Sutent 25 mg capsule rigide (Sunitinib Maleato): sicurezza e modo d’azione
Sutent 25 mg capsule rigide (Sunitinib Maleato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST)
SUTENT è indicato per il trattamento del tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST) non operabilie e/o metastatico negli adulti dopo fallimento di un trattamento con imatinib dovuto a resistenza o intolleranza.
Carcinoma renale metastatico (MRCC)
SUTENT è indicato per il trattamento del carcinoma renale avanzato/metastatico (MRCC) negli adulti.
Tumori neuroendocrini pancreatici (pNET)
SUTENT è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) ben differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti.
L’esperienza con SUTENT come farmaco di prima linea è limitata (vedere paragrafo 5.1).
Sutent 25 mg capsule rigide: come funziona?
Ma come funziona Sutent 25 mg capsule rigide? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Sutent 25 mg capsule rigide
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein chinasi.
Codice ATC: LO1XE04.
Meccanismo d’azione
Sunitinib inibisce molteplici recettori delle tirosin chinasi (RTK) che sono coinvolte nella crescita dei tumori, nella neoangiogenesi tumorale e nella progressione metastatica del cancro. Sunitinib è stato identificato come un inibitore dei recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFRα e PDGFRβ), dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore della cellula staminale (KIT), del recettore tirosin-chinasico FLT3 (Fms-liketyrosine kinase 3), del recettore CSF-1R (colony stimulating factor receptor (CSF-1R)) e del recettore del fattore neutrofico di derivazione gliale (RET). Il principale metabolita evidenzia una potenza sovrapponibile a quella di sunitinib nei test biochimici e cellulari.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia clinica di sunitinib sono state studiate nel trattamento di pazienti con GIST resistenti ad imatinib (ovvero, quei pazienti che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib) o intolleranti ad imatinib (ovvero, quelli che avevano evidenziato una significativa tossicità durante il trattamento con imatinib che aveva impedito il proseguimento del trattamento stesso), nel trattamento di pazienti con MRCC e nel trattamento di pazienti con pNET non operabile.
L’efficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore e l’aumento di sopravvivenza in pazienti con GIST, sulla sopravvivenza libera da progressione e la percentuale di risposta obiettiva rispettivamente nei pazienti con MRCC mai precedentemente trattati e nei pazienti con MRCC refrattari ad una terapia con citochine, e sulla sopravvivenza libera da progressione per i pazienti con pNET.
Tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST)
Un iniziale studio in aperto con dose crescente è stato condotto in pazienti con GIST dopo fallimento di imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg) a causa di resistenza o intolleranza. Sono stati arruolati 97 pazienti con diversi dosaggi e schemi posologici; 55 pazienti sono stati trattati con SUTENT 50 mg secondo lo schema posologico raccomandato di 4 settimane con farmaco e due settimane di sospensione del farmaco (schema 4/2).
In questo studio, il tempo mediano alla progressione del tumore (median Time To Progression TTP) è stato di 34,0 settimane (IC 95% = 22,0-46,0 settimane).
È stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo con sunitinib in pazienti con GIST che erano intolleranti o che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg). In questo studio, sono stati randomizzati 312 pazienti (2:1) per essere trattati con 50 mg di sunitinib o placebo, per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4/2 fino a progressione della malattia o a ritiro dallo studio per un’altra ragione (207 pazienti hanno ricevuto sunitinib e 105 placebo). L’endpoint di efficacia primaria dello studio era il TTP, definito come il tempo intercorso dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione obiettiva del tumore. Al momento dell’analisi ad interim pre-specificata, il TTP mediano con sunitinib è stato di 28,9 settimane (IC 95% = 21,3-34,1 settimane) quando valutato dallo sperimentatore, e di 27,3 settimane (IC 95% = 16,0-32,1 settimane) quando valutato dal Comitato di Revisione Indipendente ed è stato statisticamente superiore al TTP di 5,1 settimane ottenuto con il placebo (IC 95% = 4,4-10,1 settimane, p<0,001), quando valutato dallo sperimentatore, e di 6,4 settimane (IC 95% = 4,4-10,0 settimane) quando valutato dal
Comitato di Revisione Indipendente. La differenza nella sopravvivenza globale è stata statisticamente a favore di sunitinib [hazard ratio: 0,491 95% (IC 0,290- 0,831)]; il rischio di decesso è stato 2 volte superiore nei pazienti del braccio placebo rispetto a quelli del braccio sunitinib.
Dopo l’analisi ad interim sull’efficacia e la sicurezza, su raccomandazione del DSMB indipendente, è stato aperto il cieco dello studio ed ai pazienti del braccio placebo è stato proposto di passare al trattamento in aperto con sunitinib.
Un totale di 255 pazienti sono stati trattati con sunitinib nella fase di trattamento in aperto dello studio, inclusi i 99 pazienti inizialmente trattati con placebo.
L’analisi degli endpoint primari e secondari nella fase in aperto dello studio ha riconfermato i risultati ottenuto al momento dell’analisi ad interim, come illustrato nella tabella di seguito riportata.
| Trattamento in doppio cieco a | Gruppoplacebocross-over | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Mediana (IC 95%) | Hazard Ratio | ||||
| Endpoint | SUTENT | Placebo | (IC 95%) | p | Trattamentob |
| Primario: TTP(settimane) | |||||
| Ad interim | 27,3 (da 16,0 a 32,1) | 6,4 (da 4,4 a 10,0) | 0,329 (da 0,233 a 0,466) | <0,001 | – |
| Finale | 26,6 (da 16,0 a 32,1) | 6,4 (da 4,4 a 10,0 ) | 0,339 (da 0,244 a 0,472) | <0,001 | 10,4 (da 4,3 a 22,0) |
| SecondarioPFS (settimane) c | |||||
| Ad interim | 24,1 (da 11,1 a 28,3) | 6,0 (da 4,4 a 9,9) | 0,333 (da 0,238 a 0,467) | <0,001 | – |
| Finale | 22,9 (da 10,9 a 28,0) | 6,0 (da 4,4 a 9,7) | 0,347 (da 0,253 a 0,475) | <0,001 | – |
| ORR (%)d | |||||
| Ad interim | 6,8 (da 3,7 a 11,1) | 0 (-) | NA | 0,006 | – |
| Finale | 6,6 (da 3,8 a 10,5) | 0 (-) | NA | 0,004 | 10,1 (da 5,0 a 17,8) |
| OS (settimane)e | |||||
| Ad interim | – | – | 0,491 (da 0,290 a 0,831) | 0,007 | – |
| Finale | 72,7 (da 61,3 a 83,0) | 64,9 (da 45,7 a 96,0) | 0,876 (da 0,679 a 1,129) | 0,306 | – |
| a I risultati del trattamento in doppio cieco si riferiscono alla popolazione ITT e sono stati valutati utilizzando una misurazione radiologica centralizzata, come appropriato | |||||
| b I risultati di efficacia si riferiscono ai 99 soggetti che sono passati dal placebo al SUTENT dopo l’apertura del cieco dello studio. Il valore basale è stato ristabilito nella fase di passaggio e le analisi di efficacia si sono basate sulla valutazione dello sperimentatore | |||||
| c I valori PFS ad interim sono stati aggiornati sulla base di un ricalcolo dei dati originali | |||||
| d I risultati per ORR vengono forniti come percentuale di soggetti con una risposta confermata con IC del 95% | |||||
| e La mediana non è stata raggiunta perché i dati non erano ancora conclusivi. | |||||
La sopravvivenza mediana globale (OS) nella popolazione ITT è stata di 72,7 settimane e 64,9 settimane (HR 0,876, IC 95% 0,679 – 1,129, p=0,306), rispettivamente nel braccio di trattamento sunitinib e nel braccio placebo. In questa analisi, il braccio placebo ha incluso quei pazienti randomizzati al placebo e successivamente passati al trattamento in aperto con sunitinib.
Carcinoma renale metastatico (MRCC) in pazienti mai precedentemente trattati
È stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, internazionale per valutare l’efficacia e la sicurezza di sunitinib rispetto a interferone IFN-α in pazienti MRCC mai precedentemente trattati. Settecentocinquanta pazienti sono stati randomizzati 1:1 ai bracci di trattamento; hanno ricevuto un trattamento con sunitinib a cicli ripetuti di 6 settimane. Ogni ciclo è costituito da 4 settimane con 50 mg al giorno per via orale seguiti da 2 settimane senza assumere il farmaco (schema 4/2), oppure con IFN-α somministrato per via sottocutanea alla dose di 3 milioni di unità (MU) la prima settimana, 6 MU la seconda settimana e dalla terza settimana in poi alla dose di 9 MU secondo un trattamento di 3 giorni non consecutivi ogni settimana.
La durata media del trattamento è stata di 11,1 mesi (range: 0,4 – 46,1) per il trattamento con sunitinib e 4,1 mesi (range 0,1 – 45,6) per il trattamento con IFN- α. Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento (TRSAE) sono stati segnalati nel 23,7% dei pazienti in trattamento con sunitinib e nel 6,9% dei pazienti trattati con IFN-α. Tuttavia, le percentuali di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono state del 20% per sunitinib e del 23% per IFN-α. Le interruzioni del trattamento si sono verificate in 202 pazienti (54%) del gruppo sunitinib e in 141 pazienti (39%) del gruppo IFN-α.
Riduzioni della dose si sono verificate in 194 pazienti (52%) trattati con sunitinib e in 98 pazienti (27%) trattati con IFN-α. I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o al ritiro dallo studio. L’endpoint primario di efficacia è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Un’analisi ad interim pianificata ha evidenziato un vantaggio statisticamente significativo per il SUTENT rispetto all’IFN-α. In questo studio la PFS mediana per il gruppo trattato con sunitinib è stata di 47,3 settimane rispetto a 22,0 settimane per il gruppo trattato con IFN-α; l’hazard ratio è stato di 0,415 (IC 95%: 0,320-0,539, valore p <0,001). Altri endpoint hanno incluso la percentuale di risposta obiettiva (ORR), la sopravvivenza globale (OS) e la tollerabilità. La valutazione radiologica è stata interrotta dopo il raggiungimento dell’endpoint primario. Nell’analisi finale, la ORR determinata in base alla valutazione dello sperimentatore è stata del 46% (IC 95%: 41 – 51) per il braccio sunitinib e del 12,0% (IC 95%: 9 – 16) per il braccio IFN-α (p<0,001).
Il trattamento con sunitinib è stato associato ad una sopravvivenza maggiore rispetto al trattamento con IFN-α. La sopravvivenza totale mediana è stata di 114,6 settimane per il braccio sunitinib (IC 95%: 100,1 – 142,9 settimane) e di 94,9 settimane per il braccio IFN-α (IC 95%: 77,7 – 117,0 settimane) con una hazard ratio di 0,821 (IC 95%: 0,673 – 1,001; p=0,0510 in base al test log-rank non stratificato).
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS), osservate nella popolazione ITT (intention to treat) e determinate in base alla valutazione radiologica di laboratorio, sono riassunte nelle tabelle seguenti:
Riassunto degli endpoint di efficacia (popolazione ITT)
| Riassunto della Sopravvivenza Libera daProgressione (PFS) | Sunitinib(N=375) | IFN-α (N=375) |
|---|---|---|
| Soggetto in cui la malattia non è progredita o soggetto non deceduto [n (%)] | 161 (42,9) | 176 (46,9) |
| Soggetto in cui la malattia è progredita o soggetto deceduto [n (%)] | 214 (57,1) | 199 (53,1) |
| PFS (settimane) | ||
| Quartile (IC 95%) | ||
| 25% | 22,7 (18,0 – 34,0) | 10,0 (7,3 – 10,3) |
| 50% | 48,3 (46,4 – 58,3) | 22,1 (17,1 – 24,0) |
| 75% | 84,3 (72,9 – 95,1) | 58,1 (45,6 – 82,1) |
| Analisi non stratificata | ||
| Hazard Ratio (sunitinib vs IFN-α) | 0,5268 | |
| IC 95% per l’Hazard Ratio | (0,4316 – 0,6430) | |
| Valore-pa | <0,0001 | |
| a Dato proveniente da un test log-rank a due code. | ||
| Riassunto della Sopravvivenza Globale (OS) | Sunitinib(N = 375) | IFN-α (N = 375) |
|---|---|---|
| Soggetti per i quali non è noto il decesso [n (%)] | 185 (49,3) | 175 (46,7) |
| Soggetti deceduti [n (%)] | 190 (50,7) | 200 (53,3) |
| OS (settimane) | ||
| Quartile (IC 95%) | ||
| 25% | 56,6 (48,7 – 68,4) | 41,7 (32,6 – 51,6) |
| 50% | 114,6 (100,1 – 142,9) | 94,9 (77,7 – 117,0) |
| 75% | ND (ND -ND) | ND (ND -ND) |
| Analisi non stratificata | ||
| Hazard Ratio (sunitinib vs IFN-α) | 0,8209 | |
| IC 95% per l’Hazard Ratio | (0,6730 – 1,0013) | |
| Valore-p a | 0,0510 | |
| a Dato proveniente da un test log-rank a due code. | ||
| ND: Non Disponibile (Non raggiunto) | ||
Carcinoma renale metastatico refrattario alle citochine (MRCC)
Uno studio di fase 2 è stato condotto con SUTENT in pazienti refrattari ad una precedente terapia a base di citochine trattati con interleuchina-2 o IFN-α. Sessantatré pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 50 mg di sunitinib per via orale, una volta al giorno per 4 settimane consecutive seguite da un periodo di 2 settimane di riposo, in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane (schema di trattamento 4/2). L’endpoint primario di efficacia è stato la percentuale di risposta obiettiva (Objective Response Rate (ORR)) secondo i criteri del RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).
In questo studio, la percentuale di risposta obiettiva è stata del 36,5% (IC 95% 24,7%-49,6%) ed il tempo mediano alla progressione (TTP) è stato di 37,7 settimane (IC 95% 24,0-46,4 settimane).
Uno studio di conferma in aperto, con braccio singolo, multicentrico per valutare l’efficacia e la sicurezza di sunitinib è stato condotto in pazienti con MRCC refrattari ad una precedente terapia a base di citochine. Centosei pazienti hanno ricevuto almeno una dose di sunitinib da 50 mg nell’ambito dello schema 4/2.
L’endpoint primario di efficacia di questo studio era la Percentuale di ORR. Gli endpoint secondari includevano il TTP, la durata della risposta (DR) e la sopravvivenza globale (OS).
In questo studio la ORR è stata del 35,8% (IC 95% 26,8%-47,5%). La DR e la OS mediana non erano ancora state raggiunte.
Tumori neuroendocrini pancreatici (pNET)
Uno studio di supporto di fase 2, multicentrico, in aperto ha valutato l’efficacia e la sicurezza di sunitinib in monoterapia a dosaggi giornalieri di 50 mg con uno schema 4/2 [4 settimane di trattamento, 2 settimane di sospensione] in pazienti con pNET non operabile. In una coorte di 66 pazienti con tumore delle cellule delle isole pancreatiche l’endpoint primario di risposta è stato del 17%.
È stato condotto uno studio pivotal di fase 3, multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo di sunitinib in monoterapia in pazienti con pNET non operabile.
I pazienti, che dovevano avere avuto progressione di malattia documentata, basata sul RECIST, nei 12 mesi precedenti, sono stati randomizzati (1:1) a ricevere 37,5 mg di sunitinib una volta al giorno senza un periodo programmato di sospensione (n=86) o placebo (n=85).
L’obiettivo primario era la valutazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti che assumevano sunitinib rispetto a quelli che ricevevano placebo. Altri endpoint erano la OS, la Percentuale di ORR, i risultati riportati dai pazienti (PRO- Patient-reported Outcomes) e la sicurezza.
Dal punto di vista delle caratteristiche demografiche i gruppi di pazienti trattati con sunitinib e placebo erano comparabili. Inoltre il 49% dei pazienti trattati con sunitinib e il 52% dei pazienti che avevano ricevuto placebo avevano tumori non funzionanti e il 92% dei pazienti in entrambi i bracci aveva metastasi al fegato.
Nello studio era consentito l’utilizzo di analoghi della somatostatina.
Il 66% dei pazienti trattati con sunitinib e il 72% dei pazienti trattati con placebo erano stati precedentemente trattati con una terapia sistemica. Inoltre il 24% dei pazienti del gruppo sunitinib e il 22% dei pazienti del gruppo placebo aveva ricevuto analoghi della somatostatina.
Alla valutazione degli sperimentatori è stato osservato un vantaggio clinicamente significativo della PFS del sunitinib in confronto con il placebo. La PFS mediana è stata di 11,4 mesi nel braccio sunitinib rispetto a 5,5 mesi nel braccio trattato con placebo [hazard ratio: 0,418 (IC 95% 0,263, 0,662), valore-p =0,0001]; risultati simili sono stati osservati quando le valutazioni della risposta tumorale, basate sull’applicazione del RECIST alle misurazioni del tumore effettuate dagli sperimentatori, sono state usate per determinare la progressione di malattia come mostrato nella
Tabella 3. Un hazard ratio a favore di sunitinib è stato osservato in tutti i sottogruppi valutati in base alle caratteristiche basali, inclusa l’analisi per numero di precedenti terapie sistemiche. In totale 29 pazienti del braccio sunitinib e 24 del gruppo placebo non avevano ricevuto precedenti terapie sistemiche; in questi pazienti l’hazard ratio per la PFS è stata 0,365 (IC 95% 0,156, 0,857), p=0,0156. Analogamente tra i 57 pazienti del braccio sunitinib (di cui 28 con 1 precedente terapia sistemica e 29 con 2 o più terapie sistemiche) ed i 61 pazienti del braccio placebo (di cui 25 con 1 precedente terapia sistemica e 36 con 2 o più terapie sistemiche) l’hazard ratio per la PFS è stata 0,456 (IC 95% 0,264, 0,787), p=0,0036.
È stata effettuata una analisi di sensibilità della PFS quando la PFS era basata sulle misurazioni del tumore effettuate dallo sperimentatore e quando tutti i soggetti censorizzati per ragioni diverse dal termine dello studio erano considerati come eventi di PFS. Questa analisi ha fornito una stima conservativa dell’effetto del trattamento di sunitinib e ha confermato l’analisi primaria, dimostrando un’hazard ratio 0,507 (IC 95% 0,350, 0,733), p=0,000193. Lo studio pivotal nel NET pancreatico è stato terminato prematuramente in base alla raccomandazione di un Comitato indipendente di Valutazione del Farmaco, e l’endpoint primario era basato sulla valutazione dello sperimentatore: entrambe le condizioni possono aver influito sulla stima dell’effetto del trattamento.
Per escludere il bias nella valutazione della PFS effettuata dagli sperimentatori, è stata condotta una revisione centrale indipendente, in cieco della diagnostica per immagini; tale revisione ha supportato la valutazione degli sperimentatori, come mostrato nella Tabella 3.
Tabella 3 – Risultati di efficacia dello studio di fase 3 sui Pnet
| Parametro di efficacia | SUTENT(n=86) | Placebo(n=85) | HR(IC 95%) | Valore-p |
|---|---|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione degli sperimentatori [mediana, mesi (IC 95%)] | 11,4 (7,4; 19,8) | 5,5 (3,6; 7,4) | 0,418 (0,263; 0,662) | 0,0001a |
| Sopravvivenza libera da progressione secondo valutazione della risposta del tumore ottenuta applicando il RECIST alle valutazioni del tumore effettuate dagli sperimentatori [mediana, mesi (IC 95%)] | 12,6 (7,4; 16,9) | 5,4 (3,5; 6,0) | 0,401 (0,252; 0,640) | 0,000066a |
| Sopravvivenza libera da progressione secondo la revisione centrale indipendente in cieco delle valutazioni del tumore [mediana, mesi (IC 95%)] | 12,6 (11,1; 20,6) | 5,8 (3,8; 7,2) | 0,315 (0,181; 0,546) | 0,000015 a |
| Sopravvivenza globale [mediana, mesi IC 95%)] | 20,6 (20,6; NR) | NR (15,5; NR) | 0,409 (0,187; 0,894) | 0,0204a |
| Percentuale di risposta obiettiva [%, (IC 95%)] | 9,3 (3,2; 15,4) | 0 | NA | 0,0066b |
CI=intervallo di confidenza, HR=Hazard ratio, NA=Non applicabile, NR=non raggiunto
a 2-sides log-rank test non stratificato
b Fisher’s Exact test
Il dato relativo alla sopravvivenza globale non era maturo quando è stata condotta l’analisi. Ci sono state 9 morti nel braccio trattato con sunitinib e 21 morti nel braccio che ha ricevuto placebo. È stata osservata una differenza statisticamente significativa della percentuale di risposta obiettiva del sunitinib rispetto al placebo.
Nei casi di progressione della malattia i pazienti erano informati sul trattamento che stavano ricevendo e ai pazienti che avevano assunto placebo era offerta la possibilità di essere arruolati in un diverso studio di estensione in aperto con sunitinib. A causa della precoce chiusura dello studio i pazienti rimanenti erano stati informati sul trattamento che stavano ricevendo ed era stato offerto loro l’accesso ad uno studio di estensione in aperto con sunitinib. In totale 59 pazienti del braccio placebo sono stati trattati con sunitinib nello studio di estensione.
I risultati del Questionario sulla Qualità della Vita dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC QLQ-C30) ha mostrato che la qualità globale di vita correlata allo stato di salute e i cinque ambiti funzionali (fisico, di ruolo, cognitivo, emozionale e sociale) erano conservati nei pazienti in trattamento con sunitinib, se confrontati a quelli che avevano ricevuto placebo, con scarsi effetti collaterali sintomatici.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con SUTENT in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la cura dei GIST (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con SUTENT in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei carcinomi renale e della pelvi renale (con l’esclusione di nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma midollare renale e tumore rabdoide del rene) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con SUTENT in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (con l’esclusione di neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feocromocitoma) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Sutent 25 mg capsule rigide: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Sutent 25 mg capsule rigide, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Sutent 25 mg capsule rigide
La farmacocinetica di sunitinib è stata valutata in 135 volontari sani e in 266 pazienti con tumori solidi. La farmacocinetica è risultata simile in tutte le popolazioni di pazienti con tumori solidi esaminate e nei volontari sani.
Nell’ambito dei regimi posologici di 25-100 mg, l’area sotto la curva (AUC) e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose. Con una somministrazione giornaliera ripetuta, sunitinib si accumula 34 volte ed il principale metabolita attivo si accumula 7-10 volte. Le concentrazioni allo steady-state di sunitinib e del suo principale metabolita attivo vengono raggiunte entro 10-14 giorni. Entro il giorno 14, le concentrazioni plasmatiche combinate di sunitinib e del suo principale metabolita attivo sono 62,9-101 ng/ml e rappresentano le concentrazioni target previste in base ai dati pre-clinici per inibire la fosforilazione recettoriale in vitro e determinano una riduzione della stasi/crescita tumorale in vivo.
II principale metabolita attivo rappresenta il 23-37% dell’esposizione totale al farmaco. Non si osservano variazioni significative della farmacocinetica di sunitinib o del principale metabolita attivo con somministrazioni giornaliere ripetute o con cicli ripetuti ai regimi posologici testati.
Assorbimento
x) si osservano generalmente
Dopo somministrazione orale di sunitinib, le concentrazioni massime (Cm entro 6-12 ore (Tmax) dall’assunzione del farmaco.
Il cibo non ha effetti sulla biodisponibilità di sunitinib.
55
Distribuzione
Il legame di sunitinib e del suo principale metabolita attivo alle proteine piasmatiche umane nei test in vitro sono state rispettivamente del 95% e 90%, senza un’apparente dipendenza dalla concentrazione.
Il volume apparente di distribuzione (Vd) di sunitinib è risultato ampio – 2230 l – ed indica la distribuzione nei tessuti.
Interazioni metaboliche
Biotrasformazione
Eliminazione
L’escrezione avviene principalmente attraverso le feci (61%) e l’eliminazione renale del principio attivo immodificato e dei suoi metaboliti rappresenta il 16% della dose somministrata. Sunitinib ed il suo principale metabolita attivo sono stati i principali composti identificati nel plasma, urine e feci ed hanno rappresentato rispettivamente il 91,5%, 86,4% e 73,8% della radioattività rilevata nei campioni riuniti. Metaboliti di importanza minima sono stati identificati nelle urine e nelle feci, ma generalmente non sono stati rilevati nel plasma. La clearance orale totale (CL/F) è stata di 34-62 l/h. Dopo somministrazione orale in volontari sani, le emivite di eliminazione di sunitinib e del suo principale metabolita attivo desetil sono rispettivamente di circa 40-60 ore e 80-110 ore.
Popolazioni particolari
Compromissione epatica: Sunitinib ed il suo principale metabolita vengono principalmente metabolizzati dal fegato. Le esposizioni sistemiche dopo una singola dose di sunitinib sono risultate simili in soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (stadio Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. SUTENT non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica grave (stadio Child-Pugh C).
Dagli studi sul cancro sono stati esclusi i pazienti con ALT o AST >2,5 x ULN (Limite Superiore della Norma) oppure se a causa di metastasi epatiche questi valori erano >5,0 x ULN.
Compromissione renale: Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno indicato che la clearance apparente di sunitinib (CL/F) non è stata influenzata dalla clearance della creatinina nell’ambito del range preso in esame (42-347 ml/min). Le esposizioni sistemiche dopo una singola dose di sunitinib sono state simili in soggetti con compromissione renale grave (CLcr<30 ml/min) e nei soggetti con funzionalità renale normale (CLcr>80 ml/min). Sebbene sunitinib ed il suo principale metabolita non siano stati eliminati attraverso emodialisi in soggetti con ESRD, le esposizioni sistemiche totali sono state inferiori del 47% per sunitinib e del 31% per il suo principale metabolita rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.
Peso, performance status: Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale in funzione del peso e del performance status rilevato alla scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Sesso di appartenenza: I dati disponibili indicano che le donne possono presentare una clearance apparente di sunitinib (CL/F) del 30% inferiore rispetto ai soggetti maschi; questa differenza, tuttavia, non richiede aggiustamenti della dose iniziale.
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Sutent 25 mg capsule rigide: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Sutent 25 mg capsule rigide agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sutent 25 mg capsule rigide è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Sutent 25 mg capsule rigide: dati sulla sicurezza
Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie, della durata fino a 9 mesi, hanno evidenziato che gli effetti principali a carico degli organi bersaglio interessano il tratto gastrointestinale (emesi e diarrea nelle scimmie); le ghiandole surrenali (congestione e/o emorragia corticale in ratti e scimmie, con necrosi seguita da fibrosi nei ratti); il sistema emolinfopoietico (ipocellularità del midollo osseo e deplezione linfoide di timo, milza e linfonodi); il pancreas esocrino (degranulazione delle cellule acinari con necrosi a cellule singole); le ghiandole salivari (ipertrofia acinare); le articolazioni ossee (ispessimento della piastra di accrescimento); l’utero (atrofia) e le ovaie (riduzione dello sviluppo follicolare). Tutti i risultati si sono verificati con livelli di esposizione plasmatica di sunitinib clinicamente rilevanti. Altri effetti osservati nel corso degli studi hanno incluso: un prolungamento dell’intervallo QTc, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ed atrofia tubulare testicolare, aumento delle cellule mesangiali nel rene, emorragia del tratto gastrointestinale e della mucosa orale ed ipertrofia delle cellule dell’ipofisi anteriore. Si ritiene che le alterazioni dell’utero (atrofia dell’endometrio) e della piastra di accrescimento osseo (ispessimento epifisario o displasia della cartilagine) siano correlate all’azione farmacologica di sunitinib. La maggior parte di questi eventi sono stati reversibili a seguito della sospensione del trattamento per 2-6 settimane.
Genotossicità
Il potenziale genotossico di sunitinib è stato valutato in vitro éd^n vzvO^unitinib non ha evidenziato effetti mutageni nei batteri con l’uso dell’attivazione metabolicafornita aal fegato del ratto. Sunitinib non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nei linfociti periferici umani in vitro. Una poliploidia (aberrazioni nel numero dei cromosomi) è stata osservata nei linfociti periferici umani in vitro, sia in presenza sia in assenza di attivazione metabolica. Sunitinib non ha evidenziato potenziale clastogenico nel midollo osseo del ratto in vivo. Il principale metabolita attivo non è stato valutato per il potenziale genotossico.
Carcinogenicità
Nello studio di 1 mese per trovare l’intervallo di dosi (0, 10, 25, 75, o 200 mg/kg/die) in cui i topi transgenici rasH2 sono stati nutriti mediante una sonda orale dosando giornalmente ed in maniera continuativa la dose somministrata, alle dosi più alte (200 mg/kg/die) sono stati osservati carcinoma ed iperplasia delle ghiandole di Brunner del duodeno.
È stato condotto uno studio della durata di 6 mesi per valutare la carcinogenicità in topi transgenici rasH2 nutriti mediante una sonda orale dosando giornalmente la dose somministrata (0, 8, 25, 75 [ridotto a 50] mg/kg/die). A dosi >25 mg/kg/die somministrate per 1 o 6 mesi (>7,3 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la dose giornaliera raccomandata [RDD]) sono stati osservati: carcinomi gastroduodenali, un’aumentata incidenza di background emoangiosarcoma e/o iperplasia della mucosa gastrica.
In uno studio della durata di 2 anni per valutare la carcinogenicità nei ratti (0, 0,33, 1 o 3 mg/kg/die) somministrando sunitinib in cicli di 28 giorni seguiti da periodi di 7 giorni senza somministrazione è stato riscontrato un aumento dell’incidenza di feocromocitoma ed iperplasia della midollare della ghiandola surrenale nei ratti maschi che avevano ricevuto una dose di 3 mg/kg/die per più di 1 anno (>7,8 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD). Il carcinoma delle ghiandole di Brunner si verificava nel duodeno a dosi >1 mg/kg/die nelle femmine, a dosi pari a 3 mg/kg/die nei maschi e l’iperplasia delle cellule della mucosa si evidenziava nelle ghiandole dello stomaco a dosi pari a 3 mg/kg/die nei maschi; tali eventi si verificavano rispettivamente a dosi pari a 0,9, 7,8 e 7,8 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD. Non è certa la pertinenza per gli esseri umani trattati con sunitinib di tali riscontri neoplastici osservati negli studi di carcinogenicità condotti nel topo (transgenici rasH2) e nel ratto.
Tossicità riproduttive e dello sviluppo
Negli studi di tossicità della riproduzione non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei maschi o femmine. Tuttavia, gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno evidenziato
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effetti sulla fertilità delle femmine sotto forma di atresia follicolare, degenerazione del corpo luteo, alterazioni endometriali nell’utero e riduzione del peso dell’utero e delle ovaie a livelli di esposizione sistemica clinicamente rilevanti. Sono stati osservati effetti sulla fertilità del ratto maschio sotto forma di atrofia tabulare nei testicoli, riduzione degli spermatozoi nell’epididimo e deplezione colloidale nella prostata e nelle vescicole seminali a livelli di esposizione plasmatica 25 volte l’esposizione sistemica nell’uomo.
Nei ratti, la mortalità embrio-fetale si è manifestata con riduzioni significative nel numero dei feti vivi, aumento del numero di riassorbimenti, aumento delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 8 su 28 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica di 5,5 volte l’esposizione sistemica nell’uomo. Nei conigli, riduzioni del peso dell’utero gravido e del numero di feti vivi sono state causate dall’aumento dei riassorbimenti fetali, delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 4 su 6 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica 3 volte l’esposizione sistemica nell’uomo.
Il trattamento con sunitinib nei ratti durante l’organogenesi ha determinato effetti sullo sviluppo a dosi > 5 mg/kg/die, consistenti in un aumento dell’incidenza di malformazioni scheletriche fetali, principalmente caratterizzate da ritardata ossificazione delle vertebre toracico/lombari e che si sono verificate a livelli di esposizione plasmatica 5,5 volte l’esposizione sistemica nell’uomo. Nei conigli, gli effetti sullo sviluppo consistevano in un aumento di incidenza di labbro leporino a livelli di esposizione plasmatica all’incirca uguali a quelli osservati nella clinica, e di labbro leporino e palatoschisi a livelli di esposizione plasmatica 2,7 volte l’esposizione sistemica nell’uomo.
Gli effetti di sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/die) sullo sviluppo pre e post-natale sono stati valutati in uno studio sui ratti femmina gravide. L’aumento di peso corporeo materno durante la gestazione e l’allattamento era ridotto a dosi >1 mg/kg/die, ma non è stata osservata nessuna tossicità riproduttiva materna fino a dosi pari a 3 mg/kg/die (esposizione stimata >2,3 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD). A dosaggi di 3 mg/kg/die nei periodi pre e post svezzamento sono stati osservati pesi corporei della prole ridotti. Nessuna tossicità sullo sviluppo è stata osservata a dosaggi di 1 mg/kg/die (esposizione all’incirca >0,9 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Sutent 25 mg capsule rigide: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sutent 25 mg capsule rigide
Sutent 25 mg capsule rigide: interazioni
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
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Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di SUTENT ad un minimo di 37,5 mg/die per il GIST e il MRCC o 25 mg/die per il pNET, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).
Medicinali che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib
Sutent 25 mg capsule rigide: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Sutent 25 mg capsule rigide: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di capogiri durante il trattamento con sunitinib.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco