si raccomanda cautela nell’uso contemporaneo a nefazodone di farmaci di cui è nota la metabolizzazione ad opera dell’isoenzima IIIA4, in particolare terfenadina, astemizolo, pimozide e cisapride.
Farmaci metabolizzati dal citocromo P450IID6: una piccola parte della popolazione ha una ridotta attività del citocromo P450IID6. Questi individui sono identificati comunemente come deboli metabolizzatori di farmaci come la chinidina, destrometorfano e gli antidepressivi triciclici. La farmacocinetica di nefazodone e dei suoi principali metaboliti non risulta alterata in questi individui. Le concentrazioni plasmatiche di meta-cloro-fenilpiperazina aumentano, tuttavia, nei deboli metabolizzatori; non vengono comunque richiesti in questi casi aggiustamenti del dosaggio di nefazodone.In vitro si è osservato che nefazodone e i suoi metaboliti esercitano una debolissima inibizione del citocromo P450IID6. Non sembra perciò che nefazodone diminuisca la clearance metabolica di farmaci processati da questo isoenzima (alprenololo, metoprololo, timololo, flecainide, paroxetina, fluoxetina, tioridazina, aloperidolo).
Farmaci metabolizzati dall’isoenzima IA2:in vitro si è osservato che nefazodone e i suoi metaboliti non inibiscono il citocromo P450IA2. Non sembra perciò che nefazodone diminuisca la clearance metabolica di farmaci processati da questo isoenzima (clozapina, tacrina, teofillina).
Generali: il nefazodone è legato estensivamente (> 99%) alle proteine plasmatiche nell’uomo. Perciò occorre considerare la potenziale interferenza del nefazodone con altri farmaci il cui legame proteico risulti altrettanto elevato.
Reseril: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Reseril: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Qualsiasi farmaco psicoattivo può alterare le capacità motorie, di giudizio e cognitive. Per questo motivo i pazienti dovranno essere avvertiti di usare cautela nell’operare con macchinari pericolosi, automobili incluse, finché siano ragionevolmente sicuri che il trattamento farmacologico non interferisca sfavorevolmente su queste loro capacità.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco