Siklos (Idroxicarbamide): sicurezza e modo d’azione
Siklos (Idroxicarbamide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Siklos è indicato per la prevenzione delle crisi dolorose vaso-occlusive ricorrenti inclusa la sindrome acuta toracica in pazienti adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 2 anni affetti da anemia falciforme sintomatica (vedere paragrafo 5.1).
Siklos: come funziona?
Ma come funziona Siklos? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Siklos
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX05.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione specifico dell’idrossicarbamide non è del tutto noto. Uno dei meccanismi con cui agisce l’idrossicarbamide è l’aumento della concentrazione dell’emoglobina fetale (HbF) nei pazienti con anemia falciforme. L’HbF interferisce con la polimerizzazione dell’HbS e di conseguenza ostacola la falcizzazione dell’eritrocita. In tutti gli studi clinici dopo l’uso di idrossicarbamide è stato osservato un aumento significativo dell’HbF rispetto al valore iniziale.
Recentemente, l’idrossicarbamide ha dimostrato un’associazione con la produzione di biossido d’azoto suggerendo che quest’ultimo stimola la produzione di guanosina monofosfato ciclica (cGMP), che a sua volta attiva una proteina chinasi ed aumenta la produzione di HbF. Altri effetti farmacologici noti dell’idrossicarbamide che possono contribuire ai suoi effetti benefici per l’anemia falciforme comprendono la diminuzione dei neutrofili, l’aumento del contenuto idrico degli eritrociti, l’aumento della deformabilità delle cellule falciformi e l’adesione alterata dei globuli rossi all’endotelio.
Inoltre, l’idrossicarbamide provoca l’inibizione immediata della sintesi del DNA agendo da inibitore della ribonucleotide reduttasi, senza interferire con la sintesi dell’acido ribonucleico o della proteina.
Effetti farmacodinamici
Oltre alla variabile relazione tra la diminuzione del numero delle crisi e l’aumento dell’HbF, l’effetto citoriduttivo dell’idrossicarbamide, in particolare il calo dei neutrofili, è stato il fattore maggiormente correlato con la diminuzione del numero delle crisi.
Efficacia e sicurezza clinica
In quasi tutti gli studi clinici condotti sull’anemia falciforme, l’idrossicarbamide ha ridotto la frequenza degli episodi vaso-occlusivi nei bambini e negli adulti in misura dal 66% all’80%. E stata osservata una diminuzione simile anche nel numero dei ricoveri in ospedale e dei giorni di ricovero nei gruppi trattati . In diversi studi con idrossicarbamide è risultata diminuita in misura dal 25% al 33% anche la frequenza dei casi di sindrome acuta toracica. La sindrome toracica acuta è una complicazione frequente e pericolosa per la vita dell’anemia falciforme, ed è caratterizzata da dolore toracico o febbre o dispnea con evidenza di infiltrato recente alla radiografia toracica.
E stato dimostrato un beneficio clinico durevole in pazienti trattati con idrossicarbamide per tempi fino a 8 anni.
Siklos: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Siklos, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Siklos
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale di 20 mg/kg di idrossicarbamide, si osserva un assorbimento rapido con picchi dei livelli plasmatici di circa 30 mg/l dopo 0,75 e 1,2 h rispettivamente nei bambini e negli adulti affetti da anemia falciforme. L’esposizione complessiva fino a 24 ore dopo la somministrazione è pari a 124 mg*h/l nei bambini e negli adolescenti ed a 135 mg*h/l nei soggetti adulti. La
biodisponibilità orale dell’idrossicarbamide è quasi completa come risulta dalle indicazioni per patologie diverse dall’anemia falciforme.
Distribuzione
L’idrossicarbamide si distribuisce rapidamente nell’organismo umano, penetra nel liquido cerebrospinale, è presente nel liquido peritoneale e nell’ascite e si concentra nei leucociti e negli eritrociti. Il volume di distribuzione stimato per l’idrossicarbamide si avvicina all’acqua corporea totale. Il volume di distribuzione in condizioni di steady state aggiustato per biodisponibilità è di
0,57 L/kg nei pazienti con anemia falciforme (ed ammonta a circa 72 e 90 L nei bambini e negli adulti rispettivamente). L’entità del legame dell’idrossicarbamide con le proteine non è nota.
Biotrasformazione
Le vie metaboliche ed i metaboliti non sono stati caratterizzati completamente. L’urea è un metabolita dell’idrossicarbamide.
Eliminazione
In uno studio con somministrazione di dosi ripetute a soggetti adulti con anemia falciforme circa il 60% della dose di idrossicarbamide è stata ritrovata nelle urine allo steady state. Negli adulti, la clearance totale aggiustata per biodisponibilità era di 9,89 L/h (0,16 L/h/kg) dei quali 5,64 e 4,25 L/h per clearance renale e non-renale, rispettivamente. Il valore rispettivo per la clearance totale nei bambini era di 7,25 L/h (0,20 L/h/kg) di cui 2,91 e 4,34 l/h per via renale e non-renale rispettivamente. Negli adulti con anemia falciforme, l’eliminazione totale media dell’idrossicarbamide era del 62 % della dose somministrata dopo 8 ore, e quindi superiore a quanto osservato per pazienti con cancro
(35 – 40 %). Nei pazienti con anemia falciforme l’idrossicarbamide è stata eliminata con un’emivita di circa 6-7 ore, che è un tempo più lungo di quanto riferito per altre indicazioni.
Anziani, Sesso, Razza
Non sono disponibili dati circa le differenze di farmacocinetica dovute all’età (eccetto che per i pazienti pediatrici), al sesso o alla razza.
Bambini
nei pazienti pediatrici ed adulti con anemia falciforme l’esposizione sistemica all’idrossicarbamide allo steady state era simile rispetto all’area sotto la curva. I massimi livelli plasmatici ed il volume di distribuzione apparenti in relazione al peso corporeo erano simili nei soggetti della stessa età. Il tempo
per raggiungere la massima concentrazione plasmatica e la percentuale della dose eliminata nelle urine sono risultati maggiori nei bambini rispetto agli adulti. Nei bambini l’emivita era leggermente più lunga e la clearance totale rispetto al peso corporeo era lievemente superiore di quanto osservato nei soggetti adulti (vedere paragrafo 4.2).
Poiché i reni rappresentano una via d’eliminazione del medicinale, si deve considerare una diminuzione della dose di Siklos in pazienti con insufficienza renale. In uno studio aperto con dosi singole eseguito su pazienti adulti con anemia falciforme (Yan JH et al, 2005) è stata valutata l’influenza della funzione renale sulla farmacocinetica dell’idrossicarbamide. I pazienti con insufficienza renale normale (clearance della creatinina CrCl > 80 ml/min), lieve (CrCl 60 –
80 ml/min), moderata (CrCl 30 – <60 ml/min), o severa (<30 ml/min) hanno ricevuto idrossicarbamide in una somministrazione singola di 15 mg/kg p.c. usando capsule da 200 mg, 300 mg, o 400 mg. Nei pazienti che presentavano una CrCl inferiore a 60 ml/min o nei pazienti con malattia renale allo stadio finale l’esposizione media all’idrossicarbamide era circa 64% maggiore di quanto osservato nei pazienti con funzione renale normale. Secondo quanto determinato in uno studio successivo, nei pazienti con una CrCl <60 ml/min l’area sotto la curva era di circa 51% maggiore rispetto ai pazienti
con una CrCl ?60 ml/min, che suggerisce l’opportunità di una riduzione del 50% della dose di idrossicarbamide nei pazienti con una CrCl < 60 ml/min. L’emodialisi ha ridotto l’esposizione dall’idrossicarbamide del 33% (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
In questi pazienti si consiglia uno stretto monitoraggio dei parametri ematici.
Insufficienza epatica
Non esistono dati a sostegno di una specifica guida per un aggiustamento della dosa nei pazienti con insufficienza epatica, ma, per motivi di sicurezza, l’uso di Siklos non è indicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con insufficienza epatica si consiglia uno stretto monitoraggio dei parametri ematici.
Siklos: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Siklos agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Siklos è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Siklos: dati sulla sicurezza
Negli studi preclinici di tossicità, gli effetti più comuni notati sono stati depressione del midollo osseo, atrofia linfoide, ed alterazioni degenerative dell’epitelio del piccolo e del grande intestino. In alcune specie sono state osservate alterazioni cardiovascolari ed ematologiche. Inoltre, nei ratti è stata osservata atrofia dei testicoli con diminuita spermatogenesi, mentre nei cani è stato osservato un arresto delle spermatogenesi, peraltro reversibile.
L’idrossicarbamide è inequivocabilmente genotossico in un vasto numero di test.
Non sono stati condotti studi convenzionali a lungo termine per valutare il potenziale carcinogenico dell’idrossicarbamide. Tuttavia, si presume che l’idrossicarbamide sia un carcinogeno trans-specie.
L’idrossicarbamide attraversa la barriera placentare ed ha dimostrato di essere un potente agente teratogeno ed embriotossico in un’ampia gamma di modelli animali alla dose terapeutica per l’uomo o a dosi più basse. La teratogenicità è stata caratterizzata dall’ossificazione parziale delle ossa craniche, dall’assenza delle cavità oculari, da idrocefalo, sternebre bipartite, e dalla mancanza di alcune vertebre lombari. L’embriotossicità è stata caratterizzata da una diminuita vitalità fetale, da dimensioni ridotte della prole viva, e da ritardato sviluppo.
L’idrossicarbamide somministrato a ratti maschi con una dose di 60 mg/kg p.c./die (circa il doppio della dose massima raccomandata per l’uso nella specie umana) ha prodotto atrofia testicolare e diminuzione della spermatogenesi ed ha ridotto in misura significativa la capacità dei maschi di rendere gravide le femmine.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Siklos: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Siklos
Siklos: interazioni
Non sono stati effettuati specifici studi di interazione con idrossicarbamide.
Sono state segnalate pancreatite ed epatotossicità potenzialmente fatali, e grave neuropatia periferica in pazienti infettati con HIV e trattati con idrossicarbamide associata a prodotti medicinali antiretrovirali, in particolare didanosina più stavudina. I pazienti trattati con idrossicarbamide in associazione con didanosina, stavudina, ed indinavir hanno presentato una diminuzione media delle cellule CD4 di circa 100/mm3.
L’uso concomitante di idrossicarbamide ed altri medicinali ad azione mielosoppressiva o radioterapia può aumentare la depressione del midollo osseo, disturbi gastro-intestinali o mucosite.
L’idrossicarbamide può aggravare l’eritema causato da radioterapia.
L’uso concomitante di idrossicarbamide e di un vaccino a virus vivo può potenziare la replicazione del virus nel vaccino e/o può fare aumentare le reazioni avverse del vaccino, poiché la terapia con idrossicarbamide può sopprimere i normali meccanismi di difesa dell’organismo. La vaccinazione con un medicinale contenente un virus vivo in un paziente trattato con idrossicarbamide può determinare gravi infezioni. Generalmente la risposta degli anticorpi del paziente può risultare diminuita. Il trattamento con Siklos e la contemporanea immunizzazione con un vaccino vivo devono essere eseguiti soltanto se i benefici attesi sono superiori ai possibili rischi per il paziente.
Siklos: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Siklos: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Siklos altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari qualora essi presentino episodi di capogiri durante l’uso Siklos.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco