Symkevi (Ivacaftor + Tezacaftor): sicurezza e modo d’azione
Symkevi: come funziona?
Ma come funziona Symkevi? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Symkevi
Categoria farmacoterapeutica: altri preparati per il sistema respiratorio, codice ATC: R07AX31 Meccanismo d’azione
Tezacaftor è un correttore di CFTR selettivo, che si lega al primo dominio transmembrana (MSD-1) di
CFTR. Tezacaftor agevola l’elaborazione e il trafficking cellulare di CFTR normale o sue molteplici forme mutanti (incluso F508del-CFTR), per aumentare la quantità di proteina CFTR portata alla superficie della cellula, con conseguente aumento del trasporto di cloruro in vitro.
Ivacaftor è un potenziatore di CFTR che incrementa la probabilità di apertura del canale (o gating) di CFTR sulla superficie della cellula, aumentando il trasporto di cloruro. Perché ivacaftor funzioni, la proteina CFTR deve essere presente sulla superficie della cellula. Ivacaftor può potenziare la proteina CFTR portata alla superficie della cellula da tezacaftor, determinando un ulteriore potenziamento del trasporto di cloruro rispetto a ciascuno dei principi attivi da solo. L’associazione ha come bersaglio la proteina CFTR anomala aumentando la quantità e la funzione di CFTR sulla superficie della cellula e, di conseguenza, aumentando l’altezza del liquido di superficie delle vie aeree e la frequenza del battito ciliare in vitro, in cellule umane dell’epitelio bronchiale (HBE) da pazienti affetti da FC omozigoti per la mutazione F508del. I meccanismi precisi attraverso i quali tezacaftor migliora l’elaborazione e il trafficking cellulare di F508del-CFTR, e ivacaftor potenzia F508del-CFTR non sono noti.
Effetti farmacodinamici
Effetti sul cloruro nel sudore
Nello Studio 1 (pazienti omozigoti per la mutazione F508del), la differenza di trattamento tra Symkevi in associazione a ivacaftor e placebo, nella variazione media assoluta del cloruro nel sudore dal basale alla Settimana 24 compresa, era pari a -10,1 mmol/L (IC al 95%: -11,4; -8,8; p nominale < 0,0001*).
Nello Studio 2 (pazienti eterozigoti per la mutazione F508del e una seconda mutazione associata ad attività residua di CFTR), la differenza di trattamento nella variazione media assoluta del cloruro nel sudore dal basale alla Settimana 8 compresa era pari a -9,5 mmol/L (IC al 95%: -11,7; -7,3;
p nominale < 0,0001*), tra Symkevi in associazione a ivacaftor e placebo, e a -4,5 mmol/L (IC al 95%: -6,7; -2,3; p nominale < 0,0001*) tra ivacaftor e placebo.
* Valore nominale p in base alla procedura di test gerarchici.
Valutazione dell’ECG
Né tezacaftor né ivacaftor prolungano l’intervallo QTcF in soggetti sani, a 3 volte la dose terapeutica.
Efficacia clinica
L’efficacia di Symkevi in associazione a ivacaftor 150 mg compressa in pazienti affetti da FC è stata dimostrata in due studi controllati di Fase 3, in doppio cieco (Studio 1 e Studio 2) e in uno studio di estensione di Fase 3 in aperto (Studio 3).
Lo Studio 1 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane. Sono stati randomizzati in totale 504 pazienti di età pari e superiore a 12 anni (età media 26,3 anni) omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR (randomizzazione 1:1: 248 Symkevi in associazione a ivacaftor, 256 placebo). Allo screening, i pazienti avevano una percentuale del volume espiratorio forzato in un secondo predetto (ppFEV1
) compresa tra il 40 e il 90%. La ppFEV1
media al basale era pari al 60,0% (intervallo: da 27,8% a 96,2%).
Lo Studio 2 era uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a
2 periodi, 3 trattamenti, della durata di 8 settimane. Sono stati randomizzati in totale 244 pazienti di età pari e superiore a 12 anni (età media 34,8 anni) eterozigoti per la mutazione
F508del
e con una seconda mutazione associata ad attività di CFTR residua, che hanno ricevuto sequenze di trattamento che comprendevano Symkevi in associazione a ivacaftor, ivacaftor e placebo. Allo screening, i pazienti avevano una ppFEV1 compresa tra il 40 e il 90%. La ppFEV1 media al basale era pari al 62,3% (intervallo: da 34,6% a 93,5%).
I pazienti negli Studi 1 e 2 hanno continuato le loro terapie standard di cura per la FC durante gli studi (ad es. broncodilatatori, antibiotici per inalazione, dornase alfa e soluzione salina ipertonica) ed erano eleggibili a passare a uno studio di estensione in aperto della durata di 96 settimane (Studio 3). I pazienti avevano un genotipo confermato di una mutazione CFTR specificata nel protocollo e diagnosi confermata di FC.
I pazienti con anamnesi positiva per colonizzazione con organismi associati a un più rapido decadimento dello stato polmonare, quali Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa o Mycobacterium abscessus, o che presentavano due o più test della funzione epatica anomali allo screening (ALT, AST, AP, GGT ? 3 volte l’ULN o bilirubina totale ? 2 volte l’ULN), oppure AST o ALT ? 5 volte l’ULN, sono stati esclusi da entrambi gli studi.
Studio in pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR (Studio 1)
Nello Studio 1 il trattamento con Symkevi in associazione a ivacaftor ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV1 (Tabella 5). La differenza di trattamento tra Symkevi (in associazione a ivacaftor) e placebo per l’endpoint primario della variazione media assoluta
(IC al 95%) della ppFEV1, dal basale alla Settimana 24 compresa, era di 4,0 punti percentuali (IC al 95%: 3,1, 4,8; p < 0,0001). Il miglioramento medio della ppFEV1 è stato osservato alla prima
valutazione il Giorno 15 ed è stato mantenuto durante tutte le 24 settimane del periodo di trattamento. Miglioramenti della ppFEV1
sono stati osservati indipendentemente da età, sesso, ppFEV1
al basale, colonizzazione con Pseudomonas, uso concomitante di terapie farmacologiche standard di cura per la FC e regione geografica. Vedere la Tabella 5 per una sintesi degli esiti primari e secondari chiave.
| Tabella 5: Analisi di efficacia primaria e secondaria chiave, set di dati per l’analisi completa (Studio 1) | |||
|---|---|---|---|
| Analisi | Statistica | Placebo N=256 |
Symkevi in associazione con Ivacaftor N=248 |
| Primaria | |||
| ppFEV1 Valore basale |
n/N Media (DS) |
256/256 60,4 ?15,7) |
247/248 59,6 ?14,7) |
|
Tabella 5: Analisi di efficacia primaria e secondaria chiave, set di dati per l’analisi completa (Studio 1) |
|||
|---|---|---|---|
| Analisi | Statistica | Placebo N=256 |
Symkevi in associazione con Ivacaftor N=248 |
| Variazione assoluta media dal basale fino alla Settimana 24 compresa (punti percentuali)** |
n/N Variazione all’interno del gruppo Media LS (IC al 95%) |
256/256 -0,6 (-1,3; 0,0) |
245/248 3,4 (2,7; 4,0) |
|
Differenza di trattamento Media LS (IC al 95%) Valore P |
4.0 (3,1; 4,8) P<0,0001* |
||
| Secondaria chiave | |||
|
ppFEV1 Valore basale Variazione relativa dal basale fino alla Settimana 24 compresa (%)** |
n/N Media (DS) |
256/256 60,4 ?15,7) |
247/248 59,6 (14,7) |
|
n/N Variazione all’interno del gruppo Media LS (IC al 95%) |
256/256 -0,5 (-1,7; 0,6) |
245/248 6.3 (5,1; 7,4) |
|
|
Differenza di trattamento Media LS (IC al 95%) Valore P |
6,8 (5,3; 8,3) P<0,0001* |
||
|
Esacerbazioni polmonari Numero di esacerbazioni polmonari dal basale fino alla Settimana 24 compresa |
Numero di soggetti con eventi (n)/N Numero di eventi (tasso stimato di eventi per anno†) |
88/256 122 (0,99) |
62/248
78 (0,64) |
|
Rapporto tra tassi (RR) (IC al 95%) Valore P |
0,65 (0,48; 0,88) P=0,0054* |
||
|
IMC Valore basale Variazione assoluta dal basale alla Settimana 24(kg/m2)** |
n/N Media (DS) |
256/256 21,12 ?2,88) |
248/248 20,96 ?2,95) |
|
n/N Variazione all’interno del gruppo Media LS (IC al 95%) |
245/256 0,12 (0,03; 0,22) |
237/248 0,18 (0,08; 0,28) |
|
|
Differenza di trattamento Media LS (IC al 95%) Valore P |
0,06 (-0,08; 0,19) P=0,4127 # |
||
|
Tabella 5: Analisi di efficacia primaria e secondaria chiave, set di dati per l’analisi completa (Studio 1) |
|||
|---|---|---|---|
| Analisi | Statistica | Placebo N=256 |
Symkevi in associazione con Ivacaftor N=248 |
|
Punteggio nel dominio respiratorio del CFQ-R Valore basale Variazione assoluta dal basale fino alla Settimana 24 compresa (punti)** |
n/N Media (DS) |
256/256 69,9 ?16,6) |
248/248 70,1 (16,8) |
|
n/N Variazione all’interno del gruppo Media LS (IC al 95%) |
256/256 -0,1 (-1,6; 1,4) |
246/248 5,0 (3,5; 6,5) |
|
|
Differenza di trattamento Media LS (IC al 95%) Valore P |
5,1 (3,2; 7,0) nominal P<0,0001± |
||
|
ppFEV1: percentuale del valore predetto del volume espiratorio forzato in 1 secondo; DS: deviazione standard; media LS: media dei minimi quadrati; IC: intervallo di confidenza; IMC: indice di massa corporea; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. **Modello a effetto misto per misure ripetute con trattamento, visita, interazione trattamento/visita, sesso, gruppo d’età (<18, >=18 anni) allo screening, valore basale, e interazione basale valore/visita come effetto fisso. *Indica la significatività statistica confermata nella procedura di test gerarchici. †Tasso stimato di eventi per anno, calcolato sulla base di 48 settimane per anno. #Valore p non statisticamente significativo. ± Valore nominale p in base alla procedura di test gerarchici. |
|||
Symkevi in associazione a ivacaftor ha evidenziato un minore tasso di eventi per anno di gravi esacerbazioni polmonari che richiedono il ricovero ospedaliero o terapia antibiotica e.v. (0,29) rispetto al placebo (0,54). Il rapporto tra tassi rispetto al placebo era 0,53 (IC al 95%: 0,34; 0,82; p nominale
= 0,0042). Le esacerbazioni polmonari che hanno richiesto terapia antibiotica e.v. sono state minori nel gruppo di trattamento rispetto al placebo (rapporto tra tassi [RR]: 0,53 [IC al 95%: 0,34; 0,82]; p nominale = 0,0042). Le esacerbazioni polmonari che hanno richiesto il ricovero ospedaliero sono risultate simili fra i gruppi di trattamento (RR: 0,78 [IC al 95%: 0,44; 1,36]; p = 0,3801).
L’IMC è aumentato in entrambi i gruppi di trattamento (Symkevi in associazione a ivacaftor:
0,18 kg/m2, placebo: 0,12 kg/m2). La differenza di trattamento di 0,06 kg/m2 per la variazione media dell’IMC dal basale alla Settimana 24 (IC al 95%: -0,08; 0,19) è risultata non statisticamente significativa (p = 0,4127).
Per il punteggio nel dominio respiratorio del CFQ-R (un criterio di misura dei sintomi respiratori attinenti ai pazienti affetti da FC, comprendenti tosse, produzione di escreato e difficoltà di respirazione), la percentuale di soggetti con un aumento di almeno 4 punti rispetto al basale (differenza minima clinicamente importante) è stata del 51,1% per Symkevi e del 35,7% per il placebo alla Settimana 24.
Studio in pazienti affetti da FC eterozigoti per la mutazione F508del e con una seconda mutazione associata ad attività di CFTR residua (Studio 2)
Nello Studio 2 il trattamento con Symkevi in associazione a ivacaftor ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV1 (Tabella 6). La differenza di trattamento tra i pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor e quelli trattati con placebo, per l’endpoint primario della variazione media assoluta della ppFEV1, dal basale dello studio alla media della Settimana 4 e della Settimana 8, era di 6,8 punti percentuali (IC al 95%: 5,7; 7,8;
p
< 0,0001). La differenza di trattamento fra i pazienti trattati con ivacaftor da solo e quelli trattati con placebo era di 4,7 punti percentuali (IC al 95%: 3,7; 5,8;
p
< 0,0001) e di 2,1 punti percentuali (IC al 95%: 1,2; 2,9) fra i pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor e i pazienti trattati con ivacaftor da solo. Il miglioramento medio della ppFEV1 è stato osservato alla prima valutazione il Giorno 15 ed è stato mantenuto durante tutte le 8 settimane del periodo di trattamento. Miglioramenti della ppFEV1 sono stati osservati indipendentemente da età, gravità della malattia, sesso, classe di mutazione, colonizzazione con
Pseudomonas,
uso concomitante di terapie farmacologiche standard di cura per la FC e regione geografica. Vedere la Tabella 6 per una sintesi degli esiti primari e secondari chiave.
| Tabella 6: Analisi di efficacia primaria e secondaria chiave, set di dati per l’analisi completa (Studio 2) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Analisi | Statistica | Placebo N=161 | Ivacaftor N=156 |
Symkevi in associazione con Ivacaftor N=161 |
| ppFEV1 Valore basale |
n/N Media (DS) |
161/161 62,2 (14,3) |
156/156 62,1 (14,6) |
161/161 62,1 (14,7) |
|
n/N Variazione all’interno del gruppo Media LS (IC al 95%) |
160/161 -0,3 (-1,2; 0,6) |
156/156 4,4 (3,5; 5,3) |
159/161 6,5 (5,6; 7,3) |
|
| Variazione assoluta dal basale alla media della Settimana 4 e della Settimana 8 (punti percentuali)** |
Differenza di trattamento verso placebo; media LS (IC al 95%) Valore P |
NP NP |
4,7 (3,7; 5,8) P<0,0001* |
6,8 (5,7; 7,8) P<0,0001* |
|
Differenza di trattamento rispetto a IVA; media LS (IC al 95%) |
NP | NP | 2,1 (1,2; 2,9) | |
| Punteggio nel | ||||
| dominio | ||||
| respiratorio del | ||||
| CFQ-R | ||||
| Valore basale | n/N | 161/161 | 156/156 | 161/161 |
| Media (DS) | 68,7 (18,3) | 67,9 (16,9) | 68,2 (17,5) | |
|
Tabella 6: Analisi di efficacia primaria e secondaria chiave, set di dati per l’analisi completa (Studio 2) |
||||
|---|---|---|---|---|
| Analisi | Statistica | Placebo N=161 | Ivacaftor N=156 |
Symkevi in associazione con Ivacaftor N=161 |
| Variazione assoluta dal basale alla media della Settimana 4 e della Settimana 8 (punti)** |
n/N Variazione all’interno del gruppo Media LS (IC al 95%) |
160/161 -1,0 (-2,9, 1,0) |
156/156 8,7 (6,8; 10,7) |
161/161 10,1 (8,2; 12,1) |
|
Differenza di trattamento verso placebo; media LS (IC al 95%) Valore P |
NP NP |
9,7 (7,2; 12,2) P<0,0001* |
11,1 (8,7; 13,6) P<0,0001* |
|
|
Differenza di trattamento rispetto a IVA; media LS (IC al 95%) |
NP | NP | 1,4 (-1,0; 3,9) | |
|
ppFEV1: percentuale del valore predetto del volume espiratorio forzato in 1 secondo; DS: deviazione standard; media LS: media dei minimi quadrati; IC: intervallo di confidenza; NP: non pertinente; IVA: ivacaftor; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. ** Modello a effetto misto lineare con trattamento, periodo e ppFEV1 basale dello studio come effetti fissi e il soggetto come effetto casuale. * Indica la significatività statistica confermata nella procedura di test gerarchici. |
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Analisi dei sottogruppi di pazienti con grave disfunzione polmonare (ppFEV1 < 40)
Lo Studio 1 e lo Studio 2 comprendevano in totale 39 pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor con ppFEV1 < 40. Nello Studio 1 vi erano 23 pazienti con ppFEV1 < 40 al basale trattati con Symkevi e 24 pazienti trattati con placebo. La differenza di trattamento media, tra i pazienti trattati con Symkevi e quelli trattati con placebo, per la variazione assoluta della ppFEV1 fino alla
Settimana 24 compresa, in questo sottogruppo, era di 3,5 punti percentuali (IC al 95%: 1,0; 6,1). Nello Studio 2 vi erano 16 pazienti con ppFEV1 < 40 al basale trattati con Symkevi, 13 trattati con ivacaftor e 15 trattati con placebo. La differenza di trattamento media, tra i pazienti trattati con Symkevi e quelli trattati con placebo, per la variazione assoluta della ppFEV1 fino alla media della Settimana 4 e della Settimana 8, era di 4,4 punti percentuali (IC al 95%: 1,1; 7,8). La differenza di trattamento media fra i pazienti trattati con ivacaftor e quelli trattati con placebo era di 4,4 punti percentuali (IC al 95%: 0,9; 7,9).
Studio rollover di sicurezza ed efficacia a lungo termine (Studio 3)
Uno studio rollover di Fase 3 multicentrico, in aperto, della durata di 96 settimane, tuttora in corso, per valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento a lungo termine con Symkevi in associazione a ivacaftor, viene condotto con i pazienti degli Studi 1 (n = 459) e 2 (n = 226). Un’analisi ad interim è stata eseguita fino al Settimana 24 compresa per i pazienti provenienti dallo Studio 1 e alla
Settimana 16 compresa per i pazienti provenienti dallo Studio 2. Poiché l’efficacia era un obiettivo secondario per lo Studio 3 non vi è stato alcun aggiustamento per la molteplicità.
I pazienti che avevano ricevuto il placebo sia nello Studio 1 sia nello Studio 2 hanno dimostrato miglioramenti della ppFEV1, quando sono stati trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor nello Studio 3 [Studio 1: variazione all’interno del gruppo = 4,2 (0,5) punti percentuali, Studio 2: variazione all’interno del gruppo = 4,9 (0,6) punti percentuali]. I pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor nello Studio 1 e nello Studio 2, e che hanno continuato il trattamento, hanno evidenziato miglioramenti della ppFEV1 mantenuti rispettivamente per 48 settimane (Settimana 24 Studio 3) e per 24 settimane (Settimana 16 Studio 3).
Tendenze analoghe si osservano per il punteggio nel dominio respiratorio del CFQ-R, nel tasso di esacerbazione polmonare e nell’IMC.
Popolazione pediatrica
Adolescenti di età uguale o superiore a 12 anni
Gli adolescenti sono stati inclusi agli adulti negli studi clinici.
Pazienti adolescenti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR
La variazione assoluta media (SE) dal basale nella ppFEV1 è stata di 3,5 (0,6) punti percentuali nel gruppo con Symkevi in associazione a ivacaftor e di -0,4 (0,6) punti percentuali nel gruppo placebo nello Studio 1. I pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor nello Studio 1, e che hanno continuato il trattamento, hanno evidenziato miglioramenti della ppFEV1 mantenuti per 48 settimane [variazione all’interno del gruppo = -0,8 (0,8) punti percentuali dal basale dello Studio 3]. I pazienti precedentemente trattati con placebo, e che hanno ricevuto Symkevi in associazione a ivacaftor nello Studio 3, hanno evidenziato un aumento di 5,3 (0,7) punti percentuali.
La variazione assoluta media (SE) dal basale nel valore-z IMC è stata di -0,01(0,05) kg/m2 nel gruppo con Symkevi in associazione a ivacaftor e di 0,00 (0,05) kg/m2 nel gruppo placebo nello Studio 1.
Nello Studio 3, la variazione del valore-z IMC nel gruppo con Symkevi in associazione a ivacaftor è stata mantenuta e i pazienti precedentemente trattati con placebo hanno evidenziato un aumento di 0,10 (0,05) kg/m2.
Pazienti adolescenti con FC eterozigoti per la mutazione F508del e una seconda mutazione associata ad attività CFTR residua
La variazione assoluta media (SE) dal basale nella ppFEV1 è stata di 11,7 (1,2) punti percentuali nel gruppo con Symkevi in associazione a ivacaftor, di 7,6 (1,2) punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di -0,4 (1,2) punti percentuali nel gruppo placebo nello Studio 2. I pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor nello Studio 2, e che hanno continuato il trattamento, hanno evidenziato miglioramenti nella ppFEV1 mantenuti fino alla Settimana 24 compresa [variazione all’interno del gruppo = 0,7 (1,5) punti percentuali dal basale dello Studio 3]. I pazienti precedentemente trattati con ivacaftor e placebo, e che hanno ricevuto Symkevi in associazione a ivacaftor nello Studio 3, hanno rispettivamente evidenziato un aumento di 1,6 (1,6) punti percentuali e di 7,2 (1,2) punti percentuali.
La variazione assoluta media (SE) dal basale nel valore-z IMC è stata di 0,24 (0,07) kg/m2 nel gruppo con Symkevi in associazione a ivacaftor, di 0,20 (0,07) kg/m2 nel gruppo ivacaftor e di 0,04 (0,07) kg/m2 nel gruppo placebo nello Studio 2. Nello Studio 3, la variazione del valore-z IMC nel gruppo con Symkevi in associazione a ivacaftor è stata mantenuta.
Bambini di età inferiore ai 12 anni
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Symkevi in associazione con ivacaftor in bambini di età inferiore ai 12 anni con la fibrosi cistica, come da decisione del piano d’investigazione pediatrica (Paediatric Investigation Plan, PIP), nell’indicazione autorizzata. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Symkevi: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Symkevi, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Symkevi
La farmacocinetica di tezacaftor e ivacaftor è simile in volontari adulti sani e pazienti con FC. In seguito alla somministrazione una volta al giorno di tezacaftor e alla somministrazione due volte al giorno di ivacaftor in pazienti affetti da FC, le concentrazioni plasmatiche di tezacaftor e ivacaftor raggiungono lo steady state rispettivamente entro 8 giorni ed entro 3-5 giorni dall’inizio del trattamento. Allo steady state, il rapporto di accumulo è circa 2,3 per tezacaftor e 3,0 per ivacaftor. L’esposizione a tezacaftor (somministrato da solo o in associazione a ivacaftor) aumenta in modo approssimativamente proporzionale alla dose con incrementi delle dosi da 10 mg a 300 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici chiave per tezacaftor e ivacaftor allo steady state sono riportati nella Tabella 7.
|
Tabella 7: Parametri farmacocinetici medi (DS) di tezacaftor e ivacaftor allo steady state nei pazienti con FC |
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|---|---|---|---|---|
| Farmaco |
Cmax (mcg/mL) |
t½ (h) |
AUC0-24h o AUC0-12h (mcg?h/mL)* |
|
| Tezacaftor 100 mg una volta al giorno/ivacaftor 150 mg ogni 12 ore | Tezacaftor | 6,52 (1,83) |
156 (52,7) |
82,7 (23,3) |
| Ivacaftor |
1,28 (0,440) |
9,3 (1,7) | 10,9 (3,89) | |
| *AUC0-24h per tezacaftor e AUC0-12h per ivacaftor | ||||
Assorbimento
Dopo una dose singola in soggetti sani a stomaco pieno, tezacaftor è stato assorbito con un tempo mediano (intervallo) alla concentrazione massima (tmax) di circa 4 ore (da 2 a 6 ore). Il tmax mediano (intervallo) di ivacaftor è stato di circa 6 ore (da 3 a 10 ore) a stomaco pieno. L’AUC di tezacaftor è rimasta invariata in caso di somministrazione con alimenti contenenti grassi, rispetto all’assunzione a digiuno. L’AUC di ivacaftor somministrato in associazione a tezacaftor è aumentata di circa 3 volte in caso di assunzione con alimenti contenenti grassi; pertanto, Symkevi e ivacaftor devono essere somministrati con alimenti contenenti grassi.
Distribuzione
Tezacaftor si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Ivacaftor si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’alfa-1 glicoproteina acida e all’albumina. Dopo la somministrazione orale di tezacaftor 100 mg una volta al giorno in associazione a ivacaftor 150 mg ogni 12 ore in pazienti affetti da FC a stomaco pieno, la media (± DS) per il volume di distribuzione apparente di tezacaftor e ivacaftor è stata rispettivamente 271 (157) L e
206 (82,9) L. Né tezacaftor né ivacaftor si ripartiscono in maniera preferenziale negli eritrociti umani.
Biotrasformazione
Eliminazione
Dopo la somministrazione orale di tezacaftor 100 mg una volta al giorno in associazione a ivacaftor 150 mg ogni 12 ore in pazienti affetti da FC a stomaco pieno, la media (± DS) per i valori di clearance apparente di tezacaftor e ivacaftor è stata rispettivamente 1,31 (0,41) e 15,7 (6,38) L/h. Dopo la somministrazione allo steady state di tezacaftor in associazione a ivacaftor in pazienti affetti da FC, le emivite terminali medie (DS) di tezacaftor e ivacaftor erano pari rispettivamente a circa 156 (52,7) e 9,3 (1,7) ore. Le emivite di eliminazione medie (DS) per M1-TEZ, M2-TEZ e M5-TEZ sono risultate
simili a quella del composto precursore. Le emivite di eliminazione medie (DS) per M1-IVA e M6- IVA sono state rispettivamente di 11,3 (2,12) ore e 14,4 (6,14) ore.
In seguito a somministrazione orale di 14C-tezacaftor, la maggior parte della dose (72%) è stata escreta nelle feci (immodificata o come metabolita M2-TEZ) e circa il 14% è stato recuperato nelle urine (prevalentemente come metabolita M2-TEZ), con conseguente recupero complessivo medio dell’86% fino a 21 giorni dopo la dose. Meno dell’1% della dose somministrata è stato escreto nelle urine come tezacaftor immodificato, dimostrando che l’escrezione renale non è la principale via di eliminazione di tezacaftor nell’uomo.
Dopo la somministrazione orale di ivacaftor da solo, la maggior parte (87,8%) viene eliminata con le feci, dopo conversione metabolica. Vi è stata un’escrezione urinaria trascurabile di ivacaftor come farmaco immodificato.
Compromissione epatica
Dopo la somministrazione di dosi ripetute di tezacaftor e ivacaftor per 10 giorni, i soggetti con moderata compromissione della funzione epatica (Child-Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) presentavano un aumento di circa il 36% dell’AUC e un aumento del 10% della Cmax per tezacaftor e un aumento del 50% dell’AUC di ivacaftor, rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche. Sulla base di questi risultati, si raccomanda un regime modificato di Symkevi per i pazienti con moderata compromissione epatica (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2).
L’impatto di una grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C, punteggio da 10 a 15) sulla farmacocinetica di tezacaftor e ivacaftor non è stato studiato. L’entità dell’aumento dell’esposizione in questi pazienti non è nota, ma è prevedibilmente più elevata rispetto a quella osservata nei pazienti con moderata compromissione epatica. Pertanto, l’uso di Symkevi in pazienti con grave compromissione epatica non è raccomandato, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere Tabella 2 al
paragrafo 4.2).
Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve compromissione epatica. Compromissione renale
Symkevi in associazione a ivacaftor non è stato studiato in pazienti con moderata o grave
compromissione renale (clearance della creatinina ? 30 mL/min) o in pazienti con malattia renale allo stadio terminale. In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con tezacaftor in monoterapia, l’eliminazione di tezacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 13,7% della radioattività totale è stato recuperato nelle urine, con lo 0,79% come farmaco immodificato).
In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con ivacaftor in monoterapia, l’eliminazione di ivacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 6,6% della radioattività totale è stata recuperata nelle urine).
In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, i dati derivati da 147 pazienti trattati con tezacaftor o tezacaftor in associazione a ivacaftor in studi clinici di Fase 2/3 hanno indicato che una lieve compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata, calcolata con il metodo MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), da 60 a ? 89 mL/min/1,73 m2) non ha influito in misura significativa sulla clearance di tezacaftor. Non è raccomandato un aggiustamento della dose in caso di lieve e moderata insufficienza renale. Si raccomanda cautela nella somministrazione di Symkevi in associazione a ivacaftor in pazienti con grave compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale.
Sesso
I parametri farmacocinetici di tezacaftor e ivacaftor sono simili in maschi e femmine.
Etnia
Dati farmacocinetici molto limitati indicano un’esposizione a tezacaftor paragonabile nei pazienti bianchi (n = 652) e non bianchi (n = 8). L’etnia non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla
farmacocinetica di ivacaftor nei pazienti bianchi (n = 379) e non bianchi (n =29), sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione.
Anziani
Gli studi clinici condotti con Symkevi in associazione a ivacaftor non includevano pazienti di età superiore a 75 anni. I parametri farmacocinetici di tezacaftor in associazione a ivacaftor nei pazienti anziani (da 65 a 72 anni) sono paragonabili a quelli degli adulti più giovani.
Popolazione pediatrica
Come riportato nella Tabella 8, i parametri farmacocinetici di tezacaftor e ivacaftor negli adolescenti (da 12 a 17 anni di età) sono paragonabili a quelli degli adulti, quando sono somministrati in associazione. La farmacocinetica di tezacaftor/ivacaftor non è stata studiata nei bambini di età inferiore a 12 anni.
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Tabella 8. Esposizione media (DS) a tezacaftor e ivacaftor per fascia d’età |
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| Fascia d’età | Dose |
AUC?,ss media (DS) di tezacaftor (mcg?h/mL) |
AUC?,ss media (DS) di ivacaftor (mcg?h/mL) |
| Adolescenti |
TEZ 100 mg una volta al giorno/IVA 150 mg ogni 12 ore |
97,1 (35,8) | 11,4 (5,5) |
| Adulti |
TEZ 100 mg una volta al giorno/IVA 150 mg ogni 12 ore |
85,9 (28,0) | 11,4 (4,14) |
Symkevi: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Symkevi agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Symkevi è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Symkevi: dati sulla sicurezza
Tezacaftor
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Il passaggio transplacentare di tezacaftor è stato osservato in femmine di ratto gravide.
Ivacaftor
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base dei risultati di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.
Ivacaftor è stato associato a leggere riduzioni del peso delle vescicole seminali, a una riduzione dell’indice di fertilità generale e del numero di gravidanze nelle femmine accoppiate con maschi trattati, e a riduzioni significative del numero di corpi lutei e siti di impianto, con conseguenti riduzioni delle dimensioni medie della figliata e del numero medio di embrioni vitali per figliata nelle femmine trattate. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per i risultati di fertilità fornisce un livello di esposizione pari circa a 5 volte l’esposizione sistemica di ivacaftor e dei suoi metaboliti, con la somministrazione come tezacaftor/ivacaftor in adulti umani alla dose massima raccomandata nell’uomo.
Nello studio pre- e post-natale, ivacaftor ha ridotto gli indici di sopravvivenza e allattamento e ha causato una riduzione del peso corporeo della prole. Il NOAEL per la vitalità e la crescita nella prole fornisce un livello di esposizione pari circa a 4 volte l’esposizione sistemica di ivacaftor e dei suoi metaboliti, con la somministrazione come tezacaftor/ivacaftor in adulti umani alla dose massima raccomandata nell’uomo. È stato osservato un passaggio transplacentare di ivacaftor in femmine di ratto e di coniglio gravide.
Evidenze di cataratta sono state osservate in ratti giovani trattati, dal 7° al 35° giorno post-natale, a livelli di esposizione di ivacaftor 0,25 volte la dose umana massima raccomandata sulla base dell’esposizione sistemica di ivacaftor e dei suoi metaboliti, con la somministrazione come tezacaftor/ivacaftor. Questo risultato non è stato osservato nei feti di ratto di madri trattate con ivacaftor dal 7° al 17° giorno di gestazione, in prole di ratto esposta a ivacaftor attraverso l’ingestione
di latte fino al 20° giorno post-natale, in ratti di 7 settimane di età, o in cani da 3,5 a 5 mesi di età trattati con ivacaftor. Non è nota la potenziale rilevanza di questi risultati per l’uomo.
Tezacaftor/ivacaftor
Studi di tossicità a dosi ripetute in associazione condotti nei ratti e nei cani, che prevedevano la somministrazione concomitante di tezacaftor e ivacaftor per valutare il potenziale di tossicità additiva e/o sinergica, non hanno prodotto tossicità o interazioni inattese.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Symkevi: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Symkevi
Symkevi: interazioni
Cataratta
Casi di opacità del cristallino non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor, così come con ivacaftor in monoterapia. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento. Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con Symkevi in associazione a ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici al basale e di controllo (vedere paragrafo 5.3).
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di tezacaftor e ivacaftor
rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo
telitromicina e claritromicina
Potenziale interazione di tezacaftor/ivacaftor con trasportatori
La somministrazione concomitante di ciprofloxacina non ha influito sull’esposizione di ivacaftor o tezacaftor. Non è necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui Symkevi sia somministrato in concomitanza con ciprofloxacina.
Medicinali influenzati da tezacaftor e ivacaftor
Digossina e altri substrati della P-gp
La somministrazione concomitante con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’esposizione a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor. La somministrazione di Symkevi in associazione a ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. In caso di impiego concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus, si deve usare cautela e prevedere un adeguato monitoraggio.
Contraccettivi ormonali
Symkevi in associazione a ivacaftor è stato studiato con un contraccettivo orale a base di estrogeni/progesterone e non ha dimostrato alcun effetto significativo sull’esposizione al contraccettivo ormonale. Non si prevede che Symkevi e ivacaftor modifichino l’efficacia dei contraccettivi ormonali.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Symkevi: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Symkevi: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Symkevi in associazione a ivacaftor altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stato segnalato capogiro in pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor, così come con ivacaftor in monoterapia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano capogiro devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco