Signifor (Pasireotide Pamoato): sicurezza e modo d’azione
Signifor (Pasireotide Pamoato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento di pazienti adulti con acromegalia per i quali l’intervento chirurgico non è indicato o non è stato risolutivo e che non sono adeguatamente controllati con il trattamento con un altro analogo della somatostatina.
Trattamento di pazienti adulti con malattia di Cushing per i quali l’intervento chirurgico non è indicato o si è rivelato inefficace.
La concentrazione di 60 mg deve essere usata solo per il trattamento dell’acromegalia.
Signifor: come funziona?
Ma come funziona Signifor? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Signifor
Categoria farmacoterapeutica: Ormoni pituitari, ipotalamici ed analoghi, somatostatina ed analoghi, codice ATC: H01CB05
Meccanismo d’azione
Il pasireotide è un esapeptide ciclico, analogo della somatostatina iniettabile. Come gli ormoni peptidici naturali somatostatina-14 e somatostatina-28 (conosciuti anche come fattori inibitori del rilascio della somatotropina [SRIF]) ed altri analoghi della somatostatina, il pasireotide esercita la sua attività farmacologica legandosi ai recettori della somatostatina. Sono conosciuti cinque sottotipi del recettore umano per la somatostatina: hsst1, 2, 3, 4 e 5. Questi sottotipi del recettore, in condizioni fisiologiche normali, sono espressi in diversi tessuti. Gli analoghi della somatostatina si legano ai recettori hsst con diversi gradi di affinità (vedere Tabella 2). Il pasireotide si lega con alta affinità a quattro dei cinque hssts.
Tabella 2 Affinità di legame di somatostatina (SRIF-14), pasireotide, octreotide e lanreotide per i cinque sottotipi del recettore umano per la somatostatina (hsst1-5)
| Composto | hsst1 | hsst2 | hsst3 | hsst4 | hsst5 |
|---|---|---|---|---|---|
|
Somatostatina (SRIF-14) |
0,93±0,12 | 0,15±0,02 | 0,56±0,17 | 1,5±0,4 | 0,29±0,04 |
| Pasireotide | 9,3?0,1 | 1,0?0,1 | 1,5?0,3 | >100 | 0,16?0,01 |
| Octreotide | 280?80 | 0,38?0,08 | 7,1?1,4 | >1.000 | 6,3?1,0 |
| Lanreotide | 180?20 | 0,54?0,08 | 14?9 | 230?40 | 17±5 |
I risultati sono la media±SEM dei valori IC50 espressi come nmol/l. Effetti farmacodinamici
I recettori della somatostatina sono espressi in molti tessuti, specialmente nei tumori neuroendocrini in cui gli ormoni sono secreti in eccesso, incluso il GH nell’acromegalia e ACTH nella malattia di Cushing.
Studi in vitro hanno dimostrato che le cellule tumorali corticotrope dei pazienti affetti da malattia di Cushing presentano un’elevata espressione di hsst5, mentre gli altri sottotipi del recettore non sono espressi o sono espressi a livelli più bassi. Il pasireotide lega e attiva quattro dei cinque hssts, in particolare hsst5, negli adenomi corticotropi che producono ACTH, con conseguente inibizione della secrezione di ACTH.
Grazie alla sua alta affinità di legame ai recettori della somatostatina, il pasireotide ha la potenzialità di stimolare sia i recettori di sottotipo hsst2 che hsst5, rilevanti nell’inibizione della secrezione del GH e dell’IGF-1 e quindi di essere efficace per il trattamento dell’acromegalia.
Metabolismo del glucosio
In uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su volontari sani, l’insorgenza di iperglicemia con pasireotide somministrato come pasireotide per uso sottocutaneo alle dosi di 0,6 e 0,9 mg due volte al giorno è stato associato ad una significativa diminuzione della secrezione di insulina cosi come di incretine (glucagon-like peptide-1 [GLP-1] e polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente [GIP]). Il pasireotide non ha influenzato la sensibilità all’insulina.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia del pasireotide per uso intramuscolare è stata dimostrata in due studi multicentrici di fase III in pazienti con acromegalia e in uno studio multicentrico di fase III in pazienti con malattia di Cushing.
Studio C2402 nell’acromegalia, pazienti non adeguatamente controllati
Lo studio C2402 era uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, per gruppi paralleli suddiviso in tre gruppi con pasireotide per uso intramuscolare 40 mg e 60 mg in doppio cieco verso octreotide per uso intramuscolare 30 mg o lanreotide per iniezione sottocutanea profonda 120 mg in aperto in pazienti con acromegalia non adeguatamente controllata. Un totale di 198 pazienti sono stati randomizzati a ricevere pasireotide per uso intramuscolare 40 mg (n=65), pasireotide per uso
intramuscolare 60 mg (n=65) o controllo attivo (n=68). Sono stati trattati 192 pazienti. Un totale di 181 pazienti ha completato la fase principale (24 settimane) dello studio.
I pazienti non adeguatamente controllati nello studio C2402 sono stati definiti come pazienti con una concentrazione media di GH di un profilo a 5 punti su un periodo di 2 ore >2,5 ?g/l e IGF-1 >1,3 × ULN aggiustato per sesso ed età. I pazienti dovevano essere stati trattati per almeno 6 mesi prima della randomizzazione con le dosi massime indicate di octreotide per uso intramuscolare (30 mg) o lanreotide per iniezione sottocutanea profonda (120 mg). I tre quarti dei pazienti erano stati precedentemente trattati con octreotide per uso intramuscolare ed un quarto con lanreotide per iniezione sottocutanea profonda. Quasi la metà dei pazienti ha avuto un precedente trattamento per l’acromegalia diverso dagli analoghi della somatostatina. Due terzi di tutti i pazienti erano stati sottoposti in precedenza ad intervento chirurgico. Il GH medio basale era di 17,6 µg/l, 12,1 µg/l e
9,5 µg/l rispettivamente nei gruppi trattati con 40 mg, 60 mg e controllo attivo. I valori medi di IGF-1 basali erano rispettivamente di 2,6, 2,8 e 2,9 x ULN.
L’endpoint primario di efficacia era confrontare la percentuale di pazienti che avevano ottenuto un controllo biochimico (definito come livelli medi di GH <2,5 µg/l e la normalizzazione dell’IGF-1 aggiustato per sesso ed età) alla settimana 24 con pasireotide per uso intramuscolare 40 mg o 60 mg versus la continuazione del trattamento con controllo attivo (octreotide per uso intramuscolare 30 mg o lanreotide per iniezione sottocutanea profonda 120 mg) separatamente. Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia per entrambi i dosaggi di pasireotide per uso intramuscolare. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il controllo biochimico è stata rispettivamente del 15,4% (valore di p = 0,0006) e 20,0% (valore di p <0,0001) per il pasireotide per uso intramuscolare 40 mg e 60 mg alla settimana 24 rispetto a zero nel braccio di controllo attivo (tabella 3).
Tabella 3 Risultati principali alla settimana 24 (Studio C2402)
| Signifor per uso intramuscolare | Signifor per uso intramuscolare | Controllo attivo | |
|---|---|---|---|
| 40 mg | 60 mg | N=68 | |
| N=65 | N=65 | n (%) | |
| n (%), valore di p | n (%), valore di p | ||
| GH<2,5 ?g/l e IGF-1 normalizzato* | 10 (15,4%), p=0,0006 | 13 (20,0%), p<0,0001 | 0 (0%) |
| Normalizzazione dell’IGF-1 | 16 (24,6%), p<0,0001 | 17 (26,2%), p<0,0001 | 0 (0%) |
| GH<2,5 ?g/l | 23 (35,4%) | 28 (43,1%) | 9 (13,2%) |
*Endpoint primario (i pazienti con IGF-1< del limite inferiore del normale (LLN) non sono stati considerati “responders”).
Nei pazienti trattati con pasireotide per uso intramuscolare nei quali sono state osservate riduzioni nei livelli di GH e IGF-1, questi cambiamenti si sono verificati durante i primi 3 mesi di trattamento e sono stati mantenuti fino alla settimana 24.
La percentuale di pazienti con una riduzione o nessun cambiamento nel volume del tumore ipofisario alla settimana 24 era dell’81,0% e del 70,3% nel gruppo trattato con pasireotide per uso intramuscolare 40 e 60 mg e del 50,0% nel gruppo del controllo attivo. Inoltre una percentuale maggiore di pazienti trattati con pasireotide per uso intramuscolare (18,5% e 10,8% rispettivamente per il 40 mg e 60 mg) rispetto al controllo attivo (1,5%) ha ottenuto una riduzione del volume del tumore di almeno il 25%.
La qualità della vita per gli aspetti correlati alla salute misurata con il Acromegaly Quality of Life Questionnaire (AcroQol) ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al basale alla settimana 24 nei punteggi per l’aspetto fisico, psicologico e globale per il gruppo trattato con 60 mg e nel punteggio parziale per l’aspetto fisico per il gruppo trattato con 40 mg. I cambiamenti per il gruppo
trattato con octreotide per uso intramuscolare o lanreotide per iniezione sottocutanea profonda non sono stati statisticamente significativi. Il miglioramento osservato fino alla settimana 24 tra i gruppi di trattamento è stato inoltre non statisticamente significativo.
Studio C2305nell’acromegalia, pazienti che non hanno ricevuto un precedente trattamento medico Uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in cieco è stato condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia del pasireotide per uso intramuscolare versus octreotide per uso intramuscolare in pazienti con acromegalia attiva non sottoposti precedentemente a trattamento medico. Sono stati randomizzati e trattati un totale di 358 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ciascuno dei due gruppi di trattamento nei seguenti due strati: 1) pazienti che avevano subito uno o più interventi chirurgici all’ipofisi ma non erano stati sottoposti a trattamento medico o 2) pazienti de novo che presentavano un adenoma ipofisario visibile alla RMI che avevano rifiutato l’intervento chirurgico all’ipofisi o per i quali l’intervento chirurgico all’ipofisi era controindicato.
I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati al basale in termini di dati demografici e caratteristiche della malattia. Il 59,7 ed il 56% dei pazienti nei gruppi di trattamento con pasireotide per uso intramuscolare e con octreotide per uso intramuscolare rispettivamente, erano pazienti non sottoposti in precedenza ad intervento chirurgico all’ipofisi (de novo).
La dose iniziale era 40 mg per il pasireotide per uso intramuscolare e 20 mg per l’octreotide per uso intramuscolare. L’aumento della dose per il raggiungimento dell’efficacia è stata lasciata alla discrezione dello sperimentatore dopo tre o sei mesi di trattamento se i parametri biochimici mostravano un GH medio ?2,5 µg/l e/o un IGF-1 >ULN (correlato all’eta e al sesso). La dose massima consentita è stata 60 mg per il pasireotide per uso intramuscolare e 30 mg per l’octreotide per uso intramuscolare.
L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti con una riduzione dei livelli medi di GH
<2,5 µg/l e la normalizzazione di IGF-1 entro i limiti normali (correlati all’età e al sesso) al mese 12. L’endpoint primario di efficacia è stato raggiunto; la percentuale di pazienti che hanno raggiunto il controllo biochimico è stata 31,3% e 19,2% rispettivamente per il gruppo trattato con pasireotide e quello trattato con octreotide per uso intramuscolare, mostrando un risultato superiore statisticamente significativo a favore del pasireotide per uso intramuscolare (valore di p= 0,007) (tabella 4)
Tabella 4 Risultati principali al mese 12 – studio di fase III in pazienti con acromegalia
|
Pasireotide per uso intramuscolare n (%) N=176 |
Octreotide per uso intramuscolare n (%) N=182 |
Valore di p | |
|---|---|---|---|
|
GH <2,5 ?g/l e normalizzazione IGF- 1* |
31,3% | 19,2% | p=0,007 |
| GH <2,5 ?g/l e IGF-1 ?ULN | 35,8% | 20,9% | – |
| Normalizzazione IGF-1 | 38,6% | 23,6% | p=0,002 |
| GH <2,5 ?g/l | 48,3% | 51,6% | p=0,536 |
* Endpoint primario di efficacia (pazienti con IGF-1 <limite più basso del normale (LLN) non sono stati considerati “responders”).
ULN = limite superiore al normale
Il controllo biochimico è stato raggiunto all’inizio dello studio (mese 3) da una più alta percentuale di pazienti nel braccio del pasireotide per uso intramuscolare rispetto a quello dell’octreotide per uso intramuscolare (30,1% e 21,4%) ed è stato mantenuto durante tutte le valutazioni successive durante la fase principale.
Al mese 12, la riduzione nel volume del tumore era confrontabile tra i gruppi di trattamento e nei pazienti con o senza un precedente intervento chirurgico all’ipofisi. La percentuale di pazienti con una riduzione del volume del tumore più grande del 20% al mese 12 era del 80,8% per il pasireotide per
uso intramuscolare e del 77,4% per l’octreotide per uso intramuscolare.
La qualità della vita per gli aspetti correlati alla salute misurata con AcroQol ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi per l’aspetto fisico, psicologico e globale in entrambi i gruppi di trattamento al mese 12. I miglioramenti medi dal basale sono stati maggiori con il pasireotide per uso intramuscolare rispetto all’octreotide per uso intramuscolare senza significatività statistica.
Fase di estensione
Al termine della fase principale, i pazienti che avevano ottenuto un controllo biochimico o che avevano avuto benefici dal trattamento come valutato dallo sperimentatore, potevano continuare ad essere trattati nella fase di estensione con il trattamento dello studio in cui erano stati inizialmente randomizzati.
Durante la fase di estensione, 74 pazienti hanno continuato a ricevere pasireotide per uso intramuscolare e 46 pazienti hanno continuato con il trattamento con octreotide per uso intramuscolare. Al mese 25, il 48,6% dei pazienti (36/74) nel gruppo pasireotide per uso intramuscolare ed il 45,7% (21/46) nel gruppo octreotide per uso intramuscolare hanno raggiunto il controllo biochimico. La percentuale dei pazienti che avevano valori medi di GH <2,5 µg/l e IGF-1 normalizzato allo stesso tempo di rilevazione era comparabile tra i due bracci di trattamento.
La riduzione del volume del tumore è proseguita durante la fase di estensione.
Fase crossover
Alla termine della fase principale, ai pazienti che non hanno risposto adeguatamente alla terapia iniziale è stato permesso di passare all’altro trattamento. 81 pazienti sono passati dall’octreotide per uso intramuscolare al pasireotide per uso intramuscolare e 38 pazienti sono passati dal pasireotide per uso intramuscolare all’octreotide per uso intramuscolare.
Venti mesi dopo il passaggio, la percentuale di pazienti che ha ottenuto un controllo biochimico era del 17,3% (14/81) per il pasireotide per uso intramuscolare e lo 0% (0/38) per l’octreotide per uso intramuscolare. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il controllo biochimico, inclusi quei pazienti con IGF-1<LLN, era del 25,9% nel gruppo pasireotide per uso intramuscolare e dello 0% nel gruppo octreotide per uso intramuscolare.
È stata osservata un’ulteriore riduzione del volume del tumore al mese 12 dopo il passaggio in entrambi i gruppi di trattamento e questa è stata maggiore nei pazienti che sono passati al pasireotide per uso intramuscolare (-24,7%) rispetto ai pazienti che sono passati all’octreotide per uso intramuscolare (-17,9%).
Studio G2304 nella malattia di Cushing
L’efficacia e la sicurezza di pasireotide per uso intramuscolare sono state valutate in uno studio multicentrico di fase III durante un periodo di trattamento di 12 mesi in pazienti con malattia di Cushing con malattia persistente o ricorrente o pazienti de novo per i quali non era indicata la chirurgia o che avevano rifiutato la chirurgia. I criteri di ammissibilità includevano un valore medio di cortisolo urinario (mUFC) compreso tra 1,5 e 5 volte il limite superiore di normalità (ULN) allo screening. Lo studio ha arruolato 150 pazienti. L’età media era di 35,8 anni e la maggioranza dei pazienti erano donne (78,8%). La maggior parte dei pazienti (82,0%) era stata sottoposta precedentemente ad un intervento chirurgico all’ipofisi e la mUFC media al basale era di
470 nmol/24h (ULN: 166,5 nmol/24h).
I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1: 1 con una dose iniziale di 10 mg o 30 mg di pasireotide per uso intramuscolare ogni 4 settimane. Dopo quattro mesi di trattamento, i pazienti con mUFC ?1,5xULN hanno continuato con la dose attribuita in cieco al momento della randomizzazione e, i pazienti con mUFC> 1,5xULN hanno avuto un aumento delle loro dosi in cieco da 10 mg a 30 mg o da 30 mg a 40 mg, a condizione che non vi fossero problemi di tollerabilità. Sono stati autorizzati ulteriori aggiustamenti della dose (fino ad un massimo di 40 mg) ai mesi 7 e 9 della fase principale.
L’end point primario di efficacia era la proporzione dei pazienti in ciascun braccio che avevano raggiunto i livelli medi di UFC nelle 24 ore ?ULN dopo 7 mesi di trattamento, indipendentemente dall’incremento della dose precedente. Gli end points secondari includevano variazioni dal basale di: UFC nelle 24 ore, ACTH nel plasma, livelli di cortisolo sierico e segni e sintomi clinici della malattia di Cushing. Tutte le analisi sono state condotte in base ai gruppi di dose randomizzati.
Risultati
Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario di efficacia per entrambi i gruppi di dose (limite inferiore del 95% IC per il tasso di risposta di ciascun braccio di trattamento> 15%). Al mese 7, una risposta mUFC è stata raggiunta nel 41,9% e nel 40,8% dei pazienti randomizzati a dosi iniziali rispettivamente di 10 mg e 30 mg. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto mUFC ?ULN o una riduzione di mUFC rispetto al basale di almeno il 50% era del 50,0% nel gruppo di dosaggio da 10 mg e nel 56,6% nei gruppi di dosaggio da 30 mg (Tabella 5).
In entrambi i gruppi di dose, Signifor ha determinato una diminuzione della UFC media dopo 1 mese di trattamento, e questo è stato mantenuto nel tempo. Le diminuzioni sono state anche dimostrate dalla variazione percentuale dal basale dei livelli di UFC medi e mediani al mese 7 e 12. Sono stati osservate riduzioni del cortisolo sierico e dei livelli di ACTH nel plasma anche al mese 7 e 12 per ogni gruppo di dosaggio.
Tabella 5 Risultati principali – studio di fase III in pazienti con malattia di Cushing (formulazione intramuscolare)
| Pasireotide 10 mg N=74 | Pasireotide 30 mg N=76 | |
|---|---|---|
| Percentuale di pazienti con: | ||
| mUFC ?ULN al mese 7 (95% IC)* | 41,9 (30,5, 53,9) | 40,8 (29,7, 52,7) |
|
mUFC ?ULN e nessun aumento della dose precedente al mese 7 (95% IC) |
28,4 (18,5, 40,1) | 31,6 (21,4, 43,3) |
|
Diminuzione del mUFC ?ULN o ?50% dal basale al mese 7 (95% IC) |
50,0 (38,1, 61,9) | 56,6 (44,7, 67,9) |
|
Variazione mediana (min, max) % del mUFC dal basale al mese 7 |
-47,9 (-94,2, 651,1) | -48,5 (-99,7, 181,7) |
|
Variazione mediana (min, max) % del mUFC dal basale al mese 12 |
-52,5 (-96,9, 332,8) | -51,9 (-98,7, 422,3) |
*Endpoint primario usando LOCF (last observation carried forward)
mUFC: cortisolo libero urinario medio; ULN: limite superiore di normalità; IC: intervallo di confidenza
In entrambi i gruppi di dose sono state osservate al mese 7 diminuzioni nella pressione sanguigna sistolica e diastolica e nel peso corporeo. Le riduzioni complessive di questi parametri tendevano ad essere maggiori nei pazienti responders per mUFC. Andamenti simili sono stati osservati al mese 12.
Al mese 7, la maggior parte dei pazienti ha dimostrato sia miglioramenti o segni stabili della malattia di Cushing come irsutismo, strie, ecchimosi e forza muscolare. Il rossore del viso è migliorato nel 43,5% (47/108) dei pazienti, e più di un terzo dei pazienti ha dimostrato un miglioramento nell’accumulo di grasso sopraclavicolare (34,3%) e dorsale (34,6%). Risultati simili sono stati osservati anche al mese 12.
La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata mediante un “patient reported outcome” specifico per la malattia (CushingQoL) e una valutazione generica della qualità della vita (SF-12v2 General Health Survey). Sono stati osservati miglioramenti in entrambi i gruppi di dosaggio per il CushingQoL e il Mental Component Summary (MCS) di SF-12v2 ma non per il Physical Component Summary (PCS) di SF-12v2.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Signifor in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’acromegalia ed il gigantismo ipofisario e nella malattia di Cushing ipofisi-dipendente, la sovrapproduzione dell’ACTH ipofisario e l’iperadrenocorticismo dipendente dall’ipofisi (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Signifor: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Signifor, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Signifor
Il pasireotide per uso intramuscolare è formulato in microsfere per un rilascio a lunga durata. Dopo una singola iniezione, la concentrazione plasmatica del pasireotide mostra un picco iniziale il giorno di iniezione, seguito da una flessione dal giorno 2 al giorno 7, poi un aumento lento fino alla concentrazione massima intorno al giorno 21 e una fase di declino lento nelle successive settimane, in concomitanza con la fase di degradazione terminale della matrice polimerica della formulazione.
Assorbimento
La biodisponibilità relativa del pasireotide per uso intramuscolare rispetto al pasireotide per uso sottocutaneo è completa. Non sono stati condotti studi per valutare la biodisponibilità assoluta di pasireotide nell’uomo.
Distribuzione
In volontari sani, il pasireotide per uso intramuscolare è largamente distribuito con un ampio volume apparente di distribuzione (Vz/F >100 litri). La distribuzione tra cellule del sangue e plasma è indipendente dalla concentrazione e dimostra che il pasireotide è primariamente localizzato nel plasma (91%). Il legame alle proteine plasmatiche è moderato (88%) e indipendente dalla concentrazione.
Biotrasformazione
Eliminazione
Il pasireotide è eliminato principalmente per via epatica (escrezione biliare), con un minimo contributo della via renale. In uno studio ADME sull’uomo il 55,9±6,63% della dose radioattiva di pasireotide per uso sottocutaneo è stato recuperato nei primi 10 giorni dopo la somministrazione, il 48,3±8,16% della radioattività nelle feci e il 7,63±2,03% nelle urine.
La clearance apparente (CL/F) di pasireotide per uso sottocutaneo in volontari sani è in media di
4,5-8,5 litri/h. Sulla base delle analisi di farmacocinetica di popolazione (PK), il CL/F stimato era di circa 4,8-6,5 litri/h per i tipici pazienti con malattia di Cushing e circa 5,6 – 8,2 litri/h per i tipici pazienti con acromegalia
Linearità e tempo di dipendenza
Lo stato stazionario farmacocinetico per il pasireotide per uso intramuscolare è ottenuto dopo tre mesi.
A seguito di dosi multiple mensili, il pasireotide per uso intramuscolare dimostra esposizioni farmacocinetiche approssimativamente proporzionali alla dose nell’intervallo di dosaggio da 10 mg a 60 mg ogni 4 settimane.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi nei pazienti pediatrici.
Compromissione renale
La clearance renale ha un ruolo minore nell’eliminazione del pasireotide nell’uomo. In uno studio clinico con la somministrazione di 900 µg di pasireotide in una singola dose sottocute in pazienti con compromissione renale, una compromissione di grado lieve, moderato o grave o una patologia renale allo stadio terminale (ESRD) non si è avuto un impatto significativo sull’esposizione totale plasmatica di pasireotide. L’esposizione plasmatica di pasireotide libero (AUCinf,u) è aumentata nei soggetti con compromissione renale (lieve: 33%; moderata: 25%, grave: 99%, ESRD: 143%) rispetto ai soggetti di controllo.
Compromissione epatica
Non sono stati effettuati studi clinici in soggetti con compromissione epatica con pasireotide per uso intramuscolare. In uno studio clinico di una singola dose sottocutanea di pasireotide in pazienti con compromissione della funzione epatica, sono state riscontrate differenze statisticamente significative in soggetti con compromissione epatica moderata e grave (Child-Pugh B e C). In soggetti con compromissione epatica moderata e grave, l’AUCinf era aumentato del 60% e del 79%, la Cmax era aumentata del 67% e del 69%, e la CL/F era diminuita del 37% e del 44%, rispettivamente.
Anziani (?65 anni)
L’età non è una covariata significativa nelle analisi farmacocinetiche di popolazione.
Demografia
L’analisi PK di popolazione di pasireotide per uso intramuscolare suggerisce che la razza non influenza i parametri della PK. Le esposizioni PK hanno avuto una lieve correlazione con il peso corporeo nello studio con pazienti non trattati, ma non nello studio con pazienti non adeguatamente controllati. Pazienti con acromegalia di sesso femminile avevano una maggiore esposizione del 32% e del 51% rispetto a pazienti di sesso maschile rispettivamente nello studio con pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico e pazienti non adeguatamente controllati; queste differenze nell’esposizione non erano clinicamente rilevanti sulla base dei dati di efficacia e sicurezza.
Signifor: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Signifor agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Signifor è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Signifor: dati sulla sicurezza
I dati preclinici di sicurezza da studi effettuati con pasireotide somministrato per via sottocutanea non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Inoltre, sono stati condotti studi di tollerabilità e tossicità a dosi ripetute con pasireotide somministrato per via intramuscolare. La maggior parte dei risultati osservati in studi di tossicità ripetuta erano reversibili ed attribuibili alla farmacologia del pasireotide. In studi non-clinici sono stati osservati effetti solo ad esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione nell’uomo, indicando una scarsa rilevanza clinica.
Il pasireotide somministrato per via sottocutanea non ha influenzato la fertilità in ratti maschi, ma, come previsto dalla farmacologia del pasireotide, le femmine hanno presentato cicli anormali o aciclicità, e numero ridotto di corpi lutei e siti di impianto. È stata notata tossicità embrionale nei ratti e nei conigli a dosi che causano tossicità materna ma non è stato rilevato un potenziale teratogeno. In studi pre- e postnatali nei ratti, il pasireotide non ha avuto effetti sul travaglio e il parto, ma ha causato un lieve ritardo nel progressivo distacco del padiglione auricolare ed una riduzione del peso corporeo della prole.
I dati di tossicità sugli animali disponibili hanno mostrato escrezione di pasireotide nel latte.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Signifor: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Signifor
Signifor: interazioni
Interazioni farmacocinetiche attese con effetti su pasireotide
L’influenza del verapamil inibitore P-gp sulla farmacocinetica del pasireotide somministrato per iniezione sottocutanea è stata valutata in uno studio di interazione farmaco-farmaco su volontari sani. Non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica del pasireotide (tasso o grado di esposizione).
Interazioni farmacocinetiche attese con effetti su altri medicinali
Il pasireotide può diminuire la biodisponibilità relativa della ciclosporina. La co-somministrazione di pasireotide e ciclosporina può richiedere un aggiustamento della dose di ciclosporina per mantenere i livelli terapeutici.
Interazioni farmacodinamiche attese
Medicinali che prolungano l’intervallo QT
Il pasireotide deve essere usato con cautela nei pazienti che stanno assumendo in concomitanza medicinali che prolungano l’intervallo QT, come antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, procainamide, disopiramide), antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dronedarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), alcuni antibatterici (eritromicina endovena, pentamidina iniettabile, claritromicina, moxifloxacina), alcuni antipsicotici (ad esempio clorpromazina, tioridazina, flufenazina, pimozide, aloperidolo, tiapride, amilsulpride, sertindolo, metadone), alcuni antistaminici (ad esempio terfenadina, astemizolo, mizolastina), antimalarici (ad esempio clorochina, alofantrina, lumefantrina), alcuni antifungini (chetoconazolo, eccetto nello shampoo) (vedere anche paragrafo 4.4).
Medicinali per la bradicardia
Il monitoraggio clinico della frequenza cardiaca, in particolare all’inizio del trattamento, è raccomandato nei pazienti che ricevono in concomitanza con pasireotide medicinali per la bradicardia, come beta-bloccanti (ad esempio metoprololo, carteololo, propanololo, sotalolo), inibitori dell’acetilcolinesterasi (ad esempio rivastigmina, fisostigmina), alcuni calcio-antagonisti (ad esempio verapamil, diltiazem, bepridil), alcuni antiaritmici (vedere anche paragrafo 4.4).
Insulina e medicinali antidiabetici
Può essere richiesto un aggiustamento della dose (diminuzione o incremento) di insulina e dei medicinali antidiabetici (ad esempio metformina, liraglutide, vildagliptin, nateglinide) quando sono somministrati in concomitanza con pasireotide (vedere anche paragrafo 4.4).
Signifor: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Signifor: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Signifor può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti dovrebbero essere avvisati di usare cautela nella guida o nell’uso di macchinari se manifestano affaticamento, capogiri o mal di testa durante il trattamento con Signifor.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco