Sylvant 100 mg (Siltuximab): sicurezza e modo d’azione
Sylvant 100 mg (Siltuximab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
SYLVANT è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Castleman multicentrica (MCD) che sono negativi per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e per l’herpesvirus-8 umano (HHV-8).
Sylvant 100 mg: come funziona?
Ma come funziona Sylvant 100 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Sylvant 100 mg
Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, Inibitori delle interleuchine, codice ATC:
L04AC11.
Meccanismo d’azione
Siltuximab è un anticorpo monoclonale chimerico umano-murino che forma complessi stabili a elevata affinità con le forme solubili biologicamente attive della IL-6 umana. Siltuximab impedisce il legame della IL-6 umana con i suoi recettori (IL-6R) sia solubili sia legati alla membrana, inibendo così la formazione del complesso esamerico di segnale con gp130 sulla superficie cellulare. Interleuchina-6 è una citochina proinfiammatoria pleiotropica prodotta da vari tipi di cellule, tra cui cellule T e cellule B, linfociti, monociti e fibroblasti, e anche dalle cellule maligne. IL-6 ha dimostrato di essere coinvolta in diversi dei normali processi fisiologici, come l’induzione della secrezione di immunoglobuline, l’avvio della sintesi epatica di proteine della fase acuta, e la stimolazione della proliferazione e differenziazione delle cellule precursori ematopoietiche. La sovrapproduzione di IL-6 nelle malattie infiammatorie croniche e nelle neoplasie maligne è stata correlata all’anemia e alla cachessia ipotizzando un suo ruolo centrale nell’indurre la proliferazione delle plasmacellule e nell’insorgenza delle manifestazioni sistemiche nei pazienti con CD.
Effetti farmacodinamici
In vitro siltuximab inibisce in modo dose-dipendente la crescita di una linea cellulare di plasmacitoma murino IL-6-dipendente in risposta a IL-6 umana. In colture di cellule di epatoma umano, la produzione stimolata dalla IL-6 della proteina di fase acuta amiloide A è stata inibita da siltuximab in modo dose-dipendente. Analogamente, in colture di cellule di linfoma di Burkitt umano, la produzione di immunoglobulina M in risposta a IL-6 è stata inibita da siltuximab in modo dose-dipendente.
Biomarcatori
È dimostrato che IL-6 stimola l’espressione in fase acuta della proteina C-reattiva (PCR). Il meccanismo d’azione di siltuximab consiste nella neutralizzazione dell’attività biologica della IL-6, che può essere indirettamente misurata dalla soppressione della PCR. Il trattamento con siltuximab nella MCD determina riduzioni rapide e prolungate delle concentrazioni di PCR nel siero. La misurazione delle concentrazioni di IL-6 nel siero o nel plasma durante il trattamento non deve essere
usata come marker farmacodinamico, poiché i complessi anticorpo-IL-6 neutralizzati con siltuximab
interferiscono con gli attuali metodi immunologici di quantificazione dell’IL-6.
Efficacia e sicurezza clinica
Studio 1
Uno studio di Fase 2, multinazionale, randomizzato (2:1) in doppio cieco, controllato verso placebo è stato condotto per valutare efficacia e sicurezza di siltuximab (11 mg/kg ogni 3 settimane) in confronto a placebo in combinazione con la miglior terapia di supporto in pazienti con MCD. Il trattamento è proseguito fino a fallimento del trattamento (definito come progressione della malattia in base al peggioramento dei sintomi, alla progressione radiologica o al deterioramento del performance status) o a tossicità inaccettabile. In totale 79 pazienti con MCD sintomatica sono stati randomizzati e trattati. L’età mediana era di 47 anni (range 20-74) nel braccio siltuximab e di 48 anni (range 27-78) nel braccio placebo. Nel braccio placebo è stato arruolato un numero maggiore di pazienti maschi (85% placebo vs. 56% siltuximab). Il punteggio di performance status ECOG (0/1/2) al basale era, rispettivamente, 42%/45%/13% nel braccio siltuximab e 39%/62%/0% nel braccio placebo. Al basale il 55% dei pazienti nel braccio siltuximab e il 65% nel braccio placebo avevano ricevuto precedenti terapie sistemiche per la MCD, e il 30% dei pazienti nel braccio SYLVANT e il 31% nel braccio placebo stavano assumendo corticosteroidi. Il sottotipo istologico era simile in entrambi i bracci di trattamento: 33% sottotipo ialino-vascolare, 23% sottotipo plasmacitico e 44% sottotipo misto.
L’endpoint primario dello studio era la risposta tumorale e sintomatica duratura, definita come risposta tumorale revisionata in modo indipendente e la risoluzione completa o stabilizzazione dei sintomi della MCD raccolti prospetticamente, per almeno 18 settimane senza fallimento del trattamento.
Nello Studio 1 è stata osservata una differenza statisticamente significativa del tasso di risposta tumorale e sintomatica duratura revisionata in modo indipendente nel braccio siltuximab rispetto al braccio placebo (34% vs. 0%, rispettivamente; IC 95%: 11,1-54,8; p = 0,0012). Il tasso di risposta tumorale globale è stato valutato sulla base dei criteri di Cheson modificati sia da una revisione indipendente che dallo sperimentatore.
I principali risultati di efficacia emersi nello Studio 1 sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3: Endpoint di efficacia dello studio 1
| Endpoint di efficacia | siltuximab+BSC* | Placebo+BSC | valore di Pa |
|---|---|---|---|
| Endpoint di efficacia primario | |||
| Risposta tumorale e sintomatica duratura (revisione indipendente) | 18/53 (34,0%) | 0/26 (0%) | 0,0012 |
| Endpoint di efficacia secondari | |||
|
Risposte tumorale e sintomatica durature (revisione dello sperimentatore) |
24/53 (45,3%) | 0/26 (0%) | < 0,0001 |
|
Migliore risposta tumorale (revisione indipendente) |
20/53 (37,7%) | 1/26 (3,8%) | 0,0022 |
|
Migliore risposta tumorale (valutazione dello sperimentatore) |
27/53 (50,9%) | 0/26 (0%) | < 0,0001 |
| Tempo al fallimento del trattamento | Non raggiunto | 134 giorni |
0,0084; HR 0,418 |
|
Incremento di emoglobina > 15 g/L (0,9 mmol/L) alla Settimana 13/ popolazione valutabile per la risposta emoglobinica |
19/31 (61,3%) | 0/11 (0%) | 0,0002 |
|
Durata della risposta tumorale e sintomatica (giorni) – revisione indipendente; mediana (min, max) |
340 (55; 676)b | N/Ac | N/A |
| Risposta sintomatica completa duraturad | 13/53 (24,5%) | 0/26 (0%) | 0,0037 |
|
Durata della risposta sintomatica completa duratura (giorni); mediana (min, max) |
472 (169; 762)e | N/A | N/A |
* Best Supportive Care
Aggiustato per l’uso di corticosteroidi alla randomizzazione
Al momento dell’analisi primaria i dati di 19 dei 20 pazienti con risposta tumorale e sintomatica sono stati troncati perchè ancora in risposta
N/A = “Non applicabile”, non ci sono stati pazienti con risposta nel braccio placebo, quindi la durata non è applicabile
La risposta completa sintomatica è definita come una riduzione del 100% del punteggio al basale complessivo dei sintomi della MCD, che si mantiene per almeno 18 settimane prima del fallimento del trattamento
I dati di 11 dei 13 pazienti con risposta sintomatica completa sono stati troncati perchè ancora in risposta
Segni e sintomi correlati alla MCD sono stati raccolti prospetticamente. Un punteggio totale di tutti i sintomi (chiamato punteggio complessivo dei sintomi MCD-correlati) è costituito dalla somma dei gradi di gravità (NCI-CTCAE) di segni e sintomi correlati alla MCD [MCD-correlati generali (fatigue, malessere, iperidrosi, sudorazione notturna, febbre, calo ponderale, anoressia, dolore causato dal tumore, dispnea e prurito), fenomeni autoimmuni, ritenzione idrica, neuropatia e disturbi cutanei]. Ad ogni ciclo è stata calcolata la variazione percentuale rispetto al basale di segni e sintomi relativi alla MCD e del punteggio complessivo dei sintomi MCD-correlati. La risposta sintomatica completa era definita come riduzione del 100% del punteggio basale complessivo dei sintomi della MCD, che si mantiene per almeno 18 settimane prima del fallimento del trattamento.
La risposta emoglobinica era definita come la variazione dal basale di ? 15 g/L (0,9 mmol/L) alla Settimana 13. Una differenza statisticamente significativa nella risposta emoglobinica è stata osservata nel braccio siltuximab rispetto al braccio placebo (61,3% vs. 0% rispettivamente; p = 0,0002).
Analisi per sottogruppi
Le analisi degli endpoint primario e secondari in vari sottogruppi, che comprendevano età (< 65 anni o
? 65 anni); razza (bianca e non bianca); regione (Nord America, Europa, Medio-Oriente, e Africa o Asia-Pacifico); uso di corticosteroidi al basale (sì o no); precedente terapia (sì o no); e istologia della MCD (istologia plasmacellulare o mista) hanno coerentemente dimostrato che l’effetto del trattamento era a favore del braccio siltuximab eccetto che per il sottogruppo ialino-vascolare nel quale nessun paziente aveva raggiunto la definizione dell’endpoint primario. Nel sottogruppo ialino-vascolare è stato dimostrato un effetto coerente del trattamento a favore dei pazienti trattati con siltuximab in tutti i principali endpoint secondari. Nella tabella 4 sono riassunti i risultati di efficacia selezionati dallo Studio 1 nel sottogruppo ialino-vascolare.
Tabella 4: Endpoint di efficacia selezionati per il sottogruppo ialino-vascolare dallo studio 1
| Endpoint di efficacia | Siltuximab+BSC* | Placebo+BSC | 95% ICa |
|---|---|---|---|
| Endpoint primario di efficacia | |||
| Risposta tumorale e sintomatica duratura (revisione indipendente) | 0/18 (0%) | 0/8 (0%) | (N/A; N/A)b |
| Endpoint secondari di efficacia | |||
| Risposta tumorale e sintomatica duratura (revisione dello sperimentatore) | 3/18 (16,7%) | 0/8 (0%) | (-25,7; 55,9) |
|
Migliore risposta tumorale (revisione indipendente) |
1/18 (5,6%) | 1/8 (12,5%) | (-46,7; 35,3) |
|
Migliore risposta tumorale (valutazione dello sperimentatore) |
4/18 (22,2%) | 0/8 (0%) | (-20,3; 60,6) |
| Tempo al fallimento del trattamento | 206 giorni | 70 giorni | (0,17; 1,13)c |
| Incremento di emoglobina > 15 g/L (0,9 mmol/L) alla Settimana 13/ popolazione valutabile per la risposta emoglobinica | 3/7 (42,9%) | 0/4 (0%) | (-22,7; 83,7) |
| Risposta sintomatica completa e duraturad | 3/18 (16,7%) | 0/8 (0%) | (-25,7; 55,9) |
* Best Supportive Care
intervallo di confidenza al 95% per la differenza nelle percentuali
N/A = “Non applicabile”, non ci sono stati pazienti con risposta quindi 95% IC non è applicabile
intervallo di confidenza al 95%per l’hazard ratio
La risposta completa sintomatica è definita come una riduzione del 100% del punteggio complessivo dei sintomi della MCD al basale, che si mantiene per almeno 18 settimane prima del fallimento del trattamento
Studio 2
In aggiunta a quelli dello Studio 1, sono disponibili i dati di efficacia di uno studio di Fase 1 a braccio singolo in pazienti con CD (Studio 2). In questo studio 37 pazienti con CD (35 pazienti con MCD) sono stati trattati con siltuximab. Nei 16 pazienti con MCD trattati con 11 mg/kg ogni 3 settimane, il tasso di risposta tumorale globale secondo la revisione indipendente è stato del 43,8% con il 6,3% di risposta completa. Tutte le risposte tumorali sono durate per > 18 settimane. In questo studio, 16 dei 35 pazienti con MCD erano del sottogruppo ialino-vascolare; il 31% di questi pazienti aveva una risposta radiologica basata su una valutazione indipendente e l’88% mostrava risposta di beneficio clinico come definito nel protocollo.
Studio 3
Uno Studio di Fase 2 in aperto, multicentrico, non randomizzato ha valutato la sicurezza e l’efficacia del trattamento prolungato con siltuximab in 60 pazienti affetti da MCD precedentemente arruolati nello Studio 1 (41 pazienti) o nello Studio 2 (19 pazienti). La durata media del trattamento con siltuximab è stata di 5,52 anni (intervallo: da 0,8 a 10,8 anni); oltre il 50% dei pazienti ha ricevuto il trattamento con siltuximab per ?5 anni. Dopo una media di 6 anni di follow-up, nessuno dei 60 pazienti è deceduto e il mantenimento del controllo della malattia è stato dimostrato in 58 su 60 pazienti.
Massima dose totale negli studi clinici
La massima dose totale di siltuximab sino ad oggi somministrata in un qualsiasi studio clinico è stata di 2.190 mg (11 mg/kg).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con siltuximab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la malattia di Castleman (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Sylvant 100 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Sylvant 100 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Sylvant 100 mg
Dopo la prima somministrazione di siltuximab (dosi comprese tra 0,9 e 15 mg/kg), l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione sierica massima (Cmax
) sono aumentate in maniera proporzionale alla dose e la clearance (CL) è stata indipendente dalla dose. In seguito alla somministrazione di una singola dose al regime raccomandato (11 mg/kg ogni 3 settimane), la clearance è stata 3,54 ± 0,44 mL/kg/die e l’emivita 16,3 ± 4,2 giorni. Dopo somministrazioni ripetute alla dose raccomandata, la clearance di siltuximab è risultata essere tempo-indipendente, e l’accumulo sistemico è stato moderato (indice 1,7). In accordo con l’emivita dopo la prima dose, le concentrazioni sieriche hanno raggiunto i livelli di steady-state alla sesta infusione (intervalli di 3 settimane), con concentrazioni medie (±DS) di picco e di valle rispettivamente di 332 ± 139 e 84 ± 66 mcg/mL.
Immunogenicità
Come per tutte le proteine terapeutiche esiste un potenziale per la generazione di anticorpi anti- farmaco (immunogenicità). L’immunogenicità di siltuximab è stata valutata utilizzando metodi immunoenzimatici (EIA) leganti l’antigene (antigen-bridging) e basati su metodi immunoenzimatici di elettrochemiluminescenza (ECLIA).
Negli studi clinici, sia quelli in monoterapia sia in combinazione, erano disponibili campioni da un totale di 432 pazienti per il test degli anticorpi anti-siltuximab, con 189 pazienti testati con almeno un campione con il saggio ECLIA per la valutazione della tolleranza al medicinale. La percentuale di incidenza della comparsa di anticorpi anti-siltuximab rilevabili è stata dello 0,9% (4/432) globale e del 2,1% (4/189) nei pazienti con almeno un campione testato con il saggio ECLIA per la valutazione della tolleranza al medicinale. Ulteriori analisi di immunogenicità sono state condotte su tutti i campioni positivi dei 4 pazienti con anticorpi anti-siltuximab rilevabili. Nessuno di questi pazienti ha mostrato di avere anticorpi neutralizzanti. Nei pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-siltuximab non c’è stata alcuna evidenza di sicurezza o efficacia alteratea.
Popolazioni speciali
Analisi di farmacocinetica su popolazioni di diversi studi sono state condotte utilizzando i dati di
378 pazienti affetti da varie condizioni che hanno ricevuto siltuximab in monoterapia a dosi comprese tra 0,9 e 15 mg/kg. Nelle analisi sono stati valutati gli effetti di differenti covariate sulla farmacocinetica di siltuximab.
La clearance di siltuximab aumenta con l’aumentare del peso corporeo; tuttavia non è richiesto un aggiustamento della dose poiché la posologia è espressa in mg/kg. I seguenti fattori non hanno mostrato alcun effetto clinico sulla clearance di siltuximab: sesso, età ed etnia. L’effetto dello stato anticorpale anti-siltuximab non è stato esaminato, poiché il numero dei pazienti positivi agli anticorpi anti-siltuximab era insufficiente.
Pazienti anziani
La farmacocinetica di popolazione di siltuximab è stata analizzata per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. I risultati non hanno mostrato alcuna differenza significativa nella farmacocinetica di siltuximab nei pazienti con età superiore a 65 anni rispetto ai pazienti con età uguale o inferiore ai 65 anni.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di siltuximab. Non c’è stato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di siltuximab nei pazienti con una clearance della creatinina calcolata ?12 mL/min al basale. Quattro pazienti con grave compromissione renale (con clearance della creatinina da 12 a 30 mL/min) sono stati inclusi nella valutazione.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di siltuximab. Non c’è stato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di siltuximab nei pazienti con valori al basale di alanina aminotransferasi pari fino a 3,7 volte il limite superiore della norma, di albumina compresi tra 15 e 58 g/L e di bilirubina al basale compresi tra 1,7 e 42,8 mg/dL.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di siltuximab non sono state stabilite in pazienti pediatrici.
Sylvant 100 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Sylvant 100 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sylvant 100 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Sylvant 100 mg: dati sulla sicurezza
Gli studi di tossicologia con dosi ripetute di siltuximab condotti in scimmie cynomolgus giovani alle dosi di 9,2 mg/kg/settimana e 46 mg/kg/settimana (dosi fino a 22 volte superiore l’esposizione rispetto ai pazienti che ricevono 11 mg/kg ogni 3 settimane) non hanno mostrato segni indicativi di tossicità. È stata osservata una leggera riduzione della risposta anticorpale dipendente dai linfociti T e della dimensione dei centri germinali splenici in seguito all’immunizzazione con Keyhole limpet hemocyanin (KLH) che sono state considerate come risposte farmacologiche dell’inibizione dell’ IL-6 e non come segni con significato tossicologico.
Siltuximab (9.2 e 46 mg/kg/settimana) non ha prodotto alcuna tossicità dell’apparato riproduttivo in scimmie cynomolgus. In topi a cui è stato somministrato un anticorpo monoclonale anti-IL-6 murina per via sottocutanea, non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile e femminile.
Durante uno studio sullo sviluppo embrio-fetale dove siltuximab è stato somministrato per via endovenosa a scimmie cynomolgus gravide (giorno di gestazione 20-118) alle dosi di 9,2 e 46 mg/kg/settimana, non è stata osservata tossicità materna o fetale correlata a siltuximab. Siltuximab attraversa la placenta durante la gravidanza per cui le concentrazioni sieriche fetali di siltuximab al giorno 140 di gestazione (GD 140) erano simili a quelle materne. L’esame istopatologico dei tessuti linfoidi di feti al GD140 non ha mostrato anomalie morfologiche nello sviluppo del sistema immunitario.
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con siltuximab nei roditori. Evidenze provenienti dagli studi condotti con siltuximab e altri inibitori di IL-6 suggeriscono che il potenziale di siltuximab di causare cancerogenesi è basso. Tuttavia, ci sono anche evidenze che suggeriscono che l’inibizione di IL-6 può sopprimere la risposta immunitaria e la sorveglianza immunologica e diminuire le difese contro tumori esistenti. Pertanto, non può essere totalmente escluso un aumento della suscettibilità a tumori specifici.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Sylvant 100 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sylvant 100 mg
Sylvant 100 mg: interazioni
Non sono stati condotti studi d’interazione.
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi d’interazione in questa popolazione.
Sylvant 100 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Sylvant 100 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Siltuximab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco