Sutent 25 mg capsule rigide
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Sutent 25 mg capsule rigide: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
SUTENT 25 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 25 mg di sunitinib.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida.
Capsule di gelatina con il cappuccio di colore caramello ed il corpo arancione, contrassegnate con inchiostro bianco dalla scritta “Pfizer” sul cappuccio, “STN 25 mg” sul corpo e contenente granuli di colore giallo-arancione.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST)
SUTENT è indicato per il trattamento del tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST) non operabilie e/o metastatico negli adulti dopo fallimento di un trattamento con imatinib dovuto a resistenza o intolleranza.
Carcinoma renale metastatico (MRCC)
SUTENT è indicato per il trattamento del carcinoma renale avanzato/metastatico (MRCC) negli adulti.
Tumori neuroendocrini pancreatici (pNET)
SUTENT è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) ben differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti.
L’esperienza con SUTENT come farmaco di prima linea è limitata (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia con sunitinib deve essere avviata da un medico esperto nella somministrazione di agenti antitumorali.
Posologia
Per il GIST ed il MRCC la dose raccomandata di SUTENT è 50 mg da assumere per via orale una volta al giorno, per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di riposo (schema 4/2) in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane.
Per il pNET la dose raccomandata di SUTENT è 37,5 mg da assumere per via orale una volta al giorno, senza un periodo di riposo programmato.
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Aggiustamento della dose
Sicurezza e tollerabilità
Per il GIST ed il MRCC possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. La dose giornaliera non deve superare 75 mg né deve essere ridotta al di sotto di 25 mg.
Per il pNET possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. La dose massima somministrata nello studio di fase 3 sui pNET è stata di 50 mg al giorno.
Possono essere necessarie sospensioni nell’assunzione di alcune dosi in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente.
Inibitori/induttori del CYP3A4
La co-somministrazione di sunitinib con potenti induttori del CYP3A4, come rifampicina, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare la dose di sunitinib con incrementi da 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die per il GIST e il MRCC o 62,5 mg/die per il pNET) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità.
La co-somministrazione di sunitinib con potenti inibitori del CYP3A4, come il ketoconazolo, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di sunitinib ad un dosaggio minimo di 37,5 mg al giorno per il GIST e il MRCC o 25 mg al giorno per il pNET, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità.
Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre o inibire il CYP3A4.
Popolazioni particolari
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di sunitinib in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di sunitinib nei bambini dalla nascita ai 6 anni di età nel trattamento del GIST non operabile e/o metastatico dopo fallimento di un trattamento con imatinib dovuto a resistenza o intolleranza. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di sunitinib nella popolazione pediatrica nel trattamento del MRCC e nel trattamento dei pNET ben differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia.
L’uso di sunitinib nella popolazione pediatrica non è raccomandato.
Pazienti anziani (> 65 anni)
Circa un terzo dei pazienti arruolati negli studi clinici che hanno ricevuto sunitinib aveva un’età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza ed efficacia tra soggetti più giovani e più anziani.
Compromissione epatica
Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio iniziale quando sunitinib viene somministrato ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (stadio Child-Pugh A e B). L’impiego di sunitinib in soggetti con insufficienza epatica severa (stadio Child-Pugh C) non è stato studiato, pertanto il suo uso nei pazienti con insufficienza epatica non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è necessario un aggiustamento della dose inziale quando sunitinib è somministrato ai pazienti con compromissione renale (moderata-grave) o con malattia renale in fase terminale (ESRD) sottoposti a
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emodialisi. Gli aggiustamenti posologici successivi devono essere effettuati in base alla sicurezza ed alla tollerabilità del singolo paziente (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione
SUTENT è per somministrazione orale. Può essere assunto con o senza cibo.
Se una dose non viene assunta, non si deve somministrare una dose aggiuntiva. Il paziente deve assumere la dose abituale prescritta il giorno successivo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
La co-somministrazione con induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perché può ridurre la concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
La co-somministrazione con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perché può aumentare la concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Disturbi della cute e dei tessuti
L’alterazione del colore della cute, che può essere dovuta al colore del principio attivo (giallo), è una reazione avversa molto comune che si verifica in circa il 30% dei pazienti. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con sunitinib può verificarsi anche la depigmentazione dei capelli o della cute. Altri possibili effetti dermatologici possono includere secchezza, ispessimento o screpolatura della cute, bolle o rash cutaneo occasionale del palmo delle mani o della pianta dei piedi.
Le reazioni sopra riportate non erano cumulative, sono risultate generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l’interruzione del trattamento. Sono stati segnalati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibile dopo la sospensione del farmaco. Sono state segnalate reazioni cutanee gravi, tra cui casi di eritema multiforme (EM) e casi riconducibili alla sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e alla necrolisi epidermica tossica (NET), alcuni dei quali fatali. In presenza di segni o sintomi di SJS, NET o EM (p.es. rash cutaneo progressivo spesso con vesciche o lesioni della mucosa) il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Se la diagnosi di SJS o di NET viene confermata, il trattamento non deve essere ripreso. In alcuni casi di sospetto EM, dopo la risoluzione della reazione i pazienti hanno tollerato la reintroduzione della terapia con sunitinib a dosi più basse; alcuni di questi pazienti hanno anche ricevuto trattamento concomitante con corticosteroidi o antistaminici.
Emorragia e sanguinamenti causati da tumori
Dall’esperienza post-marketing sono stati riportati eventi emorragici, alcuni dei quali con esito fatale, inclusi emorragie gastrointestinali, respiratorie, emorragie delle vie urinarie e cerebrali.
Episodi di sanguinamento si sono verificati nel 18% dei pazienti trattati con sunitinib rispetto al 17% dei pazienti del gruppo placebo in uno studio di fase 3 sull’indicazione GIST. I pazienti con MRCC in trattamento con sunitinib mai precedentemente trattati con sunitinib hanno riportato eventi di sanguinamento nel 39% dei casi rispetto all’U% di pazienti trattati con IFN-a. Diciassette (4,5%) pazienti in trattamento con sunitinib rispetto a 5 pazienti (1,7%) in trattamento con IFN-a hanno riportato episodi di sanguinamento di Grado 3 o superiore. Il 26% dei pazienti in trattamento con sunitinib per MRCC refrattari alle citochine ha riportato episodi di sanguinamento. Episodi di sanguinamento, esclusa l’epistassi, si sono verificati nel 21,7% dei pazienti trattati con sunitinib rispetto al 9,85% dei pazienti del gruppo placebo nello studio di fase 3 sull’indicazione pNET. La valutazione di routine di questo evento deve includere una conta ematica completa ed un esame obiettivo.
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L’epistassi è stata la reazione avversa emorragica più comune, essendo stata segnalata in circa la metà dei pazienti con tumori solidi che hanno riportato eventi emorragici. Alcuni di questi episodi di epistassi sono stati gravi, ma molto raramente fatali.
Sono stati segnalati eventi di emorragia del tumore, talvolta associati a necrosi tumorale; alcuni di questi eventi emorragici sono stati fatali.
Negli studi clinici un’emorragia del tumore si è verificata in circa il 2% dei pazienti con GIST. Questi eventi possono verificarsi improvvisamente e, nel caso di tumori polmonari, possono presentarsi sotto forma di un’emottisi grave e potenzialmente fatale o come emorragia polmonare. Casi di emorragia polmonare, alcuni con esito fatale, sono stati osservati negli studi clinici e sono stati segnalati anche nella fase di commercializzazione del prodotto nei pazienti trattati con sunitinib per il MRCC, GIST e il tumore del polmone. SUTENT non è approvato per l’uso in pazienti con tumore del polmone.
I pazienti in trattamento concomitante con anticoagulanti (per es. warfarin, acenocumarolo) possono essere periodicamente monitorati mediante una conta ematica completa (piastrine), i fattori di coagulazione (PT/INR) ed un esame obiettivo.
Disturbi gastrointestinali
Diarrea, nausea/vomito, dolore addominale, dispepsia e stomatite/dolore orale sono state le reazioni avverse gastrointestinali segnalate con maggiore frequenza; sono stati inoltre segnalati casi di esofagite (vedere paragrafo 4.8).
Le cure di supporto per le reazioni avverse gastrointestinali che necessitano di un trattamento possono includere medicinali con proprietà antiemetiche, antidiarroiche o antiacide.
Complicanze gastrointestinali gravi, talvolta fatali, incluse perforazioni gastrointestinali, si sono verificate in pazienti con neoplasie intra-addominali trattati con sunitinib. Nello studio di fase 3 sul GIST si sono verificati episodi di sanguinamento gastrointestinale fatali nello 0,98% dei pazienti trattati con placebo.
L’ipertensione è stata una reazione avversa molto comune segnalata negli studi clinici. Il dosaggio di sunitinib è stato ridotto o la sua somministrazione temporaneamente sospesa in circa il 2,7% dei pazienti nei quali si è verificata ipertensione. In nessuno di questi pazienti sunitinib è stato interrotto in modo permanente. Una grave ipertensione (>200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica) si è verificata nel 4,7% dei pazienti con tumori solidi. Nei pazienti MRCC e mai precedentemente trattati sono stati segnalati casi di ipertensione nel 33,9% dei pazienti in trattamento con sunitinib rispetto al 3,6% dei pazienti in trattamento con IFN-a. Episodi di ipertensione grave si sono verificati nel 12% dei pazienti mai precedentemente trattati del gruppo sunitinib e in meno dell’ 1% di quelli del gruppo IFN-a. Nello studio di fase 3 sul pNET l’ipertensione è stata segnalata nel 26,5% dei pazienti che hanno assunto sunitinib rispetto al 4,9% dei pazienti del gruppo placebo. Episodi di ipertensione grave si sono verificati in pazienti con pNET nel 10% dei pazienti trattati con sunitinib e nel 3% di quelli trattati con placebo.I pazienti devono essere sottoposti a screening per l’ipertensione e controllati in modo appropriato. Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento in pazienti con grave ipertensione non controllata con trattamento farmacologico. Il trattamento può riprendere quando l’ipertensione è adeguatamente controllata.
Disturbi ematologici
Una riduzione assoluta della conta dei neutrofili di Grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 10% e nell’1,7% dei pazienti arruolati nello studio di fase 3 sul GIST, nel 16% e 1,6% dei pazienti inclusi nello studio MRCC di fase 3 e nel 13% e 2,4% dei pazienti inclusi nello studio di fase 3 sui pNET. Una riduzione della conta piastrinica di Grado 3 e 4 è stata riportata rispettivamente nel 3,7% e nello 0,4% dei pazienti arruolati nello studio di fase 3 sul GIST, nell’8,2% e 1,1% dei pazienti inclusi nello studio MRCC di fase 3 e nell’3,7% e 1,2% dei pazienti inclusi nello studio di fase 3 sui pNET. Gli eventi suddetti non sono stati cumulativi, sono stati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l’interruzione del trattamento. Nessuno di questi eventi negli studi di fase 3 è stato
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fatale, ma nella fase post-marketing del prodotto sono stati segnalati rari eventi ematologici fatali, inclusa emorragia associata con trombocitopenia e infezioni neutropeniche.
E’ stato osservato che l’anemia può verificarsi sia nella fase iniziale che in quella tardiva del trattamento con sunitinib; sono stati segnalati casi di Grado 3 e 4.
La conta ematica completa deve essere eseguita all’inizio di ogni ciclo di trattamento nei pazienti in terapia con sunitinib.
Patologie cardiache
Eventi cardiovascolari, alcuni dei quali fatali, che includevano insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, ischemia miocardica e infarto miocardico, sono stati riportati nei pazienti trattati con sunitinib. Questi dati indicano che sunitinib aumenta il rischio di cardiomiopatia. Nei pazienti trattati non è stato identificato nessuno specifico fattore di rischio aggiuntivo nei casi di cardiomiopatia indotta dal sunitinib, a parte l’effetto specifico del medicinale. Sunitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio di questi eventi o che presentano in anamnesi tali eventi.
Negli studi clinici si sono verificate riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >20% e al di sotto del limite inferiore del normale in circa il 2% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib, nel 4% dei pazienti con MRCC refrattari alle citochine trattati con sunitinib e nel 2% dei pazienti con GIST trattati con placebo. Queste riduzioni della LVEF non sembrano essere progressive e spesso sono migliorate con il proseguimento del trattamento. Nello studio condotto in pazienti con MRCC e mai precedentemente trattati, il 27% dei pazienti in trattamento con sunitinib ed il 15% di quelli trattati con IFN-a presentava un valore di LVEF al di sotto del limite inferiore del normale. A due pazienti (<1%) trattati con sunitinib è stata diagnosticata un’insufficienza cardiaca congestizia (ICC).
Nei pazienti con GIST gli episodi di “insufficienza cardiaca”, “insufficienza cardiaca congestizia” o “insufficienza ventricolare sinistra” sono stati segnalati nello 1,2% dei pazienti trattati con sunitinib e nell’1% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio pivotal di fase 3 sul GIST (n=312), le reazioni cardiache fatali correlate al trattamento si sono verificate nell’1% dei pazienti di entrambi i bracci dello studio (braccio sunitinib e placebo). In uno studio di fase 2 su pazienti con MRCC refrattari alle citochine, lo 0,9% dei pazienti ha riportato infarto del miocardio fatale correlato al trattamento e in uno studio di fase 3 su pazienti con MRCC e mai precedentemente trattati, lo 0,6% dei pazienti del braccio IFN-a e lo 0% di pazienti del braccio sunitinib ha riportato eventi cardiaci fatali. Nello studio di fase 3 sul pNET un paziente (1%) che aveva assunto sunitinib ha avuto una insufficienza cardiaca fatale correlata al trattamento. Un’eventuale correlazione tra l’inibizione del recettore per le tirosin chinasi (RTK) e la funzionalità cardiaca non è chiara.
I pazienti che hanno riportato eventi cardiaci, nei 12 mesi precedenti la somministrazione di sunitinib, quali infarto del miocardio (inclusa angina grave/instabile), intervento di bypass aorto-coronarico/periferico, ICC sintomatica, evento cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio o embolia polmonare, sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib. Non è noto se i pazienti con tali condizioni concomitanti possano essere a rischio maggiore di sviluppare una disfunzione del ventricolo sinistro correlata al farmaco.
Deve essere effettuato un attento monitoraggio dei segni e dei sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia, in particolare in pazienti con fattori di rischio cardiaci e/o con storia di coronaropatia.
Si consiglia ai medici di valutare questo rischio rispetto ai benefici potenziali del farmaco. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia durante il trattamento con sunitinib. Quando il paziente è in trattamento con sunitinib devono essere prese in considerazione anche valutazioni al basale e periodiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra. In pazienti che non presentano fattori di rischio cardiaco, deve essere presa comunque in considerazione una valutazione della frazione di eiezione ventricolare al basale.
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In presenza di manifestazioni cliniche di ICC, si raccomanda l’interruzione del trattamento con sunitinib. La somministrazione di sunitinib deve essere interrotta e/o la dose ridotta in pazienti senza evidenze cliniche di insufficienza cardiaca congestizia ma con una riduzione della frazione di eiezione tra il 20% e il 50% rispetto al basale.
Prolungamento dell’intervallo QT
I dati degli studi preclinici (in vitro e in vivo), condotti con dosi superiori a quelle raccomandate nell’uomo, indicano che sunitinib può inibire i processi di ripolarizzazione cardiaca (ad es. prolungamento dell’intervallo QT).
Aumenti dell’intervallo QTc a più di 500 msec si sono verificati con una percentuale dello 0,5% e variazioni rispetto al basale di oltre 60 msec si sono verificate nell’1,1% dei 450 pazienti con tumori solidi; entrambi questi parametri sono riconosciuti come variazioni potenzialmente significative. A concentrazioni corrispondenti a circa il doppio di quelle terapeutiche è stato osservato che sunitinib prolunga l’intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Frederica).
II prolungamento dell’intervallo QT è stato studiato in uno studio condotto su 24 pazienti, di età compresa tra 20-87 anni, con neoplasie in fase avanzata. I risultati di questo studio hanno dimostrato che sunitinib ha avuto un effetto sull’intervallo QTc (definito quale variazione media aggiustata per il placebo >10 msec, con un limite superiore dell’IC 90% >15 msec) alla concentrazione terapeutica (giorno 3) utilizzando il metodo di correzione al basale nell’arco delle 24 ore, ed a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche (giorno 9) utilizzando entrambi i metodi di correzione al basale. Nessun paziente ha riportato un valore QTc >500 msec. Sebbene un effetto sull’intervallo QTcF sia stato osservato il giorno 3 a distanza di 24 ore dalla somministrazione (quindi con la concentrazione plasmatica terapeutica prevista dopo la dose raccomandata iniziale di 50 mg) con il metodo di correzione al basale nell’arco delle 24 ore, il significato clinico di questo dato non è chiaro.
Utilizzando valutazioni ECG seriali comprensive corrispondenti ad esposizioni terapeutiche o ad esposizioni superiori a quelle terapeutiche, in nessuno dei pazienti delle popolazioni valutabili o ITT è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc ritenuto “grave” (quindi uguale o superiore al Grado 3 della versione 3.0 CTCAE).
Alle concentrazioni terapeutiche plasmatiche, la variazione media massima dell’intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Frederica) rispetto al basale è stata di 9,6 msec (IC 90% 15,1 msec). A concentrazioni terapeutiche corrispondenti a circa due volte le concentrazioni terapeutiche, la variazione massima dell’intervallo QTcF rispetto al basale è stata di 15,4 msec (IC 90% 22,4 msec).
La moxifloxacina (400 mg) utilizzata come controllo positivo ha evidenziato una variazione media massima dell’intervallo QTcF rispetto al basale di 5,6 msec. Nessun soggetto ha riportato un effetto sull’intervallo QTc superiore al Grado 2 (versione 3.0 CTCAE).
Il prolungamento dell’intervallo QT può causare un aumento del rischio di aritmie ventricolari, incluse le Torsioni di punta. La Torsione di punta è stata osservata in <0,1% dei pazienti esposti a sunitinib. Sunitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva di prolungamento dell’intervallo QT, nei pazienti in trattamento con antiaritmici, o con medicinali che possano prolungare l’intervallo QT, o in pazienti con pre-esistenti patologie cardiache rilevanti, bradicardia o alterazioni elettrolitiche. La co-somministrazione di sunitinib con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere limitata per il possibile aumentodelle concentrazioni plasmatiche di sunitinib (vedere paragrafi
4.2 e 4.5).
Eventi tromboembolici venosi
In circa l’1,0% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib negli studi clinici, inclusi gli studi GIST e MRCC, sono stati osservati eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento.
Nel corso di un studio di fase 3 sul GIST, sette pazienti (3%) in trattamento con sunitinib e nessun paziente del gruppo placebo ha riportato eventi tromboembolici venosi; cinque dei sette pazienti avevano una trombosi venosa profonda (TVP) di grado 3 e due di grado 1 o 2. Quattro di questi sette pazienti in trattamento per il GIST hanno interrotto il trattamento dopo osservazione di TVP.
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Tredici pazienti (3%) trattati con sunitinib nello studio di fase 3 per l’indicazione MRCC e mai precedentemente trattati e quattro pazienti (2%) dei due studi MRCC, refrattari alle citochine, hanno riportato eventi tromboembolici venosi. Nove di questi pazienti avevano un’embolia polmonare, uno di grado 2 e otto di grado 4. Otto di questi pazienti avevano la TVP, uno con grado 1, due con grado 2, quattro con grado 3 ed uno con grado 4. In un paziente con embolia polmonare nello studio MRCC, refrattario alle citochine, è stata interrotta la dose.
Dei pazienti MRCC mai precedentemente trattati ed in trattamento con IFN-a, sei (2%) hanno riportato eventi tromboembolici venosi, un paziente (<1%) ha riportato TVP di grado 3 e cinque pazienti (1%) embolie polmonari, tutte di grado 4.
Eventi tromboembolici venosi sono stati segnalati per 1 (1,2%) paziente nel braccio con sunitinib e 5 (6,1%) pazienti nel braccio con placebo nello studio di fase 3 sul pNET. Due di questi soggetti trattati con placebo hanno riportato TVP, uno di grado 2 e uno di grado 3.
Negli studi registrativi su GIST, MRCC e pNET non sono stati osservati casi con esito fatale. Casi con esito fatale sono stati osservati nella fase di commercializzazione del prodotto (vedere eventi respiratori e il paragrafo 4.8).
Eventi tromboembolici arteriosi
Casi di eventi tromboembolici arteriosi (ETA), a volte fatali, sono stati segnalati nei pazienti trattati con sunitinib. Gli eventi più frequenti comprendevano accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e ischemia cerebrale. I fattori di rischio associati con gli eventi tromboembolici arteriosi, in aggiunta alla neoplasia preesistente e ad un’età pari o superiore a 65 anni, includevano ipertensione, diabete mellito e precedente evento tromboembolico.
Eventi respiratori
I pazienti che presentavano un’embolia polmonare nei 12 mesi precedenti sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib.
Nei pazienti in trattamento con sunitinib negli studi registrativi di fase 3, gli eventi polmonari (dispnea, versamento pleurico, embolia polmonare o edema polmonare) sono stati osservati in circa il 17,8% dei pazienti con GIST, in circa il 26,7% di quelli con MRCC e nel 12% dei pazienti con pNET.
Circa il 22,2% dei pazienti con tumori solidi, inclusi GIST e MRCC, trattati con sunitinib negli studi clinici hanno riportato eventi polmonari.
Casi di embolia polmonare sono stati osservati in circa il 3,1% dei pazienti con GIST e nell’1,2% circa dei pazienti con MRCC, trattati con sunitinib negli studi di fase 3 (vedere paragrafo 4.4. – Eventi tromboembolici venosi). Nessun caso di embolia polmonare è stato osservato nei pazienti con pNET trattati con sunitinib nello studio di fase 3. Nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati osservati rari casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
Disfunzione tiroidea
Si raccomanda di effettuare la valutazione della funzionalità tiroidea con la misurazione dei valori di laboratorio al basale in tutti i pazienti. I pazienti con preesistente ipotiroidismo o ipertiroidismo, prima di iniziare il trattamento con sunitinib, devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard. Durante il trattamento con sunitinib si deve effettuare un controllo di routine della funzionalità tiroidea ogni 3 mesi. Inoltre durante il trattamento tutti i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per i possibili segni e sintomi di disfunzione tiroidea e i pazienti che sviluppano qualsiasi segno e/o sintomo indicativo di disfunzione tiroidea devono essere sottoposti ad analisi di laboratorio della funzionalità tiroidea come previsto clinicamente. I pazienti che sviluppano disfunzione tiroidea devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard.
È stato osservato che l’ipotiroidismo può verificarsi all’inizio o alla fine del trattamento con sunitinib. L’ipotiroidismo è stato segnalato come reazione avversa in 7 pazienti (4%) in trattamento con
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sunitinib nei due studi MRCC condotti in pazienti refrattari alle citochine; in 61 pazienti (16%) in trattamento con sunitinib e in tre pazienti (<1%) del braccio di trattamento con IFN-a nello studio condotto in pazienti MRCC non pretrattati.
Inoltre, in 4 pazienti (2%) trattati per MRCC refrattari alle citochine sono stati segnalati aumenti del TSH. Nel complesso, il 7% della popolazione MRCC ha riportato evidenze cliniche o di laboratorio di ipotiroidismo correlato al trattamento. L’ipotiroidismo acquisito è stato osservato nel 6,2% dei pazienti dello studio GIST che assumevano sunitinib rispetto all’1% del gruppo placebo. Nello studio di fase 3 sui pNET l’ipotiroidismo è stato segnalato in 6 pazienti (7,2%) in trattamento con sunitinib e in un paziente (1,2%) trattato con placebo.
La funzionalità tiroidea è stata monitorata prospetticamente in due studi in pazienti affette da cancro della mammella; SUTENT non è approvato nel trattamento del cancro della mammella. In uno studio, l’ipotiroidismo è stato segnalato in 15 soggetti (13,6%) trattati con sunitinib e in 3 soggetti (2,9%) trattati con la terapia standard. L’aumento del TSH ematico è stato segnalato in 1 soggetto (0,9%) trattato con sunitinib e in nessun soggetto trattato con la terapia standard. L’ipertiroidismo non è stato segnalato in nessuno dei soggetti trattati con sunitinib ed è stato segnalato in 1 soggetto (1,0%) che ha ricevuto la terapia standard. Nell’altro studio, l’ipotiroidismo è stato segnalato in un totale di 31 soggetti (13%) trattati con sunitinib e in 2 soggetti (0,8%) trattati con capecitabina. L’aumento del TSH ematico è stato segnalato in 12 soggetti (5,0%) trattati con sunitinib e in nessun soggetto trattato con capecitabina. L’ipertiroidismo è stato segnalato in 4 soggetti (1,7%) trattati con sunitinib e in nessun soggetto trattato con capecitabina. La diminuzione del TSH ematico è stata segnalata in 3 soggetti (1,3%) trattati con sunitinib e in nessun soggetto trattato con capecitabina. L’aumento di T4 è stato segnalato in 2 soggetti (0,8%) trattati con sunitinib e in 1 soggetto (0,4%) trattato con capecitabina. L’aumento di T3 è stato segnalato in 1 soggetto (0,8%) trattato con sunitinib e in nessun soggetto trattato con capecitabina. Tutti gli eventi correlati alla tiroide segnalati erano di Grado 1-2.
Negli studi clinici e nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati con una frequenza non comune casi di ipertiroidismo, alcuni seguiti da ipotiroidismo, e casi di tiroidite.
Nei pazienti con diversi tumori solidi in trattamento con sunitinib sono stati osservati incrementi dell’attività della lipasi e dell’amilasi sierica. Gli incrementi dell’attività della lipasi sierica sono stati transitori e generalmente non associati a segni e sintomi di pancreatite in soggetti con tumori solidi di vario tipo.
La pancreatite è stata osservata con una frequenza non comune (<1%) in pazienti in trattamento con sunitinib per il GIST o MRCC.
Sono stati segnalati casi di eventi pancreatici gravi, alcuni con esito fatale.
In presenza di sintomi di pancreatite il trattamento con sunitinib deve essere interrotto ed ai pazienti deve essere fornita una adeguata terapia di supporto.
Nessun evento di pancreatite correlata al trattamento è stata segnalata nello studio di fase 3 sui pNET. Epatotossicità
L’epatotossicità è stata osservata in pazienti trattati con sunitinib. Casi di insufficienza epatica, a volte con esito fatale, sono stati osservati in < 1% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib. Prima di iniziare il trattamento, durante ogni ciclo di terapia e quando clinicamente indicato è necessario monitorare i test di funzionalità epatica (alanino transaminasi [ALT], aspartato transaminasi [AST], livelli di bilirubina). In presenza di segni o sintomi di insufficienza epatica, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e ai pazienti devono essere fornite cure mediche di supporto adeguate.
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Patologie epatobiliari
Il trattamento con sunitinib può essere associato a colecistite, comprese colecistite alitiasica e colecistite enfitematosa. Negli studi clinici registrativi l’incidenza della colecistite è stata pari a 0,5%. Sono stati segnalati casi di colecistite nella fase post-marketing.
Sono stati segnalati casi di compromissione renale, insufficienza renale e/o insufficienza renale acuta, in alcuni casi con esito fatale.
I fattori di rischio associati con la compromissione/insufficienza renale nei pazienti in trattamento con sunitinib includevano, in aggiunta al carcinoma renale preesistente: età avanzata, diabete mellito, compromissione renale preesistente, insufficienza cardiaca, ipertensione, sepsi, disidratazione/ipovolemia e rabdomiolisi.
La sicurezza correlata alla prosecuzione del trattamento con sunitinib in pazienti con proteinuria di grado da moderato a severo non è stata valutata in modo sistematico.
Sono stati segnalati casi di proteinuria e rari casi di sindrome nefrosica. Si raccomanda l’analisi delle urine al basale e i pazienti devono essere monitorati per il possibile sviluppo o peggioramento di proteinuria.
II trattamento con sunitinib deve essere interrotto in pazienti con sindrome nefrosica.
Fistole
Se si verifica la formazione di fistole, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Le informazioni disponibili sul trattamento prolungato con sunitinib in pazienti che presentano fistole sono limitate.
Compromissione del processo di cicatrizzazione delle ferite
Casi di compromessa cicatrizzazione delle ferite sono stati segnalati durante la terapia con sunitinib.
Non sono stati condotti formali studi clinici sull’effetto di sunitinib sulla cicatrizzazione delle ferite.
Per motivi precauzionali si raccomanda di interrompere temporaneamente la terapia con sunitinib nei pazienti che si sottopongono ad interventi chirurgici maggiori. L’esperienza clinica riguardo la tempistica necessaria per iniziare nuovamente la terapia dopo un intervento chirurgico maggiore è limitata. Pertanto la decisione di riprendere la terapia con sunitinib dopo un intervento chirurgico maggiore deve basarsi sul giudizio clinico di guarigione dall’intervento.
Osteonecrosi della mandibola/mascella
Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati segnalati in pazienti trattati con SUTENT. Nella maggioranza dei casi segnalati i pazienti avevano ricevuto un precedente o concomitante trattamento con bifosfonati per via endovenosa, con i quali l’osteonecrosi della mandibola/mascella è un rischio identificato. Pertanto deve essere prestata attenzione quando SUTENT e i bifosfonati endovena sono somministrati contemporaneamente od in modo sequenziale.
Anche gli interventi dentali di tipo invasivo sono stati identificati come fattore di rischio. Prima del trattamento con SUTENT si devono prendere in considerazione una visita odontoiatrica ed appropriate cure odontoiatriche preventive. Se possibile, interventi dentali di tipo invasivo devono essere evitati nei pazienti che hanno assunto in precedenza o stanno assumendo bifosfonati per via endovenosa (vedere paragrafo 4.8).
Ipersensibilità/angioedema
Se si verifica un edema dovuto ad una reazione di ipersensibilità, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e dovrà essere effettuato un trattamento medico standard.
Disturbi del sistema nervoso
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Disturbi del gusto
Nel corso degli studi clinici la disgeusia è stata riportata in circa il 28% dei pazienti in trattamento con sunitinib.
Convulsioni
Negli studi clinici con sunitinib e nella fase di commercializzazione del prodotto, sono stati osservati casi di convulsioni in soggetti con o senza evidenze radiologiche di metastasi cerebrali. Inoltre, c’è stato un numero limitato di segnalazioni (<1%), alcune fatali, di soggetti con convulsioni ed evidenze radiologiche della sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). I pazienti con convulsioni e segni/sintomi compatibili con RPLS, come ipertensione, cefalea, riduzione dello stato d’allerta, alterata funzionalità mentale e perdita della vista, inclusa cecità corticale, devono essere controllati con un trattamento medico che includa il controllo dell’ipertensione. Si raccomanda la sospensione temporanea di sunitinib; successivamente alla risoluzione dell’evento, il trattamento può riprendere a discrezione del medico curante.
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
Casi di sindrome da lisi tumorale (TLS), alcuni con esito fatale, sono stati osservati raramente negli studi clinici e sono stati segnalati nella fase di commercializzazione del prodotto nei pazienti trattati con sunitinib. I fattori di rischio per la TLS includono un elevato carico tumorale, l’insufficienza renale cronica preesistente, l’oliguria, la disidratazione, l’ipotensione e le urine acide. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati come clinicamente indicato; per questi pazienti deve essere presa in considerazione l’idratazione profilattica.
Sono stati segnalati casi di gravi infezioni, con o senza neutropenia, inclusi alcuni casi con esito fatale. Le infezioni più comunemente osservate con il trattamento con sunitinib sono infezioni tipiche del paziente neoplastico, quali infezioni respiratorie, del tratto urinario, della cute e sepsi.
Sono stati segnalati rari casi, talvolta fatali, di fascite necrotizzante, compresa quella del perineo. La terapia con sunitinib deve essere interrotta in pazienti che sviluppano fascite necrotizzante e deve essere tempestivamente avviato un trattamento adeguato.
Ipoglicemia
Sono stati riportati casi di diminuzione della glicemia nel sangue durante il trattamento con sunitinib, alcuni dei quali clinicamente sintomatici e che hanno richiesto il ricovero ospedaliero a causa della perdita di coscienza. In caso di ipoglicemia sintomatica, il trattamento con sunitinib deve temporaneamente essere interrotto. Il livello di glucosio nel sangue deve essere controllato regolarmente nei pazienti diabetici per valutare se sia necessario modificare il dosaggio dei farmaci per il diabete allo scopo di ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib Nei volontari sani la co-somministrazione di una singola dose di sunitinib con ketoconazolo, inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un incremento dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di Cmax e AUC0.^, rispettivamente del 49% e del 51%.
La somministrazione di sunitinib con inibitori potenti del CYP3A4 (p. es. ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) può aumentare le concentrazioni di sunitinib.
L’associazione con inibitori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un medicinale alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire il CYP3A4.
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Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di SUTENT ad un minimo di 37,5 mg/die per il GIST e il MRCC o 25 mg/die per il pNET, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).
Medicinali che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib
Nei volontari sani, la co-somministrazione di una singola dose di sunitinib e rifampicina, induttore del CYP3A4, ha comportato una riduzione dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di Cmax e AUC0.^, rispettivamente del 23% e del 46%.
La somministrazione di sunitinib con induttori potenti del CYP3A4 (p.es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparati a base di piante medicinali contenenti l’Erba di S. Giovanni/Hypericum perforatum) può ridurre le concentrazioni di sunitinib. L’associazione con induttori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un medicinale alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4. Se ciò non è possibile, il dosaggio di SUTENT può essere aumentato con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die per il GIST e il MRCC o 62,5 mg/die per il pNET) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza in trattamento con sunitinib. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, incluse malformazioni fetali (vedere paragrafo 5.3). SUTENT non deve essere usato durante la gravidanza o in donne che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto. Se SUTENT è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante il trattamento con SUTENT, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.
Le donne in età fertile devono essere avvertite di usare misure contraccettive efficaci e di evitare una gravidanza quando sono in trattamento con SUTENT.
Allattamento
Sunitinib e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto. Non è noto se sunitinib o il suo principale metabolita attivo siano escreti nel latte materno. Poiché i principi attivi sono generalmente escreti nel latte materno e considerate le possibili reazioni avverse gravi nei bambini allattati, le donne non devono allattare durante il trattamento con SUTENT.
Fertilità
I dati preclinici suggeriscono che la fertilità maschile e femminile possono essere compromesse dal trattamento con sunitinib (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di capogiri durante il trattamento con sunitinib.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le più gravi reazioni avverse correlate al trattamento con sunitinib, alcune fatali, sono insufficienza renale, insufficienza cardiaca, embolia polmonare, perforazione gastrointestinale ed emorragie (es. emorragie delle vie respiratorie, gastrointestinali, correlate al tumore, delle vie urinarie, e cerebrali). Le più comuni reazioni avverse di qualsiasi grado (riportate dai pazienti negli studi clinici registrativi per l’RCC, il GIST ed il pNET) comprendevano riduzione dell’appetito, disturbi del gusto, ipertensione, affaticamento, disturbi gastrointestinali (es. diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito), alterazione del colore della cute e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare. Tali sintomi possono attenuarsi con la prosecuzione del trattamento. L’ipotiroidismo può insorgere durante il trattamento. I disturbi ematologici (es. neutropenia, trombocitopenia ed anemia) sono risultati tra le più comuni reazioni avverse al farmaco.
Gli eventi avversi fatali diversi da quelli elencati nel paragrafo 4.4. o nel paragrafo 4.8 e considerati possibilmente correlati a sunitinib includono insufficienza multipla d’organo, coagulazione intravascolare disseminata, emorragia peritoneale, insufficienza surrenale, pneumotorace, shock e morte improvvisa.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate dai pazienti con GIST, MRCC e pNET in un set di dati raggruppati di 7115 pazienti sono elencate di seguito e suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi, frequenza e grado di gravità (NCI-CTCAE). Sono riportate anche le reazioni avverse post-marketing identificate negli studi clinici. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1 – Reazioni avverse segnalate negli studi clinici
| Classificazioneper sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse | Tutti i gradin (%) | Grado 3n (%) | Grado 4n (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni | Comune | Infezioni virali a | 528 (7,4%) | 4 (0,1%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Infezioni respiratorie b* | 626 (8,8%) | 138 (1,9%) | 21 (0,3%) | |
| Comune | Ascessi c* | 177 (2,5%) | 44 (0,6%) | 6 (0,1%) | |
| Comune | Infezioni fungine d | 97 (1,4%) | 7 (0,1%) | 1 (0,0%) | |
| Comune | Infezione delle vie urinarie | 408 (5,7%) | 57 (0,8%) | 1 (0,0%) | |
| Comune | Infezioni della cute e | 106 (1,5%) | 18 (0,3%) | 3 (0,0%) | |
| Comune | Sepsi f* | 102 (1,4%) | 45 (0,6%) | 28 (0,4%) | |
| Non comune | Fascite necrotizzante* | 8 (0,1%) | 1 (0,0%) | 6 (0,1%) | |
| Non comune | Infezioni batteriche g | 44 (0,6%) | 19 (0,3%) | 5 (0,1%) | |
| Patologie delsistema emolinfopoietico | Molto comune | Neutropenia | 1224 (17,2%) | 484 (6,8%) | 46 (0,6%) |
| Molto comune | Trombocitopenia | 1563 (22,0%) | 460 (6,5%) | 115 (1,6%) | |
| Molto comune | Anemia | 1697 (23,9%) | 462 (6,5%) | 103 (1,4%) | |
| Molto comune | Leucopenia | 725 (10,2%) | 141 (2,0%) | 9 (0,1%) | |
| Comune | Linfopenia | 155 (2,2%) | 49 (0,7%) | 2 (0,0%) | |
| Non comune | Pancitopenia | 25 (0,4%) | 8 (0,1%) | 1 (0,0%) | |
| Rara | Microangiopatia trombotica | 1 (0,0%) | 1 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Disturbi del sistemaimmunitario | Non comune | Ipersensibilità | 45 (0,6%) | 7 (0,1%) | 0 (0,0%) |
| Rara | Angioedema | 7 (<0,1%) | 3 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Patologieendocrine | Molto comune | Ipotiroidismo | 890 (12,5%) | 52 (0,7%) | 6 (0,1%) |
| Non comune | Ipertiroidismo | 52 (0,7%) | 5 (0,1%) | 0 (0,0%) | |
| Rara | Tiroidite | 6 (<0,1%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Disturbi delmetabolismo e della nutrizione | Molto comune | Riduzione dell’appetito h | 2644 (37,2%) | 218 (3,1%) | 3 (0,0%) |
| Comune | Disidratazione* | 501 (7,0%) | 192 (2,7%) | 15 (0,2%) | |
| Comune | Ipoglicemia | 106 (1,5%) | 28 (0,4%) | 16 (0,2%) | |
| Rara | Sindrome da lisi tumorale* | 4 (<0,1%) | 3 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Disturbi psichiatrici | Molto comune | Insonnia | 759 (10,7%) | 12 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Depressione | 379 (5,3%) | 18 (0,3%) | 3 (0,0%) | |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Capogiri | 684 (9,6%) | 34 (0,5%) | 3 (0,0%) |
| Molto comune | Cefalea | 1406 (19,8%) | 85 (1,2%) | 5 (0,1%) | |
| Molto comune | Alterazione del gusto i | 2048 (28,8%) | 32 (0,4%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Neuropatia periferica | 275 (3,9%) | 18 (0,3%) | 1 (0,0%) | |
| Comune | Parestesia | 382 (5,4%) | 13 (0,2%) | 1 (0,0%) | |
| Comune | Ipoestesia | 214 (3,0%) | 4 (0,1%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Iperestesia | 166 (2,3%) | 4 (0,1%) | 0 (0,0%) | |
| Non comune | Emorragia cerebrale* | 23 (0,3%) | 2 (0,0%) | 4 (0,1%) | |
| Non comune | Accidente cerebrovascolare* | 32 (0,4%) | 8 (0,1%) | 11 (0,2%) | |
| Non comune | Attacco ischemico transitorio | 21 (0,3%) | 8 (0,1%) | 3 (0,0%) | |
| Rara | Sindrome dell’encefalopatia posteriore reversibile* | 5 (<0,1%) | 3 (0,0%) | 1 (0,0%) | |
| Patologiedell’occhio | Comune | Edema periorbitale | 333 (4,7%) | 3 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Edema della palpebra | 276 (3,9%) | 9 (0,1%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Aumento della lacrimazione | 394 (5,5%) | 1 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Patologiecardiache | Comune | Ischemia miocardica j* | 87 (1,2%) | 27 (0,4%) | 3 (0,0%) |
| Comune | Riduzione della frazione d’eiezione k | 152 (2,1%) | 27 (0,4%) | 0 (0,0%) | |
| Non comune | Insufficienza cardiaca congestizia | 32 (0,4%) | 22 (0,3%) | 4 (0,1%) | |
| Non comune | Infarto miocardico l* | 62 (0,9%) | 10 (0,1%) | 33 (0,5%) | |
| Non comune | Insufficienza cardiaca* | 51 (0,7%) | 22 (0,3%) | 8 (0,1%) | |
| Non comune | Cardiomiopatia* | 15 (0,2%) | 5 (0,1%) | 1 (0,0%) | |
| Non comune | Versamento pericardico | 57 (0,8%) | 14 (0,2%) | 5 (0,1%) | |
| Non comune | Prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogra mma | 23 (0,3%) | 4 (0,1%) | 2 (0,0%) | |
| Rara | Insufficienza ventricolare sinistra* | 7 (<0,1%) | 5 (0,1%) | 0 (0,0%) | |
| Rara | Torsione di punta | 1 (0,0%) | 0 (0,0%) | 1 (0,0%) | |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensione | 1991 (28,0%) | 505 (7,1%) | 15 (0,2%) |
| Comune | Trombosi venosa profonda | 91 (1,3%) | 50 (0,7%) | 6 (0,1%) | |
| Comune | Vampate di calore | 129 (1,8%) | 1 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Rossore | 188 (2,6%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Non comune | Emorragia del tumore* | 49 (0,7%) | 26 (0,4%) | 3 (0,0%) | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Dispnea | 1443 (20,3%) | 322 (4,5%) | 75 (1,1%) |
| Molto comune | Epistassi | 1080 (15,2%) | 43 (0,6%) | 4 (0,1%) | |
| Molto comune | Tosse | 1272 (17,9%) | 40 (0,6%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Embolia polmonare* | 119 (1,7%) | 33 (0,5%) | 52 (0,7%) | |
| Comune | Versamento pleurico* | 296 (4,2%) | 121 (1,7%) | 15 (0,2%) | |
| Comune | Emottisi | 340 (4,8%) | 22 (0,3%) | 4 (0,1%) | |
| Comune | Dispnea da sforzo | 175 (2,5%) | 8 (0,1%) | 0 (0,0%) | |
| Molto comune | Dolore orofaringeo m | 455 (6,4%) | 6 (0,1%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Congestione nasale | 115 (1,6%) | 1 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Secchezza nasale | 79 (1,1%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Non comune | Emorragia polmonare* | 20 (0,3%) | 3 (0,0%) | 1 (0,0%) | |
| Non comune | Insufficienza respiratoria* | 56 (0,8%) | 11 (0,2%) | 15 (0,2%) | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Stomatite n | 2011 (28,3%) | 189 (2,7%) | 2 (0,0%) |
| Molto comune | Dolore addominale o | 2162 (30,4%) | 406 (5,7%) | 38 (0,5%) | |
| Molto comune | Vomito | 2416 (34,0%) | 287 (4,0%) | 17 (0,2%) | |
| Molto comune | Diarrea | 3729 (52,4%) | 430 (6,0%) | 13 (0,2%) | |
| Molto comune | Dispepsia | 1564 (22,0%) | 36 (0,5%) | 1 (0,0%) | |
| Molto comune | Nausea | 3035 (42,7%) | 246 (3,5%) | 4 (0,1%) | |
| Molto comune | Stipsi | 1653 (23,2%) | 67 (0,9%) | 3 (0,0%) | |
| Comune | Malattia da reflusso gastroesofageo | 465 (6,5%) | 13 (0,2%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Disfagia | 265 (3,7%) | 26 (0,4%) | 5 (0,1%) | |
| Comune | Emorragia gastrointestinale* | 121 (1,7%) | 56 (0,8%) | 20 (0,3%) | |
| Comune | Esofagite* | 143 (2,0%) | 21 (0,3%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Distensione dell’addome | 451 (6,3%) | 32 (0,4%) | 2 (0,0%) | |
| Comune | Fastidio addominale | 231 (3,2%) | 4 (0,1%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Emorragia rettale | 274 (3,9%) | 24 (0,3%) | 5 (0,1%) | |
| Comune | Sanguinamento gengivale | 147 (2,1%) | 6 (0,1%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Ulcerazione della bocca | 182 (2,6%) | 8 (0,1%) | 1 (0,0%) | |
| Comune | Proctalgia | 150 (2,1%) | 12 (0,2%) | 2 (0,0%) | |
| Comune | Cheilite | 109 (1,5%) | 3 (0,0%) | 1 (0,0%) | |
| Comune | Emorroidi | 316 (4,4%) | 4 (0,1%) | 1 (0,0%) | |
| Comune | Glossodinia | 430 (6,0%) | 13 (0,2%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Dolore del cavo orale | 582 (8,2%) | 23 (0,3%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Secchezza della bocca | 483 (6,8%) | 2 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Flatulenza | 501 (7,0%) | 2 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Disturbi del cavo orale | 70 (1,0%) | 1 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Eruttazione | 69 (1,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Non comune | Perforazione gastrointestinalep* | 15 (0,2%) | 7 (0,1%) | 4 (0,1%) | |
| Non comune | Pancreatite | 17 (0,2%) | 6 (0,1%) | 1 (0,0%) | |
| Non comune | Fistola anale | 27 (0,4%) | 5 (0,1%) | 2 (0,0%) | |
| Patologieepatobiliari | Non comune | Insufficienza epatica* | 23 (0,3%) | 4 (0,1%) | 8 (0,1%) |
| Non comune | Colecistite q* | 33 (0,5%) | 16 (0,2%) | 4 (0,1%) | |
| Non comune | Anormale funzionalità epatica | 18 (0,3%) | 3 (0,0%) | 1 (0,0%) | |
| Rara | Epatite | 4 (<0,1%) | 2 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Alterazione del colore della cute r | 1761 (24,8%) | 13 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| Molto comune | Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare | 1984 (27,9%) | 551 (7,7%) | 3 (0,0%) | |
| Molto comune | Rash s | 1595 (22,4%) | 73 (1,0%) | 2 (0,0%) | |
| Molto comune | Alterazione del colore dei capelli | 858 (12,1%) | 10 (0,1%) | 0 (0,0%) | |
| Molto comune | Secchezza della cute | 805 (11,3%) | 5 (0,1%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Esfoliazione cutanea | 373 (5,2%) | 15 (0,2%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Reazioni cutanee t | 180 (2,5%) | 11 (0,2%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Eczema | 81 (1,1%) | 1 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Vescicole | 257 (3,6%) | 27 (0,4%) | 1 (0,0%) | |
| Comune | Eritema | 488 (6,9%) | 15 (0,2%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Alopecia | 564 (7,9%) | 1 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Acne | 128 (1,8%) | 1 (0,0%) | 1 (0,0%) | |
| Comune | Prurito | 460 (6,5%) | 3 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Iperpigmentazione della cute | 95 (1,3%) | 1 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Lesioni della cute | 190 (2,7%) | 14 (0,2%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Ipercheratosi | 144 (2,0%) | 12 (0,2%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Dermatite | 259 (3,6%) | 33 (0,5%) | 2 (0,0%) | |
| Comune | Disturbi delle unghie u | 176 (2,5%) | 3 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Rara | Eritema multiforme* | 5 (<0,1%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Rara | Sindrome di Stevens- Johnson* | 2 (0,0%) | 1 (0,0%) | 1 (0,0%) | |
| Rara | Pioderma gangrenoso | 1 (0,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Rara | Necrolisi epidermica tossica* | 3 (0,0%) | 0 (0,0%) | 1 (0,0%) | |
| Patologie del sistemamuscoloscheletri co e del tessutoconnettivo | Molto comune | Dolore alle estremità | 1237 (17,4%) | 125 (1,8%) | 13 (0,2%) |
| Molto comune | Artralgia | 1023 (14,4%) | 97 (1,4%) | 5 (0,1%) | |
| Molto comune | Dolore alla schiena | 1290 (18,1%) | 181 (2,5%) | 8 (0,1%) | |
| Comune | Dolore muscoloscheletrico | 508 (7,1%) | 41 (0,6%) | 3 (0,0%) | |
| Comune | Spasmi muscolari | 363 (5,1%) | 8 (0,1%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Mialgia | 650 (9,1%) | 34 (0,5%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Debolezza muscolare | 275 (3,9%) | 46 (0,6%) | 5 (0,1%) | |
| Non comune | Osteonecrosi della mascella | 31 (0,4%) | 12 (0,2%) | 0 (0,0%) | |
| Non comune | Fistola* | 13 (0,2%) | 3 (0,0%) | 2 (0,0%) | |
| Rara | Rabdomiolisi* | 7 (<0,1%) | 2 (0,0%) | 1 (0,0%) | |
| Rara | Miopatia | 7 (<0,1%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Patologie renalie urinarie | Comune | Insufficienza renale* | 153 (2,2%) | 66 (0,9%) | 18 (0,3%) |
| Comune | Insufficienza renale acuta* | 84 (1,2%) | 42 (0,6%) | 11 (0,2%) | |
| Comune | Cromaturia | 197 (2,8%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Proteinuria | 105 (1,5%) | 39 (0,5%) | 4 (0,1%) | |
| Non comune | Emorragia delle vie urinarie | 8 (0,1%) | 2 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Rara | Sindrome nefrosica | 7 (<0,1%) | 1 (0,0%) | 4 (0,1%) | |
| Patologiesistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e | Molto comune | Infiammazione della mucosa | 1928 (27,1%) | 180 (2,5%) | 10 (0,1%) |
| Molto comune | Affaticamento v | 4746 (66,7%) | 1211 (17,0%) | 87 (1,2%) | |
| Molto comune | Edema w | 1723 (24,2%) | 87 (1,2%) | 2 (0,0%) | |
| Molto comune | Piressia | 1252 (17,6%) | 72 (1,0%) | 8 (0,1%) | |
| Comune | Dolore al torace | 589 (8,3%) | 72 (1,0%) | 10 (0,1%) | |
| Comune | Dolore | 494 (6,9%) | 81 (1,1%) | 12 (0,2%) | |
| Comune | Sindrome influenzale | 155 (2,2%) | 4 (0,1%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Brividi | 430 (6,0%) | 11 (0,2%) | 1 (0,0%) | |
| Non comune | Compromissione del processo di cicatrizzazione | 28 (0,4%) | 3 (0,0%) | 0 (0,0%) | |
| Esami diagnostici | Comune | Riduzione di peso | 701 (9,9%) | 29 (0,4%) | 1 (0,0%) |
| Comune | Riduzione della conta dei globuli bianchi | 274 (3,9%) | 95 (1,3%) | 7 (0,1%) | |
| Comune | Aumento della lipasi | 105 (1,5%) | 46 (0,6%) | 26 (0,4%) | |
| Comune | Riduzione della conta piastrinica | 307 (4,3%) | 94 (1,3%) | 15 (0,2%) | |
| Comune | Riduzione dell’emoglobina | 269 (3,8%) | 62 (0,9%) | 12 (0,2%) | |
| Comune | Aumento dell’amilasi x | 76 (1,1%) | 31 (0,4%) | 4 (0,1%) | |
| Comune | Aumento della aspartato amino- transferasi | 294 (4,1%) | 51 (0,7%) | 8 (0,1%) | |
| Comune | Aumento della alanino amino- transferasi | 243 (3,4%) | 56 (0,8%) | 6 (0,1%) | |
| Comune | Aumento della creatininemia | 451 (6,3%) | 44 (0,6%) | 3 (0,0%) | |
| Comune | Aumento della pressione sanguigna | 83 (1,2%) | 9 (0,1%) | 0 (0,0%) | |
| Comune | Aumento dell’acido urico ematico | 98 (1,4%) | 4 (0,1%) | 22 (0,3%) | |
| Non comune | Aumento della creatina fosfochinasi ematica | 60 (0,8%) | 12 (0,2%) | 5 (0,1%) | |
| Non comune | Aumento dell’ormone tireotropo | 45 (0,6%) | 7 (0,1%) | 0 (0,0%) | |
| Tutti gli eventi avversi | 7050 (99,1%) | 3423 (48,1%) | 993 (14,0%) |
I seguenti termini sono stati raggruppati:
a Nasofaringite ed herpes orale
b Bronchite, infezione delle basse vie respiratorie, polmonite e infezioni delle vie respiratorie
c Ascesso, ascesso di un arto, ascesso anale, ascesso gengivale, ascesso del fegato, ascesso pancreatico, ascesso perineale, ascesso perirettale, ascesso rettale, ascesso sottocutaneo e ascesso dentale
d Candidiasi esofagea e candidiasi orale
e Cellulite e infezione cutanea
f Sepsi e shock settico
g Ascesso addominale, sepsi addominale, diverticolite e osteomielite
h Appetito ridotto e anoressia
i Disgeusia, ageusia e alterazione del gusto
j Sindrome coronarica acuta, angina pectoris, angina instabile, occlusione dell’arteria coronaria, ischemia miocardica
k Riduzione/anomalia della frazione d’eiezione
l Infarto miocardico acuto, infarto miocardico, infarto miocardico silente
m Dolore orofaringeo e faringolaringeo
n Stomatite e stomatite aftosa
o Dolore addominale, dolore addominale inferiore e superiore
p Perforazione gastrointestinale e intestinale
q Colecistite e colecistite alitiasica
r Cute gialla, alterazione del colore della cute e disturbi della pigmentazione
s Dermatite psoriasiforme, rash esfoliativo, rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash papulare e rash pruriginoso
t Reazione della cute e patologia della cute
u Patologia delle unghie e alterazione del colore delle unghie
v Affaticamento ed astenia
w Edema facciale, edema ed edema periferico
x Amilasi e aumento dell’amilasi
* Comprende eventi fatali
Descrizione delle reazioni avverse individuate
Infezioni ed infestazioni: Sono stati segnalati casi di infezioni gravi (con o senza neutropenia), inclusi casi con esito fatale . Sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante, tavolvolta fatali, che potevano interessare anche la zona del perineo (vedere anche paragrafo 4.4).
Patologie del sistema emolinfopoietico: Sono stati segnalati casi di microangiopatia trombotica In questi casi si raccomanda la sospensione temporanea di SUTENT; dopo la risoluzione di questi eventi è possibile riavviare il trattamento a discrezione del medico curante.
Disturbi del sistema immunitario: Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema.
Patologie del sistema nervoso: Sono stati segnalati pochi casi, alcuni fatali, di soggetti che presentavano convulsioni e evidenza radiologica di sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) (vedere anche paragrafo 4.4).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: È stata segnalata una maggiore incidenza di eventi ipoglicemici in pazienti con pNET rispetto ai pazienti con MRCC e GIST. Tuttavia molti degli eventi avversi osservati negli studi clinici non sono stati considerati correlati al trattamento in studio.
Patologie epatobiliari: È stata segnalata disfunzione epatica e può includere anormalità dei test di funzionalità epatica, epatite o insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Sono stati segnalati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibile dopo l’interruzione del trattamento ( vedere anche paragrafo 4.4).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi, alcuni associati ad insufficienza renale acuta. I pazienti che presentano segni o sintomi di tossicità muscolare devono essere trattati secondo quanto previsto dalla pratica medica standard.
Sono stati riportati casi di formazione di fistole, talvolta associate a necrosi tumorale e regressione, in alcuni casi con esito fatale.
Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati segnalati in pazienti trattati con SUTENT, molti dei quali si sono verificati in pazienti che avevano fattori di rischio riconosciuti per l’osteonecrosi della mandibola/mascella, in particolare l’esposizione ai bifosfonati per via endovenosa e/o storia di malattie odontoiatriche che richiedevano interventi dentali di tipo invasivo (vedere anche paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non c’è un antidoto specifico per il sovradosaggio con sunitinib ed il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto. Se indicato, l’eliminazione del principio attivo non assorbito può essere effettuata attraverso l’emesi o la lavanda gastrica. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio; in alcuni di tali casi le reazioni avverse verificatesi erano compatibili con il profilo di sicurezza noto del sunitinib.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein chinasi.
Codice ATC: LO1XE04.
Meccanismo d’azione
Sunitinib inibisce molteplici recettori delle tirosin chinasi (RTK) che sono coinvolte nella crescita dei tumori, nella neoangiogenesi tumorale e nella progressione metastatica del cancro. Sunitinib è stato identificato come un inibitore dei recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFRα e PDGFRβ), dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore della cellula staminale (KIT), del recettore tirosin-chinasico FLT3 (Fms-liketyrosine kinase 3), del recettore CSF-1R (colony stimulating factor receptor (CSF-1R)) e del recettore del fattore neutrofico di derivazione gliale (RET). Il principale metabolita evidenzia una potenza sovrapponibile a quella di sunitinib nei test biochimici e cellulari.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia clinica di sunitinib sono state studiate nel trattamento di pazienti con GIST resistenti ad imatinib (ovvero, quei pazienti che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib) o intolleranti ad imatinib (ovvero, quelli che avevano evidenziato una significativa tossicità durante il trattamento con imatinib che aveva impedito il proseguimento del trattamento stesso), nel trattamento di pazienti con MRCC e nel trattamento di pazienti con pNET non operabile.
L’efficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore e l’aumento di sopravvivenza in pazienti con GIST, sulla sopravvivenza libera da progressione e la percentuale di risposta obiettiva rispettivamente nei pazienti con MRCC mai precedentemente trattati e nei pazienti con MRCC refrattari ad una terapia con citochine, e sulla sopravvivenza libera da progressione per i pazienti con pNET.
Tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST)
Un iniziale studio in aperto con dose crescente è stato condotto in pazienti con GIST dopo fallimento di imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg) a causa di resistenza o intolleranza. Sono stati arruolati 97 pazienti con diversi dosaggi e schemi posologici; 55 pazienti sono stati trattati con SUTENT 50 mg secondo lo schema posologico raccomandato di 4 settimane con farmaco e due settimane di sospensione del farmaco (schema 4/2).
In questo studio, il tempo mediano alla progressione del tumore (median Time To Progression TTP) è stato di 34,0 settimane (IC 95% = 22,0-46,0 settimane).
È stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo con sunitinib in pazienti con GIST che erano intolleranti o che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg). In questo studio, sono stati randomizzati 312 pazienti (2:1) per essere trattati con 50 mg di sunitinib o placebo, per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4/2 fino a progressione della malattia o a ritiro dallo studio per un’altra ragione (207 pazienti hanno ricevuto sunitinib e 105 placebo). L’endpoint di efficacia primaria dello studio era il TTP, definito come il tempo intercorso dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione obiettiva del tumore. Al momento dell’analisi ad interim pre-specificata, il TTP mediano con sunitinib è stato di 28,9 settimane (IC 95% = 21,3-34,1 settimane) quando valutato dallo sperimentatore, e di 27,3 settimane (IC 95% = 16,0-32,1 settimane) quando valutato dal Comitato di Revisione Indipendente ed è stato statisticamente superiore al TTP di 5,1 settimane ottenuto con il placebo (IC 95% = 4,4-10,1 settimane, p<0,001), quando valutato dallo sperimentatore, e di 6,4 settimane (IC 95% = 4,4-10,0 settimane) quando valutato dal
Comitato di Revisione Indipendente. La differenza nella sopravvivenza globale è stata statisticamente a favore di sunitinib [hazard ratio: 0,491 95% (IC 0,290- 0,831)]; il rischio di decesso è stato 2 volte superiore nei pazienti del braccio placebo rispetto a quelli del braccio sunitinib.
Dopo l’analisi ad interim sull’efficacia e la sicurezza, su raccomandazione del DSMB indipendente, è stato aperto il cieco dello studio ed ai pazienti del braccio placebo è stato proposto di passare al trattamento in aperto con sunitinib.
Un totale di 255 pazienti sono stati trattati con sunitinib nella fase di trattamento in aperto dello studio, inclusi i 99 pazienti inizialmente trattati con placebo.
L’analisi degli endpoint primari e secondari nella fase in aperto dello studio ha riconfermato i risultati ottenuto al momento dell’analisi ad interim, come illustrato nella tabella di seguito riportata.
| Trattamento in doppio cieco a | Gruppoplacebocross-over | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Mediana (IC 95%) | Hazard Ratio | ||||
| Endpoint | SUTENT | Placebo | (IC 95%) | p | Trattamentob |
| Primario: TTP(settimane) | |||||
| Ad interim | 27,3 (da 16,0 a 32,1) | 6,4 (da 4,4 a 10,0) | 0,329 (da 0,233 a 0,466) | <0,001 | |
| Finale | 26,6 (da 16,0 a 32,1) | 6,4 (da 4,4 a 10,0 ) | 0,339 (da 0,244 a 0,472) | <0,001 | 10,4 (da 4,3 a 22,0) |
| SecondarioPFS (settimane) c | |||||
| Ad interim | 24,1 (da 11,1 a 28,3) | 6,0 (da 4,4 a 9,9) | 0,333 (da 0,238 a 0,467) | <0,001 | |
| Finale | 22,9 (da 10,9 a 28,0) | 6,0 (da 4,4 a 9,7) | 0,347 (da 0,253 a 0,475) | <0,001 | |
| ORR (%)d | |||||
| Ad interim | 6,8 (da 3,7 a 11,1) | 0 (-) | NA | 0,006 | |
| Finale | 6,6 (da 3,8 a 10,5) | 0 (-) | NA | 0,004 | 10,1 (da 5,0 a 17,8) |
| OS (settimane)e | |||||
| Ad interim | 0,491 (da 0,290 a 0,831) | 0,007 | |||
| Finale | 72,7 (da 61,3 a 83,0) | 64,9 (da 45,7 a 96,0) | 0,876 (da 0,679 a 1,129) | 0,306 | |
| a I risultati del trattamento in doppio cieco si riferiscono alla popolazione ITT e sono stati valutati utilizzando una misurazione radiologica centralizzata, come appropriato | |||||
| b I risultati di efficacia si riferiscono ai 99 soggetti che sono passati dal placebo al SUTENT dopo l’apertura del cieco dello studio. Il valore basale è stato ristabilito nella fase di passaggio e le analisi di efficacia si sono basate sulla valutazione dello sperimentatore | |||||
| c I valori PFS ad interim sono stati aggiornati sulla base di un ricalcolo dei dati originali | |||||
| d I risultati per ORR vengono forniti come percentuale di soggetti con una risposta confermata con IC del 95% | |||||
| e La mediana non è stata raggiunta perché i dati non erano ancora conclusivi. | |||||
La sopravvivenza mediana globale (OS) nella popolazione ITT è stata di 72,7 settimane e 64,9 settimane (HR 0,876, IC 95% 0,679 – 1,129, p=0,306), rispettivamente nel braccio di trattamento sunitinib e nel braccio placebo. In questa analisi, il braccio placebo ha incluso quei pazienti randomizzati al placebo e successivamente passati al trattamento in aperto con sunitinib.
Carcinoma renale metastatico (MRCC) in pazienti mai precedentemente trattati
È stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, internazionale per valutare l’efficacia e la sicurezza di sunitinib rispetto a interferone IFN-α in pazienti MRCC mai precedentemente trattati. Settecentocinquanta pazienti sono stati randomizzati 1:1 ai bracci di trattamento; hanno ricevuto un trattamento con sunitinib a cicli ripetuti di 6 settimane. Ogni ciclo è costituito da 4 settimane con 50 mg al giorno per via orale seguiti da 2 settimane senza assumere il farmaco (schema 4/2), oppure con IFN-α somministrato per via sottocutanea alla dose di 3 milioni di unità (MU) la prima settimana, 6 MU la seconda settimana e dalla terza settimana in poi alla dose di 9 MU secondo un trattamento di 3 giorni non consecutivi ogni settimana.
La durata media del trattamento è stata di 11,1 mesi (range: 0,4 – 46,1) per il trattamento con sunitinib e 4,1 mesi (range 0,1 – 45,6) per il trattamento con IFN- α. Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento (TRSAE) sono stati segnalati nel 23,7% dei pazienti in trattamento con sunitinib e nel 6,9% dei pazienti trattati con IFN-α. Tuttavia, le percentuali di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono state del 20% per sunitinib e del 23% per IFN-α. Le interruzioni del trattamento si sono verificate in 202 pazienti (54%) del gruppo sunitinib e in 141 pazienti (39%) del gruppo IFN-α.
Riduzioni della dose si sono verificate in 194 pazienti (52%) trattati con sunitinib e in 98 pazienti (27%) trattati con IFN-α. I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o al ritiro dallo studio. L’endpoint primario di efficacia è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Un’analisi ad interim pianificata ha evidenziato un vantaggio statisticamente significativo per il SUTENT rispetto all’IFN-α. In questo studio la PFS mediana per il gruppo trattato con sunitinib è stata di 47,3 settimane rispetto a 22,0 settimane per il gruppo trattato con IFN-α; l’hazard ratio è stato di 0,415 (IC 95%: 0,320-0,539, valore p <0,001). Altri endpoint hanno incluso la percentuale di risposta obiettiva (ORR), la sopravvivenza globale (OS) e la tollerabilità. La valutazione radiologica è stata interrotta dopo il raggiungimento dell’endpoint primario. Nell’analisi finale, la ORR determinata in base alla valutazione dello sperimentatore è stata del 46% (IC 95%: 41 – 51) per il braccio sunitinib e del 12,0% (IC 95%: 9 – 16) per il braccio IFN-α (p<0,001).
Il trattamento con sunitinib è stato associato ad una sopravvivenza maggiore rispetto al trattamento con IFN-α. La sopravvivenza totale mediana è stata di 114,6 settimane per il braccio sunitinib (IC 95%: 100,1 – 142,9 settimane) e di 94,9 settimane per il braccio IFN-α (IC 95%: 77,7 – 117,0 settimane) con una hazard ratio di 0,821 (IC 95%: 0,673 – 1,001; p=0,0510 in base al test log-rank non stratificato).
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS), osservate nella popolazione ITT (intention to treat) e determinate in base alla valutazione radiologica di laboratorio, sono riassunte nelle tabelle seguenti:
Riassunto degli endpoint di efficacia (popolazione ITT)
| Riassunto della Sopravvivenza Libera daProgressione (PFS) | Sunitinib(N=375) | IFN-α (N=375) |
|---|---|---|
| Soggetto in cui la malattia non è progredita o soggetto non deceduto [n (%)] | 161 (42,9) | 176 (46,9) |
| Soggetto in cui la malattia è progredita o soggetto deceduto [n (%)] | 214 (57,1) | 199 (53,1) |
| PFS (settimane) | ||
| Quartile (IC 95%) | ||
| 25% | 22,7 (18,0 – 34,0) | 10,0 (7,3 – 10,3) |
| 50% | 48,3 (46,4 – 58,3) | 22,1 (17,1 – 24,0) |
| 75% | 84,3 (72,9 – 95,1) | 58,1 (45,6 – 82,1) |
| Analisi non stratificata | ||
| Hazard Ratio (sunitinib vs IFN-α) | 0,5268 | |
| IC 95% per l’Hazard Ratio | (0,4316 – 0,6430) | |
| Valore-pa | <0,0001 | |
| a Dato proveniente da un test log-rank a due code. | ||
| Riassunto della Sopravvivenza Globale (OS) | Sunitinib(N = 375) | IFN-α (N = 375) |
|---|---|---|
| Soggetti per i quali non è noto il decesso [n (%)] | 185 (49,3) | 175 (46,7) |
| Soggetti deceduti [n (%)] | 190 (50,7) | 200 (53,3) |
| OS (settimane) | ||
| Quartile (IC 95%) | ||
| 25% | 56,6 (48,7 – 68,4) | 41,7 (32,6 – 51,6) |
| 50% | 114,6 (100,1 – 142,9) | 94,9 (77,7 – 117,0) |
| 75% | ND (ND -ND) | ND (ND -ND) |
| Analisi non stratificata | ||
| Hazard Ratio (sunitinib vs IFN-α) | 0,8209 | |
| IC 95% per l’Hazard Ratio | (0,6730 – 1,0013) | |
| Valore-p a | 0,0510 | |
| a Dato proveniente da un test log-rank a due code. | ||
| ND: Non Disponibile (Non raggiunto) | ||
Carcinoma renale metastatico refrattario alle citochine (MRCC)
Uno studio di fase 2 è stato condotto con SUTENT in pazienti refrattari ad una precedente terapia a base di citochine trattati con interleuchina-2 o IFN-α. Sessantatré pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 50 mg di sunitinib per via orale, una volta al giorno per 4 settimane consecutive seguite da un periodo di 2 settimane di riposo, in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane (schema di trattamento 4/2). L’endpoint primario di efficacia è stato la percentuale di risposta obiettiva (Objective Response Rate (ORR)) secondo i criteri del RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).
In questo studio, la percentuale di risposta obiettiva è stata del 36,5% (IC 95% 24,7%-49,6%) ed il tempo mediano alla progressione (TTP) è stato di 37,7 settimane (IC 95% 24,0-46,4 settimane).
Uno studio di conferma in aperto, con braccio singolo, multicentrico per valutare l’efficacia e la sicurezza di sunitinib è stato condotto in pazienti con MRCC refrattari ad una precedente terapia a base di citochine. Centosei pazienti hanno ricevuto almeno una dose di sunitinib da 50 mg nell’ambito dello schema 4/2.
L’endpoint primario di efficacia di questo studio era la Percentuale di ORR. Gli endpoint secondari includevano il TTP, la durata della risposta (DR) e la sopravvivenza globale (OS).
In questo studio la ORR è stata del 35,8% (IC 95% 26,8%-47,5%). La DR e la OS mediana non erano ancora state raggiunte.
Tumori neuroendocrini pancreatici (pNET)
Uno studio di supporto di fase 2, multicentrico, in aperto ha valutato l’efficacia e la sicurezza di sunitinib in monoterapia a dosaggi giornalieri di 50 mg con uno schema 4/2 [4 settimane di trattamento, 2 settimane di sospensione] in pazienti con pNET non operabile. In una coorte di 66 pazienti con tumore delle cellule delle isole pancreatiche l’endpoint primario di risposta è stato del 17%.
È stato condotto uno studio pivotal di fase 3, multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo di sunitinib in monoterapia in pazienti con pNET non operabile.
I pazienti, che dovevano avere avuto progressione di malattia documentata, basata sul RECIST, nei 12 mesi precedenti, sono stati randomizzati (1:1) a ricevere 37,5 mg di sunitinib una volta al giorno senza un periodo programmato di sospensione (n=86) o placebo (n=85).
L’obiettivo primario era la valutazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti che assumevano sunitinib rispetto a quelli che ricevevano placebo. Altri endpoint erano la OS, la Percentuale di ORR, i risultati riportati dai pazienti (PRO- Patient-reported Outcomes) e la sicurezza.
Dal punto di vista delle caratteristiche demografiche i gruppi di pazienti trattati con sunitinib e placebo erano comparabili. Inoltre il 49% dei pazienti trattati con sunitinib e il 52% dei pazienti che avevano ricevuto placebo avevano tumori non funzionanti e il 92% dei pazienti in entrambi i bracci aveva metastasi al fegato.
Nello studio era consentito l’utilizzo di analoghi della somatostatina.
Il 66% dei pazienti trattati con sunitinib e il 72% dei pazienti trattati con placebo erano stati precedentemente trattati con una terapia sistemica. Inoltre il 24% dei pazienti del gruppo sunitinib e il 22% dei pazienti del gruppo placebo aveva ricevuto analoghi della somatostatina.
Alla valutazione degli sperimentatori è stato osservato un vantaggio clinicamente significativo della PFS del sunitinib in confronto con il placebo. La PFS mediana è stata di 11,4 mesi nel braccio sunitinib rispetto a 5,5 mesi nel braccio trattato con placebo [hazard ratio: 0,418 (IC 95% 0,263, 0,662), valore-p =0,0001]; risultati simili sono stati osservati quando le valutazioni della risposta tumorale, basate sull’applicazione del RECIST alle misurazioni del tumore effettuate dagli sperimentatori, sono state usate per determinare la progressione di malattia come mostrato nella
Tabella 3. Un hazard ratio a favore di sunitinib è stato osservato in tutti i sottogruppi valutati in base alle caratteristiche basali, inclusa l’analisi per numero di precedenti terapie sistemiche. In totale 29 pazienti del braccio sunitinib e 24 del gruppo placebo non avevano ricevuto precedenti terapie sistemiche; in questi pazienti l’hazard ratio per la PFS è stata 0,365 (IC 95% 0,156, 0,857), p=0,0156. Analogamente tra i 57 pazienti del braccio sunitinib (di cui 28 con 1 precedente terapia sistemica e 29 con 2 o più terapie sistemiche) ed i 61 pazienti del braccio placebo (di cui 25 con 1 precedente terapia sistemica e 36 con 2 o più terapie sistemiche) l’hazard ratio per la PFS è stata 0,456 (IC 95% 0,264, 0,787), p=0,0036.
È stata effettuata una analisi di sensibilità della PFS quando la PFS era basata sulle misurazioni del tumore effettuate dallo sperimentatore e quando tutti i soggetti censorizzati per ragioni diverse dal termine dello studio erano considerati come eventi di PFS. Questa analisi ha fornito una stima conservativa dell’effetto del trattamento di sunitinib e ha confermato l’analisi primaria, dimostrando un’hazard ratio 0,507 (IC 95% 0,350, 0,733), p=0,000193. Lo studio pivotal nel NET pancreatico è stato terminato prematuramente in base alla raccomandazione di un Comitato indipendente di Valutazione del Farmaco, e l’endpoint primario era basato sulla valutazione dello sperimentatore: entrambe le condizioni possono aver influito sulla stima dell’effetto del trattamento.
Per escludere il bias nella valutazione della PFS effettuata dagli sperimentatori, è stata condotta una revisione centrale indipendente, in cieco della diagnostica per immagini; tale revisione ha supportato la valutazione degli sperimentatori, come mostrato nella Tabella 3.
Tabella 3 – Risultati di efficacia dello studio di fase 3 sui Pnet
| Parametro di efficacia | SUTENT(n=86) | Placebo(n=85) | HR(IC 95%) | Valore-p |
|---|---|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione degli sperimentatori [mediana, mesi (IC 95%)] | 11,4 (7,4; 19,8) | 5,5 (3,6; 7,4) | 0,418 (0,263; 0,662) | 0,0001a |
| Sopravvivenza libera da progressione secondo valutazione della risposta del tumore ottenuta applicando il RECIST alle valutazioni del tumore effettuate dagli sperimentatori [mediana, mesi (IC 95%)] | 12,6 (7,4; 16,9) | 5,4 (3,5; 6,0) | 0,401 (0,252; 0,640) | 0,000066a |
| Sopravvivenza libera da progressione secondo la revisione centrale indipendente in cieco delle valutazioni del tumore [mediana, mesi (IC 95%)] | 12,6 (11,1; 20,6) | 5,8 (3,8; 7,2) | 0,315 (0,181; 0,546) | 0,000015 a |
| Sopravvivenza globale [mediana, mesi IC 95%)] | 20,6 (20,6; NR) | NR (15,5; NR) | 0,409 (0,187; 0,894) | 0,0204a |
| Percentuale di risposta obiettiva [%, (IC 95%)] | 9,3 (3,2; 15,4) | 0 | NA | 0,0066b |
CI=intervallo di confidenza, HR=Hazard ratio, NA=Non applicabile, NR=non raggiunto
a 2-sides log-rank test non stratificato
b Fisher’s Exact test
Il dato relativo alla sopravvivenza globale non era maturo quando è stata condotta l’analisi. Ci sono state 9 morti nel braccio trattato con sunitinib e 21 morti nel braccio che ha ricevuto placebo. È stata osservata una differenza statisticamente significativa della percentuale di risposta obiettiva del sunitinib rispetto al placebo.
Nei casi di progressione della malattia i pazienti erano informati sul trattamento che stavano ricevendo e ai pazienti che avevano assunto placebo era offerta la possibilità di essere arruolati in un diverso studio di estensione in aperto con sunitinib. A causa della precoce chiusura dello studio i pazienti rimanenti erano stati informati sul trattamento che stavano ricevendo ed era stato offerto loro l’accesso ad uno studio di estensione in aperto con sunitinib. In totale 59 pazienti del braccio placebo sono stati trattati con sunitinib nello studio di estensione.
I risultati del Questionario sulla Qualità della Vita dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC QLQ-C30) ha mostrato che la qualità globale di vita correlata allo stato di salute e i cinque ambiti funzionali (fisico, di ruolo, cognitivo, emozionale e sociale) erano conservati nei pazienti in trattamento con sunitinib, se confrontati a quelli che avevano ricevuto placebo, con scarsi effetti collaterali sintomatici.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con SUTENT in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la cura dei GIST (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con SUTENT in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei carcinomi renale e della pelvi renale (con l’esclusione di nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma midollare renale e tumore rabdoide del rene) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con SUTENT in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (con l’esclusione di neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feocromocitoma) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di sunitinib è stata valutata in 135 volontari sani e in 266 pazienti con tumori solidi. La farmacocinetica è risultata simile in tutte le popolazioni di pazienti con tumori solidi esaminate e nei volontari sani.
Nell’ambito dei regimi posologici di 25-100 mg, l’area sotto la curva (AUC) e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose. Con una somministrazione giornaliera ripetuta, sunitinib si accumula 34 volte ed il principale metabolita attivo si accumula 7-10 volte. Le concentrazioni allo steady-state di sunitinib e del suo principale metabolita attivo vengono raggiunte entro 10-14 giorni. Entro il giorno 14, le concentrazioni plasmatiche combinate di sunitinib e del suo principale metabolita attivo sono 62,9-101 ng/ml e rappresentano le concentrazioni target previste in base ai dati pre-clinici per inibire la fosforilazione recettoriale in vitro e determinano una riduzione della stasi/crescita tumorale in vivo.
II principale metabolita attivo rappresenta il 23-37% dell’esposizione totale al farmaco. Non si osservano variazioni significative della farmacocinetica di sunitinib o del principale metabolita attivo con somministrazioni giornaliere ripetute o con cicli ripetuti ai regimi posologici testati.
Assorbimento
x) si osservano generalmente
Dopo somministrazione orale di sunitinib, le concentrazioni massime (Cm entro 6-12 ore (Tmax) dall’assunzione del farmaco.
Il cibo non ha effetti sulla biodisponibilità di sunitinib.
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Distribuzione
Il legame di sunitinib e del suo principale metabolita attivo alle proteine piasmatiche umane nei test in vitro sono state rispettivamente del 95% e 90%, senza un’apparente dipendenza dalla concentrazione.
Il volume apparente di distribuzione (Vd) di sunitinib è risultato ampio – 2230 l – ed indica la distribuzione nei tessuti.
Interazioni metaboliche
I valori Ki calcolati in vitro per tutte le isoforme del citocromo (CYP) esaminate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) hanno indicato che è improbabile che sunitinib ed il suo principale metabolita attivo possano indurre in misura clinicamente rilevante il metabolismo di altri principi attivi che possono essere metabolizzati da questi enzimi.
Biotrasformazione
Sunitinib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, l’isoforma del citocromo P450, che produce il suo principale metabolita attivo, desetil sunitinib, a sua volta ulteriormente metabolizzato dallo stesso isoenzima.
La co-somministrazione di sunitinib e induttori o inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perché i livelli plasmatici di sunitinib possono essere alterati (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Eliminazione
L’escrezione avviene principalmente attraverso le feci (61%) e l’eliminazione renale del principio attivo immodificato e dei suoi metaboliti rappresenta il 16% della dose somministrata. Sunitinib ed il suo principale metabolita attivo sono stati i principali composti identificati nel plasma, urine e feci ed hanno rappresentato rispettivamente il 91,5%, 86,4% e 73,8% della radioattività rilevata nei campioni riuniti. Metaboliti di importanza minima sono stati identificati nelle urine e nelle feci, ma generalmente non sono stati rilevati nel plasma. La clearance orale totale (CL/F) è stata di 34-62 l/h. Dopo somministrazione orale in volontari sani, le emivite di eliminazione di sunitinib e del suo principale metabolita attivo desetil sono rispettivamente di circa 40-60 ore e 80-110 ore.
Popolazioni particolari
Compromissione epatica: Sunitinib ed il suo principale metabolita vengono principalmente metabolizzati dal fegato. Le esposizioni sistemiche dopo una singola dose di sunitinib sono risultate simili in soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (stadio Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. SUTENT non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica grave (stadio Child-Pugh C).
Dagli studi sul cancro sono stati esclusi i pazienti con ALT o AST >2,5 x ULN (Limite Superiore della Norma) oppure se a causa di metastasi epatiche questi valori erano >5,0 x ULN.
Compromissione renale: Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno indicato che la clearance apparente di sunitinib (CL/F) non è stata influenzata dalla clearance della creatinina nell’ambito del range preso in esame (42-347 ml/min). Le esposizioni sistemiche dopo una singola dose di sunitinib sono state simili in soggetti con compromissione renale grave (CLcr<30 ml/min) e nei soggetti con funzionalità renale normale (CLcr>80 ml/min). Sebbene sunitinib ed il suo principale metabolita non siano stati eliminati attraverso emodialisi in soggetti con ESRD, le esposizioni sistemiche totali sono state inferiori del 47% per sunitinib e del 31% per il suo principale metabolita rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.
Peso, performance status: Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale in funzione del peso e del performance status rilevato alla scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Sesso di appartenenza: I dati disponibili indicano che le donne possono presentare una clearance apparente di sunitinib (CL/F) del 30% inferiore rispetto ai soggetti maschi; questa differenza, tuttavia, non richiede aggiustamenti della dose iniziale.
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05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie, della durata fino a 9 mesi, hanno evidenziato che gli effetti principali a carico degli organi bersaglio interessano il tratto gastrointestinale (emesi e diarrea nelle scimmie); le ghiandole surrenali (congestione e/o emorragia corticale in ratti e scimmie, con necrosi seguita da fibrosi nei ratti); il sistema emolinfopoietico (ipocellularità del midollo osseo e deplezione linfoide di timo, milza e linfonodi); il pancreas esocrino (degranulazione delle cellule acinari con necrosi a cellule singole); le ghiandole salivari (ipertrofia acinare); le articolazioni ossee (ispessimento della piastra di accrescimento); l’utero (atrofia) e le ovaie (riduzione dello sviluppo follicolare). Tutti i risultati si sono verificati con livelli di esposizione plasmatica di sunitinib clinicamente rilevanti. Altri effetti osservati nel corso degli studi hanno incluso: un prolungamento dell’intervallo QTc, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ed atrofia tubulare testicolare, aumento delle cellule mesangiali nel rene, emorragia del tratto gastrointestinale e della mucosa orale ed ipertrofia delle cellule dell’ipofisi anteriore. Si ritiene che le alterazioni dell’utero (atrofia dell’endometrio) e della piastra di accrescimento osseo (ispessimento epifisario o displasia della cartilagine) siano correlate all’azione farmacologica di sunitinib. La maggior parte di questi eventi sono stati reversibili a seguito della sospensione del trattamento per 2-6 settimane.
Genotossicità
Il potenziale genotossico di sunitinib è stato valutato in vitro éd^n vzvO^unitinib non ha evidenziato effetti mutageni nei batteri con l’uso dell’attivazione metabolicafornita aal fegato del ratto. Sunitinib non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nei linfociti periferici umani in vitro. Una poliploidia (aberrazioni nel numero dei cromosomi) è stata osservata nei linfociti periferici umani in vitro, sia in presenza sia in assenza di attivazione metabolica. Sunitinib non ha evidenziato potenziale clastogenico nel midollo osseo del ratto in vivo. Il principale metabolita attivo non è stato valutato per il potenziale genotossico.
Carcinogenicità
Nello studio di 1 mese per trovare l’intervallo di dosi (0, 10, 25, 75, o 200 mg/kg/die) in cui i topi transgenici rasH2 sono stati nutriti mediante una sonda orale dosando giornalmente ed in maniera continuativa la dose somministrata, alle dosi più alte (200 mg/kg/die) sono stati osservati carcinoma ed iperplasia delle ghiandole di Brunner del duodeno.
È stato condotto uno studio della durata di 6 mesi per valutare la carcinogenicità in topi transgenici rasH2 nutriti mediante una sonda orale dosando giornalmente la dose somministrata (0, 8, 25, 75 [ridotto a 50] mg/kg/die). A dosi >25 mg/kg/die somministrate per 1 o 6 mesi (>7,3 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la dose giornaliera raccomandata [RDD]) sono stati osservati: carcinomi gastroduodenali, un’aumentata incidenza di background emoangiosarcoma e/o iperplasia della mucosa gastrica.
In uno studio della durata di 2 anni per valutare la carcinogenicità nei ratti (0, 0,33, 1 o 3 mg/kg/die) somministrando sunitinib in cicli di 28 giorni seguiti da periodi di 7 giorni senza somministrazione è stato riscontrato un aumento dell’incidenza di feocromocitoma ed iperplasia della midollare della ghiandola surrenale nei ratti maschi che avevano ricevuto una dose di 3 mg/kg/die per più di 1 anno (>7,8 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD). Il carcinoma delle ghiandole di Brunner si verificava nel duodeno a dosi >1 mg/kg/die nelle femmine, a dosi pari a 3 mg/kg/die nei maschi e l’iperplasia delle cellule della mucosa si evidenziava nelle ghiandole dello stomaco a dosi pari a 3 mg/kg/die nei maschi; tali eventi si verificavano rispettivamente a dosi pari a 0,9, 7,8 e 7,8 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD. Non è certa la pertinenza per gli esseri umani trattati con sunitinib di tali riscontri neoplastici osservati negli studi di carcinogenicità condotti nel topo (transgenici rasH2) e nel ratto.
Tossicità riproduttive e dello sviluppo
Negli studi di tossicità della riproduzione non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei maschi o femmine. Tuttavia, gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno evidenziato
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effetti sulla fertilità delle femmine sotto forma di atresia follicolare, degenerazione del corpo luteo, alterazioni endometriali nell’utero e riduzione del peso dell’utero e delle ovaie a livelli di esposizione sistemica clinicamente rilevanti. Sono stati osservati effetti sulla fertilità del ratto maschio sotto forma di atrofia tabulare nei testicoli, riduzione degli spermatozoi nell’epididimo e deplezione colloidale nella prostata e nelle vescicole seminali a livelli di esposizione plasmatica 25 volte l’esposizione sistemica nell’uomo.
Nei ratti, la mortalità embrio-fetale si è manifestata con riduzioni significative nel numero dei feti vivi, aumento del numero di riassorbimenti, aumento delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 8 su 28 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica di 5,5 volte l’esposizione sistemica nell’uomo. Nei conigli, riduzioni del peso dell’utero gravido e del numero di feti vivi sono state causate dall’aumento dei riassorbimenti fetali, delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 4 su 6 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica 3 volte l’esposizione sistemica nell’uomo.
Il trattamento con sunitinib nei ratti durante l’organogenesi ha determinato effetti sullo sviluppo a dosi > 5 mg/kg/die, consistenti in un aumento dell’incidenza di malformazioni scheletriche fetali, principalmente caratterizzate da ritardata ossificazione delle vertebre toracico/lombari e che si sono verificate a livelli di esposizione plasmatica 5,5 volte l’esposizione sistemica nell’uomo. Nei conigli, gli effetti sullo sviluppo consistevano in un aumento di incidenza di labbro leporino a livelli di esposizione plasmatica all’incirca uguali a quelli osservati nella clinica, e di labbro leporino e palatoschisi a livelli di esposizione plasmatica 2,7 volte l’esposizione sistemica nell’uomo.
Gli effetti di sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/die) sullo sviluppo pre e post-natale sono stati valutati in uno studio sui ratti femmina gravide. L’aumento di peso corporeo materno durante la gestazione e l’allattamento era ridotto a dosi >1 mg/kg/die, ma non è stata osservata nessuna tossicità riproduttiva materna fino a dosi pari a 3 mg/kg/die (esposizione stimata >2,3 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD). A dosaggi di 3 mg/kg/die nei periodi pre e post svezzamento sono stati osservati pesi corporei della prole ridotti. Nessuna tossicità sullo sviluppo è stata osservata a dosaggi di 1 mg/kg/die (esposizione all’incirca >0,9 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula Mannitolo (E421)
Croscarmellosa sodica, ^
Povidone (K-25)
Magnesio stearato
Involucro della capsula (colore arancione) Gelatina
Ossido di ferro rosso (E172)
Diossido di titanio (E171)
Involucro della capsule (colore caramello) Gelatina
Diossido di titanio (E171)
Ossido di ferro giallo (E172)
Ossido di ferro rosso (E172)
Ossido di ferro nero (E172)
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Inchiostro Gomma lacca Glicole propilenico Sodio idrossido Povidone
Diossido di titanio (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura di polipropilene, contenenti 30 capsule rigide.
Blister trasparenti in Poli(clorotrifluoroetilene)/PVC con dosi unitarie perforate e con foglio di chiusura in alluminio con laccatura termosaldante contenenti 28 x 1 capsule rigide.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Pfizer Ltd ^
Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Regno Unito
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/06/347/002
EU/1/06/347/005
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 19 luglio 2006 Data del rinnovo più recente: 09 gennaio 2012
10.0 Data di revisione del testo
27/03/2014