Reseril

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Reseril: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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RESERIL

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa di RESERIL 100 contiene: 100 mg di nefazodone cloridrato (principio attivo).

Ogni compressa di RESERIL 200 contiene: 200 mg di nefazodone cloridrato (principio attivo).

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse per uso orale, divisibili, contenenti 100 mg o 200 mg di nefazodone cloridrato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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RESERIL è indicato nel trattamento delle depressioni di varia natura, inclusa la depressione con componente ansiosa o con disturbi del sonno.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Adulti: la posologia iniziale è di 100-200 mg suddivisi in due dosi giornaliere. La posologia può essere, se necessario, gradualmente incrementata di 100-200 mg al giorno in due dosi distinte, con incrementi distanziati di circa una settimana, sulla base della risposta clinica e della dose tollerata. In studi clinici controllati, la dose efficace è di 300-600 mg al giorno.

Come per tutti gli antidepressivi, possono essere necessarie alcune settimane per ottenere un pieno effetto terapeutico.

Anziani e pazienti debilitati: la dose iniziale raccomandata per i pazienti anziani o debilitati è di 100 mg/die (50 mg BID). Questi pazienti hanno spesso una riduzione della clearance del nefazodone e/o una maggiore sensibilità agli effetti indesiderati dei farmaci attivi sul sistema nervoso. Può essere giusto quindi modificare la frequenza delle somministrazioni successive fino alla dose finale basandosi su un attento esame della risposta clinica del paziente.

Pazienti che provengono da una terapia con IMAO: dovrebbero passare almeno 14 giorni tra l’interruzione della terapia con IMAO e l’inizio di quella con RESERIL, mentre devono passarne almeno 7 dall’interruzione del trattamento con RESERIL per iniziare quello con IMAO (vedere punto 4.4).

Insufficienza renale: non è stato rilevato alcun rapporto significativo tra parametri farmacocinetici e grado di insufficienza renale. Tuttavia, durante somministrazione cronica in pazienti con grave insufficienza renale si può verificare un progressivo accumulo di nefazodone o dei suoi metaboliti, per cui viene raccomandato l’uso dei dosaggi più bassi .

Terapia a lungo termine: una valutazione sistematica dell’efficacia del nefazodone negli studi clinici controllati con placebo ha dimostrato il permanere degli effetti terapeutici con un trattamento continuo fino ad un anno. La risposta ottenuta all’inizio della terapia può essere mantenuta con sicurezza clinica alle medesime dosi.

Insufficienza epatica: (vedi 4.4 e 5.2).

Quando si decide di interrompere il trattamento, le dosi devono essere ridotte in modo graduale per minimizzare l’entità dei sintomi di astinenza.

04.3 Controindicazioni

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RESERIL è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri antidepressivi fenilpiperazinici. Non somministrare nei soggetti al di sotto dei 18 anni di età.

RESERIL è controindicato nei pazienti che hanno interrotto il farmaco a causa di un danno epatico (vedi Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

RESERIL è controindicato in associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, o carbamazepina.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Potenziale d’interazione con IMAO: in pazienti in trattamento con antidepressivi con proprietà farmacologiche simili ma non identiche a quelle del nefazodone (es. inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) somministrati in combinazione con un inibitore delle monoaminossidasi (IMAO) sono state segnalate reazioni gravi, talvolta fatali. Queste reazioni sono state riportate anche per pazienti che avevano recentemente interrotto questi farmaci e avevano iniziato un trattamento con IMAO. Dato che nefazodone è un inibitore della ricaptazione della serotonina si raccomanda di non usarlo in combinazione con un IMAO o entro 14 giorni dall’interruzione di una terapia con IMAO; la terapia con RESERIL dovrà essere iniziata con cautela, aumentando gradualmente i dosaggi fino a che non sia raggiunto il dosaggio ottimale; d’altro canto si deve attendere almeno una settimana dall’interruzione di RESERIL prima di iniziare una terapia con IMAO (vedi 4.2).

Potenziale d’interazione con terfenadina, astemizolo, pimozide e cisapride: l’uso contemporaneo di terfenadina, astemizolo, pimozide o cisapride con nefazodone deve essere evitato (vedi 4.3). Nefazodone ha dimostrato in vitro di essere un inibitore del citocromo P₄₅₀IIIA₄. Terfenadina, astemizolo, pimozide e cisapride sono metabolizzati dal citocromo IIIA₄ ed è stato dimostrato che il ketoconazolo, l’eritromicina e altri inibitori del IIIA₄ possono bloccare il metabolismo di questi farmaci, con l’incremento delle concentrazioni plasmatiche delle molecole immodificate di partenza. Livelli aumentati di terfenadina, astemizolo, pimozide e cisapride sono risultati associati al prolungamento del QT e a rari eventi cardiovascolari gravi come morte, principalmente per tachicardia ventricolare tipo torsione di punta.

Potenziale per gravi danni epatici: durante il trattamento con nefazodone sono stati riportati rari casi di epatonecrosi e insufficienza epatica. Il tempo occorso per il verificarsi del danno epatico nei casi di insufficienza epatica ad esito fatale o che hanno richiesto il trapianto è stato generalmente compreso tra due settimane e sei mesi di terapia. Non si conoscono fattori di rischio per questa condizione. Il danno epatico è generalmente reversibile con l’interruzione del trattamento con il nefazodone o degli altri farmaci eventualmente somministrati in concomitanza. In casi isolati, tuttavia, il danno epatico è stato fatale o ha richiesto il trapianto dell’organo. Pazienti che durante il trattamento con nefazodone sviluppino segni e sintomi indicativi di disfunzione epatica, come ittero, urine scure, anoressia, nausea, dolori addominali, evidenze di danno epatocellulare e aumento delle transaminasi (> 3 volte i limiti superiori della norma) devono essere valutati per la possibilità di un danno epatico (vedi 4.8) e devono interrompere la terapia. Questi pazienti dovrebbero inoltre essere considerati a rischio di danno epatico e perciò il trattamento con nefazodone non deve essere reintrodotto.

Ipotensione posturale: in associazione con l’uso di nefazodone si è verificata ipotensione posturale. L’incidenza di ipotensione posturale negli studi clinici con nefazodone è stata: nefazodone (3,0%), antidepressivi triciclici (10,9%), SSRI (2,2%) e placebo (1,0%). Perciò il nefazodone deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia cerebro- o cardiovascolare accertata che potrebbe essere aggravata dall’ipotensione (storia di infarto del miocardio, angina, ictus ischemico) e nei pazienti con predisposizione all’ipotensione (disidratati, ipovolemici, trattati con antipertensivi).

Attivazione maniacale/ipomaniacale: come con altri antidepressivi, l’attivazione maniacale/ipomaniacale è un rischio conosciuto nei pazienti con disturbo affettivo maggiore trattati con antidepressivi. Tale evento si è notato durante trial clinici con nefazodone (0,3% dei pazienti con depressione unipolare e 1,6% nei pazienti con depressione bipolare). RESERIL dovrà essere somministrato con cautela nei pazienti con storia di mania.

Suicidio: la possibilità di un tentativo di suicidio in pazienti gravemente depressi è inerente alla malattia depressiva e può persistere anche durante un apparente miglioramento dei sintomi. In tal senso, un attento controllo dei pazienti ad alto rischio dovrà essere effettuato fin dall’inizio della terapia farmacologica. In questi casi la prescrizione dovrà prevedere una limitazione nel numero delle confezioni prescritte per evitare un sovradosaggio intenzionale.

Attacchi epilettici: come per altri prodotti antidepressivi, il nefazodone dovrà essere somministrato con cautela in pazienti con storia di convulsioni. Durante lo sviluppo precedente la commercializzazione non sono stati osservati attacchi di grande male o assenze focali. C’è stata una ricorrenza di attacco di piccolo male in un paziente. Sono state riportate rare evidenze di convulsioni (inclusi attacchi di grande male) a seguito della somministrazione di RESERIL, pur non essendo stata stabilita un relazione causale col farmaco.

Priapismo: mentre il priapismo non è stato documentato negli studi con nefazodone precedenti la commercializzazione, ne sono state documentate rare evenienze dal momento della sua commercializzazione; tuttavia non è stato possibile stabilire una relazione causale tra l’evento e il farmaco. Se il paziente presentasse un’erezione prolungata o inappropriata deve interrompere il trattamento e consultare il proprio medico.

Disturbi del visus: negli studi clinici controllati, la visione offuscata e i disturbi del visus inclusi scotomi e traccia visiva, si sono verificati in un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con nefazodone che in quelli trattati con placebo. Negli studi clinici, per questi eventi, è stata osservata una correlazione con la dose, con assenza di scotomi e traccia visiva al di sotto di 300 mg/die. Tuttavia, sono stati riportati scotomi e traccia visiva a dosi al di sotto di 300 mg/die nell’esperienza successiva alla commercializzazione di RESERIL (vedi 4.8).

Terapia elettro-convulsiva (TEC): non sono state effettuate sperimentazioni cliniche sull’uso combinato di TEC e RESERIL.

Uso in pazienti con malattie concomitanti: si raccomanda cautela con nefazodone nel trattamento di pazienti con malattie o condizioni come insufficienza epatica o renale che potrebbero influenzare il metabolismo e l’escrezione del farmaco. In particolare, la terapia con nefazodone non deve essere iniziata nei pazienti con malattie epatiche in fase attiva o elevati valori delle transaminasi.

L’AUC di nefazodone e dell’idrossinefazodone nei pazienti con cirrosi epatica aumenta del 25% circa. Con la somministrazione cronica, si può verificare un ulteriore accumulo di nefazodone o dei suoi metaboliti, quando la funzione renale sia gravemente compromessa, e quindi si raccomanda l’uso di dosi più basse o meno frequenti. Non si è osservata relazione tra i parametri farmacocinetici e il grado di disfunzione renale.

Malattia cardiaca pregressa: i pazienti con una storia recente di infarto del miocardio o instabilità cardiaca sono stati esclusi dai trial clinici. La valutazione dell’ECG di pazienti in trattamento con nefazodone in studi clinici controllati con placebo ha dimostrato l’assenza di anomalie elettrocardiografiche clinicamente importanti associate all’uso di nefazodone. Tuttavia nell’1,5% dei pazienti trattati con nefazodone si è osservata bradicardia sinusale. Pazienti con storia recente di infarto miocardico o con instabilità cardiaca devono essere trattati con cautela.

Quando si interrompe bruscamente il trattamento con inibitori della ricaptazione della serotonina possono comparire: insonnia, vertigini, sudorazione, palpitazioni, nausea, ansia, irritabilità, parestesie e cefalea. Tuttavia, essendo il nefazodone principalmente un antagonista dei recettori 5HT2 con una moderata inibizione della ricaptazione della serotonina, la comparsa di tali fenomeni è rara e i sintomi eventualmente osservabili sono di lieve entità e transitori. Quando si decide di interrompere il trattamento con antidepressivi, una graduale riduzione delle dosi riduce al minimo il rischio di comparsa di tali sintomi. Porre attenzione a non interpretare tali sintomi attribuendoli ad un peggioramento della malattia psichiatrica trattata (vedi 4.8).

Uso pediatrico: non sono state valutate sicurezza ed efficacia nei pazienti al di sotto dei 18 anni di età. Tenere lontano dalla portata dei bambini.

Uso nei pazienti anziani: negli studi di valutazione sulla sicurezza di nefazodone nei pazienti anziani (> 65 anni) non sono stati riportati eventi clinici avversi diversi da quelli osservati nella popolazione adulta. Dato però l’aumento delle concentrazioni plasmatiche osservato negli studi a dose singola negli anziani, il trattamento in questi casi dovrebbe iniziare con metà del dosaggio usuale, con un graduale aumento dei dosaggi per raggiungere la risposta terapeutica con una tollerabilità ottimale.

Gli effetti indesiderati possono essere più frequenti durante l’uso contemporaneo di inibitori della ricaptazione della serotonina (SRIs), nefazodone, trazodone, triptani e preparazioni a base di Hypericum perforatum.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Triazolobenzodiazepine

Triazolam: l’uso concomitante dei due prodotti dovrebbe essere evitato poiché in questo caso il picco plasmatico, l’emivita e l’AUC del triazolam sono risultati aumentati di 1,7, 3 e 4 volte rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche del nefazodone non sono risultate alterate, mentre nefazodone potenzia gli effetti avversi del triazolam sulla performance ai test psicomotori.

Alprazolam: durante la somministrazione contemporanea dei due farmaci, si raccomanda una diminuzione del dosaggio di alprazolam, mentre non si richiedono aggiustamenti del dosaggio di nefazodone. Nella somministrazione contemporanea, la concentrazione di picco, l’AUC e l’emivita plasmatica dell’alprazolam aumentano di circa 2 volte allo stato stazionario, mentre le concentrazioni plasmatiche di nefazodone non sono influenzate dell’alprazolam.

Lorazepam: in caso di somministrazione del lorazepam con il nefazodone non si è osservata alcuna modificazione dei parametri farmacocinetici delle due molecole allo steady state e non si sono notati ulteriori decrementi dei test di performance psicomotoria oltre quelli già osservati con il solo lorazepam.

IMAO: vedere punto 4.4.

Litio: la somministrazione combinata di nefazodone e litio non ha causato alcuna interazione

Aloperidolo: durante la somministrazione contemporanea di 5 mg di aloperidolo e nefazodone 200 mg BID allo steady state, l’AUC dell’aloperidolo è aumentata del 35%, senza incremento significativo della C_max e T_max. Non si notano cambiamenti nei parametri farmacocinetici del nefazodone. Queste modificazioni non sono considerate clinicamente significative. Può essere necessario un aggiustamento dell’aloperidolo quando somministrato insieme al nefazodone.

Fluoxetina: il trattamento precedente o contemporaneo di fluoxetina con nefazodone aumenta significativamente l’AUC della meta-cloro-fenilpiperazina di circa 3-6 volte. Pazienti trattati con fluoxetina che passano improvvisamente al nefazodone possono presentare eventi avversi transitori (es. nausea, sensazione di testa vuota, mal di testa). Questi effetti possono essere minimizzati da un periodo di wash out prima di iniziare il nefazodone e con una dose iniziale ridotta dello stesso. A causa della lunga emivita della fluoxetina e dei suoi metaboliti, il periodo di wash-out può variare da una a diverse settimane, in funzione della dose di fluoxetina e della variabilità individuale. Nefazodone non influisce sulla farmacocinetica di fluoxetina o norfluoxetina.

Carbamazepina: la contemporanea somministrazione di nefazodone e carbamazepina in volontari sani causa un incremento del 23% sia della C_max che dell’AUC della carbamazepina mentre la C_max e l’AUC del metabolita attivo, carbamazepina 10, 11 epossido, diminuiscono rispettivamente del 21 e del 20%. La carbamazepina influisce significativamente sulla cinetica del nefazodone e dell’idrossinefazodone. La C_max e l’AUC del nefazodone allo steady state diminuiscono rispettivamente del 86% e del 93%. Medesima riduzione si osserva per l’idrossinefazodone (85 e 94%) mentre per l’m-clorofenilpiperazina e per il triazolo-dione le riduzioni sono più modeste (rispettivamente 13 e 44%; 28 e 57%).

A causa della possibilità che la somministrazione contemporanea di nefazodone e carbamazepina possa determinare concentrazioni plasmatiche di nefazodone e idrossinefazodone insufficienti al raggiungimento dell’effetto antidepressivo per RESERIL, se ne sconsiglia l’uso in combinazione con la carbamazepina quando sia disponibile una valida alternativa (vedi 4.3).

Cimetidina: in uno studio multi-dose su volontari sani non sono state osservate interazioni cliniche o farmacocinetiche significative tra cimetidina e nefazodone.

Antipertensivi: sono stati segnalati casi di ipotensione ortostatica in pazienti trattati con nefazodone. La somministrazione combinata di nefazodone e farmaci antipertensivi può richiedere una riduzione del dosaggio di questi ultimi (vedi 4.4).

Digossina: la somministrazione contemporanea di digossina e nefazodone su volontari sani di sesso maschile (fenotipo forti metabolizzatori P₄₅₀IID₆) ha determinato incrementi della C_max (29%), della C_min (27%) e dell’AUC (15%). La digossina non ha effetti sulla farmacocinetica di nefazodone e dei suoi metaboliti attivi. A causa del limitato range terapeutico della digossina, si raccomanda cautela nel trattamento contemporaneo con i due farmaci, e il monitoraggio costante dei livelli plasmatici di digossina.

Propranololo: la somministrazione contemporanea di propranololo e nefazodone su volontari sani di sesso maschile (deboli e forti metabolizzatori P₄₅₀IID₆) ha determinato riduzioni della C_max (30%) e dell’AUC (14%) del propranololo e della C_max (14%) del 4-idrossipropranololo. La cinetica di nefazodone, idrossinefazodone, e triazolodione non è influenzata dalla co-somministrazione di propranololo. Tuttavia si sono osservati incrementi della C_max (23%), della C_min (54%) e dell’AUC (28%) di meta-cloro-fenilpiperazina. Non si rendono necessarie modifiche della dose iniziale dei due farmaci e i successivi aggiustamenti dovrebbero essere fatti sulla base della risposta clinica.

Alcol: in uno studio controllato, condotto su volontari sani, nefazodone non ha modificato le alterazioni psicomotorie o cognitive causate dall’alcol; è tuttavia consigliabile evitare l’uso contemporaneo di alcol e nefazodone.

Anestetici generali: non si hanno sufficienti informazioni sull’interazione tra nefazodone e anestetici generali. In previsione di un intervento chirurgico, la terapia con nefazodone, deve essere interrotta, fino a quando clinicamente possibile.

Buspirone: la somministrazione contemporanea di nefazodone e buspirone in volontari sani ha determinato un aumento fino a 20 volte della C_max del buspirone e fino a 50 volte della sua AUC. Si sono osservate anche diminuzioni significative (~50%) nelle concentrazioni plasmatiche del metabolita del buspirone, 1-pirimidinilpiperazina. Se il buspirone e il nefazodone sono somministrati in combinazione, si raccomanda una bassa dose di buspirone. Conseguenti aggiustamenti dei dosaggi di entrambi i farmaci saranno basati sulla risposta clinica.

Farmaci metabolizzati dal Citocromo P₄₅₀IIIA₄: nefazodone ha dimostrato in vitro di essere un inibitore del citocromo P₄₅₀IIIA₄. Questo è coerente con le interazioni osservate tra nefazodone e le triazolobenzodiazepine triazolam e alprazolam, molecole metabolizzate da questo isoenzima. Perciò si raccomanda cautela nell’uso contemporaneo a nefazodone di farmaci di cui è nota la metabolizzazione ad opera dell’isoenzima IIIA₄, in particolare terfenadina, astemizolo, pimozide e cisapride.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi: in corso di somministrazione contemporanea di RESERIL e gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi lovastatin o simvastatin, substrati conosciuti di CYP3A4 sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi (vedi Effetti indesiderati). La rabdomiolisi è stata osservata nei pazienti in trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi da soli (ai dosaggi raccomandati) e in particolare per alcuni farmaci di questa classe, quando somministrati in combinazione con gli inibitori dell’isoenzima CYP3A4. Dato che la capacità di inibizione del nefazodone su questo isoenzima è conosciuta, RESERIL va usato con cautela in combinazione con simvastatin, lovastatin o atorvastatin.

Non si attendono interazioni metaboliche tra nefazodone e quegli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi che vanno incontro a modesto o nullo metabolismo da parte dell’isoenzima CYP3A4 come pravastatin o fluvastatin.

Sostanze immunosoppressive: aumenti delle concentrazioni ematiche di ciclosporina e tacrolimus fino a livelli tossici si sono osservati quando questi venivano somministrati con nefazodone. Sia la ciclosporina che il tacrolimus sono substrati dell’isoenzima CYP3A4 e il nefazodone è noto per l’inibizione di questo enzima; è consigliabile un attento monitoraggio dei livelli di ciclosporina o tacrolimus, nonchè un aggiustamento del dosaggio quando questi sono somministrati contemporaneamente a nefazodone.

Farmaci metabolizzati dal citocromo P₄₅₀IID₆: una piccola parte della popolazione ha una ridotta attività del citocromo P₄₅₀IID₆. Questi individui sono identificati comunemente come deboli metabolizzatori di farmaci come la chinidina, destrometorfano e gli antidepressivi triciclici. La farmacocinetica di nefazodone e dei suoi principali metaboliti non risulta alterata in questi individui. Le concentrazioni plasmatiche di meta-cloro-fenilpiperazina aumentano, tuttavia, nei deboli metabolizzatori; non vengono comunque richiesti in questi casi aggiustamenti del dosaggio di nefazodone.In vitro si è osservato che nefazodone e i suoi metaboliti esercitano una debolissima inibizione del citocromo P₄₅₀IID₆. Non sembra perciò che nefazodone diminuisca la clearance metabolica di farmaci processati da questo isoenzima (alprenololo, metoprololo, timololo, flecainide, paroxetina, fluoxetina, tioridazina, aloperidolo).

Farmaci metabolizzati dall’isoenzima IA₂:in vitro si è osservato che nefazodone e i suoi metaboliti non inibiscono il citocromo P₄₅₀IA₂. Non sembra perciò che nefazodone diminuisca la clearance metabolica di farmaci processati da questo isoenzima (clozapina, tacrina, teofillina).

Generali: il nefazodone è legato estensivamente (> 99%) alle proteine plasmatiche nell’uomo. Perciò occorre considerare la potenziale interferenza del nefazodone con altri farmaci il cui legame proteico risulti altrettanto elevato.

04.6 Gravidanza e allattamento

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La sicurezza d’impiego del RESERIL durante la gravidanza non è stata accertata con studi adeguati e ben controllati. La valutazione dei risultati degli studi condotti sugli animali, conigli e ratti, non ha indicato effetti teratogeni a dosi rispettivamente di 16 e 25 volte la dose massima nell’uomo. Poiché gli studi di riproduzione animale non sempre sono predittivi della risposta umana, questo farmaco potrà essere utilizzato durante la gravidanza solo in casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Non è stabilito se il nefazodone o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Nelle pazienti che allattano, perciò, RESERIL va usato con cautela.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Qualsiasi farmaco psicoattivo può alterare le capacità motorie, di giudizio e cognitive. Per questo motivo i pazienti dovranno essere avvertiti di usare cautela nell’operare con macchinari pericolosi, automobili incluse, finché siano ragionevolmente sicuri che il trattamento farmacologico non interferisca sfavorevolmente su queste loro capacità.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati che si sono verificati più comunemente (in più del 5% dei pazienti trattati con RESERIL) e con un’incidenza significativamente superiore nei pazienti trattati con nefazodone rispetto a quelli trattati con placebo sono stati secchezza della fauci, nausea, sonnolenza, vertigini, costipazione, astenia, sensazione di testa vuota e visione confusa.

Di seguito altri eventi verificatisi con incidenza significativamente superiore nei pazienti in trattamento con nefazodone rispetto a quelli trattati con placebo (p £ 0,05) e nell’1% o più dei pazienti trattati con RESERIL in studi clinici controllati della durata compresa tra 6 e 8 settimane:

generali: astenia, brividi, febbre;

sistema cardiovascolare: ipotensione posturale;

sistema gastrointestinale: nausea, secchezza delle fauci, costipazione;

sistema muscoloscheletrico: artralgia;

sistema nervoso: sonnolenza, vertigine, sensazione di testa vuota, parestesia, vasodilatazione, confusione, anomalie dell’attività onirica, disturbi della memoria, incoordinamento, ipoestesia, atassia;

sensorio: visione offuscata, disturbi del visus;

In studi clinici controllati con placebo, il nefazodone non è stato associato allo sviluppo di alterazioni elettrocardiografiche clinicamente importanti. Tuttavia, nell’1,5% dei pazienti trattati con nefazodone si è osservata bradicardia sinusale (£ 50 bpm e una diminuzione ³ 15 bpm) rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con placebo (p < 0,05).

Esperienza successiva alla commercializzazione

Sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica/epatonecrosi che hanno portato al trapianto epatico o al decesso (vedi 4.4).

Eventi indesiderati temporalmente associati a RESERIL, non citati precedentemente e per cui non è stata stabilita una relazione causale includono:

Reazioni allergiche, orticaria, reazioni anafilattiche, angioedema;

Edema periferico;

Sudorazione eccessiva, rash, sindrome di Stevens-Johnson;

Prolattinemia;

Aumenti degli enzimi epatici, epatiti,

Alterazioni del gusto, anoressia, aumento dell’appetito, diarrea, vomito;

Leucopenia, trombocitopenia;

Ipoglicemia, iposodiemia;

Mialgia, rabdomiolisi in pazienti che ricevono simvastatin o lovastatin in combinazione con RESERIL (vedi 4.5)

Convulsioni (incluse attacchi di Gran Male); allucinazioni, insonnia, agitazione, cefalea, emicrania, pensieri suicidi, tremore, sindrome serotoninergica, sincope.

Dispnea

Orecchio – Tinnito;Occhio – disturbi del visus inclusi la diplopia, i diffetti del campo visivo, la visione offuscata, gli scotomi, la traccia visiva inclusa la palinopsia (vedi 4.4); midriasi e aumento della pressione intraoculare; secchezza/dolore oculare, fotofobia;

priapismo (vedi 4.4); ritenzione urinaria, pollachiuria, disuria, enuresi, galattorrea, ginecomastia (maschi), ingrandimento delle mammelle.

Il nefazodone, in uno studio clinico controllato, non ha mostrato di essere potenzialmente legato a fenomeni di abuso nell’uomo.

Tuttavia, quando si interrompe bruscamente il trattamento possono comparire sintomi di astinenza. Tali sintomi sono, in genere, lievi e di completa risoluzione e comprendono ad esempio: insonnia, vertigini, sudorazione, palpitazioni, nausea, ansia, irritabilità, parestesie e cefalea.

Quando si decide di interrompere il trattamento le dosi devono essere ridotte in modo graduale per minimizzare l’entità di tali sintomi. Poichè il nefazodone è solo un moderato inibitore della ricaptazione della serotonina, la comparsa di tali sintomi è rara.

Il medico deve valutare attentamente i pazienti con storia di abuso farmacologico per cogliere segni di uso eccessivo o incongruo.

04.9 Sovradosaggio

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Durante gli studi precedenti la commercializzazione ci sono state sette segnalazioni sul sovradosaggio di nefazodone, da solo o in somministrazione contemporanea con altri farmaci. La quantità di farmaco ingerito variava tra 1000 e 11200 mg. I più comuni effetti riportati in questi casi sono stati nausea, vomito e sonnolenza. Tuttavia il sovradosaggio potrebbe causare un aumento di incidenza e gravità degli eventi avversi riportati. Un paziente non incluso in uno studio ha ingerito 2000-3000 mg di nefazodone con metocarbamolo e alcol, riportando la comparsa di convulsioni di tipo non determinato. Nessuno dei pazienti è morto.

Non c’è uno specifico antidoto al nefazodone.

Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto, con l’impiego di lavanda gastrica. Nel trattamento del sovradosaggio tenere presente la possibilità di una politerapia.

A causa dell’elevata distribuzione del nefazodone nei tessuti corporei, una diuresi forzata, la dialisi, l’emoperfusione e l’exanguinotrasfusione non daranno probabilmente benefici.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antidepressivo. Codice ATC: N06AX06.

Diversamente dalla maggior parte degli antidepressivi, nefazodone non influisce sull’architettura del sonno. Nefazodone non sopprime il sonno REM ma diminuisce il numero dei risvegli e non influisce sul tempo di detumescenza penile notturna legata al sonno REM.

L’azione antidepressiva di nefazodone è legata al potenziamento dell’attività serotoninergica nel sistema nervoso centrale. Nefazodone agisce sulla sinapsi serotoninergica (5HT), con un blocco del recettore postsinaptico 5HT₂ e un’inibizione della ricaptazione della serotonina. Nefazodone non mostra affinità significativa per i recettori alfa2-adrenergici, beta-adrenergici, istaminergici, dopaminergici, colinergici, benzodiazepinici e serotoninergici 5HT_1a. Nefazodone mostra una debole attività di blocco alfa 1-adrenergico.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La farmacocinetica di nefazodone e dei suoi maggiori metaboliti va incontro ad una considerevole variabilità inter- e intraindividuale. Nefazodone viene rapidamente e completamente assorbito, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica 1-3 ore dopo la somministrazione orale. Nefazodone subisce un esteso metabolismo presistemico e si lega quasi completamente alle proteine del plasma (> 99%). La biodisponibilità sistemica stimata del nefazodone è del 15-23%. L’emivita plasmatica di eliminazione è di 2-4 ore. Lo steady state viene raggiunto entro 3-4 giorni dall’inizio della terapia (BID) o dall’aggiustamento del dosaggio.

Allo steady state, i parametri farmacocinetici hanno un aspetto non-lineare e quando le dosi vengono aumentate, seguendo lo schema posologico, si verifica un picco dei livelli sierici ed una AUC più che proporzionali.

Effetti del cibo: l’assunzione del cibo ritarda l’assorbimento di nefazodone e diminuisce l’esposizione sistemica al nefazodone (AUC) in media di circa il 20%.

Questi effetti non sono considerati di rilevanza clinica.

Dopo somministrazione orale, il nefazodone è metabolizzato estensivamente per n-dealkilazione e per idrossilazione alifatica e aromatica. Meno dell’1% viene escreto immodificato nelle urine. Nel plasma sono stati identificati tre metaboliti maggiori: idrossinefazodone, metaclorofenilpiperazina, e un metabolita triazolo-dionico. L’emivita di eliminazione risulta rispettivamente di 1,5-4 ore, 4-8 ore e 18 ore. L’idrossinefazodone ha un profilo farmacologico simile a quello del nefazodone, così come la metaclorofenilpiperazina che possiede tuttavia anche un’attività agonista su alcuni sottotipi di recettori serotoninergici; il profilo farmacologico del metabolita triazolo-dionico non è stato ancora pienamente caratterizzato.

Nei pazienti con cirrosi epatica, l’AUC del nefazodone e dell’idrossinefazodone sono approssimativamente del 25% più alte di quella osservata nei volontari sani, mentre quella della meta-cloro-fenilpiperazina è circa tre volte più elevata. Dopo una singola dose di 300 mg sia in uomini che donne, il picco di concentrazione plasmatica e l’AUC del nefazodone e dell’idrossinefazodone risultano fino a due volte più elevate nei pazienti anziani (65 anni o più). Dopo somministrazioni ripetute, tuttavia, questi parametri sono solo del 10-20% più elevati negli anziani (vedi 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Non vi sono evidenze di carcinogenicità, mutagenicità o genotossicità con nefazodone. In studi condotti sugli animali non sono state rilevate tossicità organo-specifiche.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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RESERIL 100: cellulosa microcristallina, povidone, sodio amidoglicolato, silice colloidale, magnesio stearato, acqua depurata q.b.

RESERIL 200: cellulosa microcristallina, povidone, sodio amidoglicolato, silice colloidale, magnesio stearato, ossido di ferro giallo, acqua depurata q.b.