Safumix (Salmeterolo Xinafoato + Fluticasone Propionato): sicurezza e modo d’azione
Safumix (Salmeterolo Xinafoato + Fluticasone Propionato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Safumix è indicato per il trattamento regolare dell’asma negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni in cui l’uso di un prodotto combinato (?2 agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide inalatorio) è appropriato:
pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi inalatori e ? 2 agonista a breve durata d’azione usati "al bisogno"
o
pazienti già adeguatamente controllati sia con corticosteroide inalatorio sia con ? 2 agonista a lunga durata d’azione.
Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
Safumix è indicato per il trattamento sintomatico di pazienti con BPCO, con valori normali previsti di FEV 1
<60% (pre-broncodilatatore) e anamnesi di esacerbazioni ripetute, che presentano sintomi significativi nonostante una regolare terapia broncodilatatoria.
Safumix: come funziona?
Ma come funziona Safumix? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Safumix
Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, adrenergici in associazione con corticosteroidi o altri farmaci, esclusi anticolinergici.
codice ATC: R03AK06
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Safumix contiene salmeterolo e fluticasone propionato, che presentano diversi meccanismi d’azione. Il rispettivo meccanismo d’azione dei due principi attivi è discusso di seguito.
SalmeteroloSalmeterolo è un agonista selettivo dei ?2-adrenorecettori a lunga durata d’azione (12 ore), dotato di una lunga catena laterale che si lega all’esosito del recettore.
Salmeterolo produce una broncodilatazione di maggiore durata, che dura almeno 12 ore, rispetto a quella ottenuta con le dosi raccomandate dei ? -agonisti convenzionali a breve durata d’azione.
Fluticasone propionato
Fluticasone propionato somministrato per via inalatoria alle dosi raccomandate è dotato di attività antinfiammatoria glucocorticoide a livello polmonare, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti indesiderati osservati rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi clinici sull’asma
Uno studio clinico della durata di dodici mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in 3.416 pazienti adulti e adolescenti con asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l’efficacia di salmeterolo/fluticasone propionato (FP) rispetto ad un corticosteroide inalatorio (FP) impiegato da solo al fine di verificare il raggiungimento degli obiettivi di controllo dell’asma. Il trattamento è stato aumentato gradualmente ogni 12 settimane fino al raggiungimento del **controllo totale dell’asma o della dose più elevata del medicinale consentita dallo studio. Lo studio GOAL ha dimostrato che un numero maggiore di pazienti trattati con salmeterolo/FP ha raggiunto il controllo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con il solo corticosteroide inalatorio (inhaled corticosteroid, ICS) e che tale controllo è stato ottenuto con una dose più bassa di corticosteroide.
*Un buon controllo dell’asma è stato raggiunto più rapidamente con salmeterolo/FP rispetto al solo ICS. Il tempo di trattamento necessario affinché il 50% dei soggetti raggiungesse una prima settimana individuale con un buon controllo è stato di 16 giorni per salmeterolo/FP, rispetto a 37 giorni per il gruppo ICS. Nel sottogruppo di asmatici naïve agli steroidi, il tempo necessario al raggiungimento di una settimana individuale con un buon controllo è stato di 16 giorni nel trattamento con salmeterolo/FP rispetto a 23 giorni dopo trattamento con ICS.
I risultati complessivi dello studio hanno evidenziato:
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Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un *buon controllo (BC) e un **controllo totale (CT) dell’asma in 12 mesi |
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|---|---|---|---|---|
| Trattamento pre-studio | Salmeterolo/FP | FP | ||
| BC | CT | BC | CT | |
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Senza ICS (solo SABA – Short Acting Beta Agonist) |
78% | 50% | 70% | 40% |
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Dose bassa di ICS (?500 microgrammi di BDP – beclometasone dipropionato oequivalente/die) |
75% | 44% | 60% | 28% |
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Dose media di ICS (da >500 a 1.000 microgrammi di BDP o equivalente/die) |
62% | 29% | 47% | 16% |
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Risultati raggruppati dei 3 livelli di trattamento |
71% | 41% | 59% | 28% |
*Buon controllo dell’asma; 2 giorni o meno con punteggio dei sintomi maggiore di 1 (punteggio dei sintomi pari a 1 definito come “sintomi per un singolo breve periodo nell’arco della giornata”), uso di SABA per 2 giorni o meno e in 4 occasioni/settimana o meno, picco di flusso espiratorio mattutino previsto pari o superiore all’80%, assenza di risvegli notturni, assenza di esacerbazioni e assenza di effetti indesiderati che rendono necessaria una modifica della terapia.
**Controllo totale dell’asma; assenza di sintomi, nessun uso di SABA, picco di flusso espiratorio mattutino previsto pari o superiore all’80%, assenza di risvegli notturni, assenza di esacerbazioni e assenza di effetti indesiderati che rendono necessaria una modifica della terapia.
I risultati dello studio suggeriscono che salmeterolo/FP 50/100 microgrammi due volte al giorno può essere preso in considerazione come terapia di mantenimento iniziale nei pazienti con asma di grado moderato persistente per i quali si ritiene essenziale un rapido controllo dell’asma.
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, condotto in 318 pazienti con asma persistente di età ?18 anni, sono state valutate la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione di due inalazioni due volte al giorno (dose doppia) di salmeterolo/FP per due settimane. Lo studio ha evidenziato che la doppia inalazione di ogni dosaggio di salmeterolo/FP per un massimo di 14 giorni ha indotto un lieve aumento degli eventi avversi correlati al ?-agonista (tremore – 1 paziente [1%] vs 0, palpitazioni – 6 [3%] vs 1 [<1%], crampi muscolari – 6 [3%] vs 1 [<1%]) e un’incidenza simile di eventi avversi correlati al corticosteroide inalatorio (ad es. candidiasi orale – 6 [6%] vs 16 [8%], raucedine – 2 [2%] vs 4 [2%]) rispetto ad una sola inalazione due volte al giorno. Il
l’opportunità di raddoppiare la dose di Safumix in pazienti adulti che richiedono una terapia aggiuntiva con corticosteroidi inalatori a breve termine (fino a 14 giorni).
Studi clinici sulla BPCO
TORCH è stato uno studio di 3 anni volto a valutare l’effetto del trattamento con salmeterolo/FP 50/500 microgrammi due volte al giorno, salmeterolo 50 microgrammi due volte al giorno, FP 500 microgrammi due volte al giorno o placebo sulla mortalità per tutte le cause nei pazienti con BPCO. I pazienti con BPCO e con un FEV1 basale (pre-broncodilatatore) <60% rispetto al valore normale previsto sono stati randomizzati al trattamento in doppio cieco. Durante lo studio, i pazienti potevano proseguire la terapia abituale per la BPCO, ad eccezione di altri corticosteroidi inalatori, broncodilatatori a lunga durata d’azione e corticosteroidi sistemici a lungo termine. La sopravvivenza a 3 anni è stata determinata in tutti i pazienti, indipendentemente dall’interruzione del farmaco in studio. L’endpoint primario era la riduzione della mortalità per tutte le cause a 3 anni per salmeterolo/FP vs placebo.
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Placebo N = 1.524 |
Salmeterolo 50 N = 1.521 |
FP 500 N = 1.534 |
Salmeterolo/FP 50/500 N = 1.533 |
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|---|---|---|---|---|
| Mortalità per tutte le cause a 3 anni | ||||
| Numero di decessi (%) |
231 (15.2%) |
205 (13.5%) |
246 (16.0%) |
193 (12.6%) |
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Rapporto di rischio vs placebo (IC) p-value |
N/A |
0.879 (0.73, 1.06) 0.180 |
1.060 (0.89, 1.27) 0.525 |
0.825 (0.68, 1.00) 0.0521 |
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Rapporto di rischio salmeterolo/FP 500/50 vs componenti (IC) p-value |
N/A |
0.932 (0.77, 1.13) 0.481 |
0.774 (0.64, 0.93) 0.007 |
N/A |
1. p-value non significativo dopo aggiustamento per 2 analisi preliminari sul confronto dell’efficacia primaria in base ad un’analisi log-rank stratificata per l’abitudine al fumo
È stata osservata una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza nei soggetti trattati con salmeterolo/FP rispetto al placebo nell’arco di 3 anni, ma non ha raggiunto il livello di significatività statistica p?0,05.
La percentuale di pazienti deceduti entro 3 anni per cause correlate alla BPCO è stata il 6,0% per il placebo, il 6,1% per salmeterolo, il 6,9% per FP e il 4,7% per salmeterolo/FP.
Il numero medio di esacerbazioni per anno, da moderate gravi, è stato significativamente ridotto con salmeterolo/ FP rispetto al trattamento con salmeterolo, FP e placebo (tasso medio nel gruppo salmeterolo/FP 0,85 rispetto a 0,97 nel gruppo salmeterolo, 0,93 nel gruppo FP e 1,13 nel gruppo placebo). Questo si traduce in una riduzione dell’incidenza delle riacutizzazioni da moderate a gravi del 25% (IC 95%: da 19% a 31%; p<0,001) rispetto al placebo, del 12% rispetto al salmeterolo (IC 95%: da 5% a 19%, p=0,002) e del 9% rispetto a FP (IC 95%: da 1% a 16%, p=0,024). Salmeterolo e FP hanno ridotto significativamente le percentuali di esacerbazioni rispetto al placebo rispettivamente del 15% (IC 95%: da 7% a 22%; p<0,001) e del 18% (IC 95%: da 11% a 24%; p<0,001).
La qualità della vita correlata alla salute (Health Related Quality of Life – HRQoL), misurata con il St
George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), è migliorata con tutti i trattamenti attivi rispetto al placebo. Il miglioramento medio in tre anni per salmeterolo/FP rispetto al placebo è stato di -3,1 unità (IC 95%: da -4,1 a
-2,1; p<0,001), rispetto al salmeterolo è stato di -2,2 unità (p<0,001) e rispetto a FP è stato di -1,2 unità (p=0,017). Una riduzione di 4 unità è considerata clinicamente rilevante.
La probabilità stimata a 3 anni di contrarre una polmonite, segnalata come evento avverso, è stata del 12,3% per il placebo, del 13,3% per salmeterolo, del 18,3% per FP e del 19,6% per salmeterolo/FP (rapporto di rischio per salmeterolo/FP/ vs placebo: 1,64, IC 95%: da 1,33 a 2,01, p<0,001). Non è stato osservato alcun aumento dei decessi correlati alla polmonite; i decessi durante il trattamento giudicati principalmente dovuti a polmonite sono stati 7 per il placebo, 9 per salmeterolo, 13 per FP e 8 per salmeterolo/FP. Non sono state riscontrate differenze significative nella probabilità di fratture ossee (5,1% placebo, 5,1% salmeterolo, 5,4% FP e 6,3% salmeterolo/FP; rapporto di rischio per salmeterolo/FP vs placebo: 1,22, IC 95%: da 0,87 a 1,72, p=0,248).
Gli studi clinici controllati verso placebo della durata di 6 e 12 mesi hanno evidenziato che l’uso regolare di salmeterolo/FP 50/500 microgrammi migliora la funzione polmonare e riduce la dispnea e l’uso dei medicinali sintomatici.
Gli studi replicativi SCO40043 e SCO100250 sono stati randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, volti a confrontare l’effetto di salmeterolo/FP 50/250 microgrammi due volte al giorno (una dose non approvata per il trattamento della BPCO nell’Unione europea) con salmeterolo 50 microgrammi due volte al giorno sulla percentuale annuale di esacerbazioni moderate/gravi in soggetti affetti da BPCO con FEV1 previsto inferiore al 50% ed esacerbazioni all’anamnesi. Le esacerbazioni moderate/gravi sono state definite come un peggioramento dei sintomi per cui è stato necessario il trattamento con corticosteroidi orali e/o antibiotici o il ricovero in ospedale.
Gli studi comprendevano una fase di run-in di 4 settimane, durante la quale tutti i soggetti hanno ricevuto in aperto salmeterolo/FP 50/250 per standardizzare la terapia farmacologica della BPCO e stabilizzare la malattia prima della randomizzazione al farmaco in studio per 52 settimane. I soggetti sono stati randomizzati 1:1 a salmeterolo/FP 50/250 (ITT totale n=776) o salmeterolo (ITT totale n=778). Prima della fase di run-in, i soggetti hanno interrotto l’uso dei farmaci anti-BPCO precedenti, ad eccezione dei broncodilatatori a breve durata d’azione. L’uso contemporaneo di broncodilatatori inalatori a lunga durata d’azione (b 2agonisti e anticolinergici), preparati combinati con ipratropio/salbutamolo, ?2-agonisti orali e preparati a base di teofillina non era consentito durante il periodo di trattamento. Corticosteroidi orali e antibiotici erano consentiti per il trattamento acuto delle esacerbazioni della BPCO in base a linee guida specifiche. I soggetti hanno usato salbutamolo secondo necessità per tutta la durata degli studi.
I risultati di entrambi gli studi hanno evidenziato che il trattamento con salmeterolo/FP 50/250 ha indotto una percentuale annuale significativamente minore di esacerbazioni moderate/gravi della BPCO rispetto al salmeterolo (SCO40043: rispettivamente 1,06 e 1,53 per soggetto per anno, rapporto dei tassi 0,70, IC 95%: da 0,58 a 0,83, p<0,001; SCO100250: rispettivamente 1,10 e 1,59 per soggetto per anno, rapporto dei tassi 0,70, IC 95%: da 0,58 a 0,83, p<0,001). I risultati relativi alle misure secondarie di efficacia (tempo alla prima esacerbazione moderata/grave, tasso annuale di esacerbazioni richiedenti l’uso di corticosteroidi orali e FEV 1 mattutino (AM) pre-dose) erano significativamente a favore di salmeterolo/FP 50/250 microgrammi due volte al giorno rispetto al salmeterolo. I profili degli eventi avversi erano simili, ad eccezione di una maggiore incidenza di polmoniti ed effetti indesiderati locali noti (candidiasi e disfonia) nel gruppo salmeterolo/FP 50/250 microgrammi due volte al giorno rispetto al salmeterolo. Eventi correlati a polmonite sono stati segnalati in 55 soggetti (7%) nel gruppo salmeterolo/FP 50/250 microgrammi due volte al giorno e in 25 soggetti (3%) nel gruppo salmeterolo. L’aumentata incidenza di segnalazioni di polmonite con salmeterolo/FP 50/250 microgrammi due volte al giorno sembra essere di entità simile all’incidenza segnalata dopo il trattamento con salmeterolo/FP 50/500 microgrammi due volte al giorno nello studio TORCH.
Asma
Studio Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)
Lo studio Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) è stato uno studio di 28 settimane, condotto negli USA, in soggetti adulti e adolescenti nel quale è stata valutata la sicurezza di salmeterolo rispetto al placebo in aggiunta alla loro abituale terapia antiasmatica. Sebbene non vi fossero differenze significative nell’endpoint primario del numero combinato di decessi correlati ad eventi respiratori e di eventi respiratori potenzialmente letali, lo studio ha mostrato un aumento significativo dei decessi correlati all’asma nei pazienti trattati con salmeterolo (13 decessi su 13.176 pazienti trattati con salmeterolo contro 3 decessi su 13.179 pazienti trattati con placebo). Lo studio non è stato progettato per valutare l’impatto dell’uso concomitante di corticosteroidi inalatori e solo il 47% dei soggetti ha riferito l’uso di ICS al basale.
Sicurezza ed efficacia di salmeterolo-FP verso FP da solo nell’asma
Sono stati condotti due studi multicentrici della durata di 26 settimane per confrontare la sicurezza e l’efficacia di salmeterolo-FP rispetto a FP da solo, uno in soggetti adulti e adolescenti (studio AUSTRI) e l’altro in soggetti pediatrici di 4-11 anni (studio VESTRI). Per entrambi gli studi, i soggetti arruolati avevano asma persistente da moderata a grave con anamnesi di ospedalizzazione correlata all’asma o esacerbazione dell’asma nell’anno precedente. L’obiettivo primario di ogni studio era di determinare se l’aggiunta di LABA ( long acting beta- adrenoceptor agonists) alla terapia ICS (salmeterolo-FP) non fosse inferiore alla sola terapia ICS (FP) in termini di rischio di eventi gravi correlati all’asma (ospedalizzazione correlata all’asma, intubazione endotracheale e
morte). Un obiettivo secondario di efficacia di questi studi era di valutare se ICS/LABA (salmeterolo-FP) fosse superiore alla terapia ICS da sola (FP) in termini di grave esacerbazione dell’asma (definita come peggioramento
dell’asma che ha richiesto l’uso di corticosteroidi sistemici per almeno 3 giorni o ricovero in ospedale o visita al pronto soccorso a causa di asma che ha richiesto l’uso di corticosteroidi sistemici).
Rispettivamente, un totale di 11.679 e 6.208 soggetti sono stati randomizzati e hanno ricevuto il trattamento negli studi AUSTRI e VESTRI. Per l’endpoint primario di sicurezza, la non inferiorità è stata raggiunta per entrambi gli studi (vedere la tabella seguente).
Eventi avversi seri correlati all’asma negli studi di 26 settimane AUSTRI e VESTRI
| AUSTRI | VESTRI | |||
|---|---|---|---|---|
| Salmeterolo-FP (n = 5.834) | FP da solo (n = 5.845) | Salmeterolo-FP (n = 3.107) | FP da solo (n = 3.101) | |
|
Endpoint compositi (Ospedalizzazione correlata all’asma, intubazione endotracheale o morte) |
34 (0,6%) | 33 (0,6%) | 27 (0,9%) | 21 (0,7%) |
|
Rapporto di rischio Salmeterolo- FP/FP (95% IC) |
1,029 (0,638-1,662)a |
1,285 (0,726-2,272)b |
||
| Morte | 0 | 0 | 0 | 0 |
|
Ospedalizzazione correlata all’asma |
34 | 33 | 27 | 21 |
| Intubazione endotracheale | 0 | 2 | 0 | 0 |
aSe la stima risultante calcolata al 95% dell’IC per il rischio relativo era inferiore a 2,0, si è conclusa la non inferiorità.
bSe la stima risultante calcolata al 95% dell’IC per il rischio relativo era inferiore a 2,675, la non inferiorità è stata conclusa.
Per l’endpoint secondario di efficacia, la riduzione del tempo alla prima esacerbazione dell’asma per salmeterolo- FP rispetto a FP è stata osservata in entrambi gli studi, tuttavia solo lo studio AUSTRI ha raggiunto rilevanza statistica:
| AUSTRI | VESTRI | |||
|---|---|---|---|---|
| Salmeterolo-FP (n = 5.834) | FP da solo (n = 5.845) | Salmeterolo-FP (n = 3.107) | FP da solo (n = 3.101) | |
|
Numero di soggetti con esacerbazione dell’asma |
480 (8%) | 597 (10%) | 265 (9%) | 309 (10%) |
|
Rapporto di rischio Salmeterolo- FP/FP (95% IC) |
0,787 (0,698, 0,888) |
0,859 (0,729, 1,012) |
||
Popolazione pediatrica
L’uso di Safumix non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 12 anni. La sicurezza e l’efficacia di Safumix in questa popolazione giovanile non sono state stabilite.
Medicinali contenenti fluticasone propionato in donne in gravidanza con asma
Uno studio epidemiologico di coorte retrospettivo osservazionale che ha utilizzato cartelle cliniche elettroniche provenienti dal Regno Unito è stato condotto per valutare il rischio di MCM (Macrocephaly-capillary malformation) dopo l’esposizione a FP da solo per via inalatoria e alla combinazione salmeterolo-FP rispetto a ICS senza FP durante il primo trimestre di gravidanza. In questo studio non è stato fatto alcun confronto con placebo.
Nella coorte di 5.362 donne in gravidanza con asma esposte durante il primo trimestre a ICS, sono state identificate 131 diagnosi di MCM; 1.612 (30%) sono state esposte a FP o salmeterolo-FP, 42 delle quali hanno ricevuto una diagnosi di MCM. L’odds ratio aggiustato per le diagnosi di MCM in un anno era 1,1 (95%CI: 0,5 – 2,3) per donne con asma moderata esposte a FP vs donne esposte a ICS senza FP e 1,2 (95%CI: 0,7 – 2,0) per donne con asma da considerevole a grave. Non sono state identificate differenze nel rischio di MCM dopo l’esposizione durante il primo trimestre a FP da solo rispetto alla combinazione salmeterolo-FP. Il rischio assoluto di MCM attraverso le diverse fasce di gravità dell’asma andava da 2,0 a 2,9 per 100 gravidanze esposte a FP, paragonabile ai risultati di uno studio di 15.840 gravidanze non esposte alle terapie per l’asma presenti nel
Safumix: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Safumix, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Safumix
Per le proprietà farmacocinetiche, ogni componente può essere considerato separatamente.
Salmeterolo
Salmeterolo agisce localmente nel polmone e, pertanto, i livelli plasmatici non sono indicativi degli effetti terapeutici. Inoltre, sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica di salmeterolo in conseguenza della difficoltà tecnica di analizzare il farmaco nel plasma, dovuta alle basse concentrazioni plasmatiche riscontrate alle dosi terapeutiche somministrate per via inalatoria (circa 200 picogrammi/mL, o meno).
Fluticasone propionato
La biodisponibilità assoluta di una singola dose di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in soggetti sani varia approssimativamente fra il 5 e l’11% della dose nominale in base al tipo di inalatore utilizzato. Nei pazienti asmatici o con BPCO è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica a fluticasone propionato somministrato per via inalatoria.
L’assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, poi
prolungato. La rimanente porzione della dose inalata può essere ingerita, ma contribuisce in misura minima all’esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua e del metabolismo presistemico, con conseguente disponibilità orale inferiore all’1%. Si verifica un incremento lineare dell’esposizione sistemica in rapporto all’aumento della dose inalata.
La disposizione di fluticasone propionato è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (1.150 mL/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 L) ed un’emivita terminale di circa 8 ore.
Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%.
La clearance renale di fluticasone propionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene eliminato nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti. La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato.
Popolazione pediatrica
L’uso di Safumix non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 12 anni. La sicurezza e l’efficacia di Safumix in questa popolazione giovanile non sono state stabilite.
Safumix: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Safumix agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Safumix è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Safumix: dati sulla sicurezza
Negli studi sugli animali in cui salmeterolo e fluticasone propionato sono stati somministrati separatamente, i soli elementi di preoccupazione per la sicurezza d’uso nell’uomo erano gli effetti associati ad azioni farmacologiche eccessive.
Negli studi di riproduzione sugli animali, i glucocorticoidi hanno mostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia, questi risultati sperimentali sugli animali non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell’uomo alle dosi raccomandate. Gli studi sugli animali con salmeterolo hanno evidenziato una tossicità embriofetale solo a livelli di esposizione elevati. A seguito della co- somministrazione nel ratto a dosi associate all’induzione da parte dei glucocorticoidi di anomalie note, è stato osservato un aumento dell’incidenza di trasposizione dell’arteria ombelicale e di incompleta ossificazione dell’osso occipitale. Sia salmeterolo xinafoato che fluticasone propionato non hanno mostrato alcun potenziale di tossicità genetica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Safumix: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Safumix
Safumix: interazioni
Popolazione pediatrica
I bambini e gli adolescenti di età inferiore ai 16 anni che assumono dosi elevate di fluticasone propionato (in genere ?1.000 microgrammi/die) possono essere particolarmente a rischio. Possono manifestarsi effetti sistemici, in particolare a dosi elevate prescritte per periodi prolungati. I possibili effetti sistemici comprendono la sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi, soppressione surrenalica, crisi surrenalica acuta e ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali comprendenti iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressione. Va presa in considerazione l’opportunità di indirizzare il bambino o l’adolescente ad uno pneumologo pediatrico.
Si raccomanda di controllare regolarmente l’altezza nei bambini che ricevono un trattamento prolungato con corticosteroidi inalatori. La dose del corticosteroide inalatorio va sempre ridotta fino alla dose più bassa che consente di mantenere un controllo efficace dell’asma.
Eccipienti
Safumix contiene come eccipiente lattosio fino a 17,1 mg/dose. Questa quantità normalmente non causa problemi alle persone intolleranti al lattosio. L’eccipiente lattosio contiene piccole quantità di proteine del latte, che possono causare reazioni allergiche.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
I bloccanti ?-adrenergici possono ridurre o antagonizzare l’effetto di salmeterolo. I ?-bloccanti sia non selettivi che selettivi devono essere evitati, a meno che non vi siano valide ragioni per il loro uso. La terapia con ? 2- agonisti può indurre un’ipopotassiemia potenzialmente grave. Si consiglia particolare cautela in caso di asma acuta di grado severo, perché questo effetto può essere potenziato dal trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi e diuretici.
L’uso concomitante di altri medicinali contenenti ?-adrenergici può avere un effetto potenzialmente additivo.
Fluticasone propionato
Salmeterolo
La co-somministrazione di ketoconazolo (400 mg per via orale una volta al giorno) e salmeterolo (50 microgrammi per via inalatoria due volte al giorno) in 15 soggetti sani per 7 giorni ha determinato un
aumento significativo dell’esposizione plasmatica a salmeterolo (1,4 volte per Cmax e 15 volte per AUC). Ciò può determinare un aumento dell’incidenza di altri effetti sistemici del trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni) rispetto al trattamento con solo salmeterolo o solo ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla pressione arteriosa, sulla frequenza cardiaca, sulla glicemia e sui livelli ematici di potassio. La co-somministrazione con ketoconazolo non ha aumentato l’emivita di eliminazione di salmeterolo o l’accumulo di salmeterolo in caso di somministrazione ripetuta.
La co-somministrazione di eritromicina (500 mg per via orale tre volte al giorno) e salmeterolo (50 microgrammi per via inalatoria due volte al giorno) in 15 soggetti sani per 6 giorni ha determinato un
aumento lieve ma non statisticamente significativo dell’esposizione a salmeterolo (1,4 volte per Cmax e
1,2 volte per AUC). La co-somministrazione con eritromicina non è stata associata ad alcun effetto avverso grave.
Safumix: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Safumix: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Safumix non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco