Terrosa: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Terrosa (Teriparatide): sicurezza e modo d’azione

Terrosa (Teriparatide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Terrosa รจ indicato negli adulti.

Trattamento dellโ€™osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini ad aumentato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1). Nelle donne in postmenopausa, รจ stata dimostrata una riduzione significativa nellโ€™incidenza delle fratture vertebrali e non vertebrali, ma non delle fratture femorali.

Trattamento dellโ€™osteoporosi indotta da una prolungata terapia con glucocorticoidi per via sistemica nelle donne e negli uomini ad aumentato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1).

Terrosa: come funziona?

Ma come funziona Terrosa? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Terrosa

Categoria farmacoterapeutica: Calcio-omeostatici, ormoni paratiroidei e analoghi, codice ATC: H05AA02.

Terrosa รจ un medicinale biosimilare. Informazioni piรน dettagliate sono disponibili sul sito web dellโ€™Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Meccanismo dโ€™azione

Lโ€™ormone paratiroideo endogeno (PTH) con 84 aminoacidi รจ il principale regolatore del metabolismo del calcio e del fosfato nelle ossa e nei reni. Teriparatide (rhPTH(1-34)) รจ il frammento attivo (1-34) dellโ€™ormone paratiroideo umano endogeno. Le azioni fisiologiche del PTH comprendono la stimolazione dellโ€™osteogenesi mediante effetti diretti sulle cellule deputate alla formazione di osso

(osteoblasti) aumentando indirettamente lโ€™assorbimento intestinale di calcio ed aumentando il riassorbimento tubulare di calcio e lโ€™eliminazione renale di fosfato.

Effetti farmacodinamici

Teriparatide รจ una sostanza che ricostituisce le ossa per il trattamento dellโ€™osteoporosi. Gli effetti di teriparatide sullo scheletro dipendono dal tipo di esposizione sistemica. La somministrazione di teriparatide una volta al giorno aumenta lโ€™apposizione di nuovo osso sulle superfici trabecolari e corticali dellโ€™osso mediante stimolazione preferenziale dellโ€™attivitร  osteoblastica rispetto a quella osteoclastica.

Efficacia clinica

Fattori di rischio

Fattori di rischio indipendenti, come ad esempio la bassa BMD, lโ€™etร , lโ€™esistenza di una precedente frattura, una storia familiare di fratture dellโ€™anca, lโ€™alto turnover osseo ed un basso indice di massa corporea devono essere considerati al fine di identificare le donne e gli uomini ad aumentato rischio di fratture osteoporotiche che potrebbero trarre beneficio dal trattamento.

Le donne in premenopausa con osteoporosi indotta dai glucocorticoidi devono essere considerate ad alto rischio di frattura se hanno una frattura prevalente od una combinazione di fattori di rischio che le posizionano ad alto rischio di frattura (ad es., bassa densitร  ossea [ad es., T-score ? -2]), una prolungata terapia con glucocorticoidi ad alte dosi [ad esempio, ? 7,5 mg/die per almeno 6 mesi], marcata attivitร  della malattia sottostante, bassi livelli di steroidi sessuali).

Osteoporosi in postmenopausa

Lo studio principale comprendeva 1.637 donne in postmenopausa (con etร  media di 69,5 anni). Al basale, il 90% delle pazienti aveva una o piรน fratture vertebrali e, in media, la BMD vertebrale era di 0,82 g/cm2 (equivalente ad un T-score = -2,6). Ogni giorno tutte le pazienti ricevevano 1.000 mg di calcio ed almeno 400 UI di vitamina D. I risultati dopo un periodo di trattamento con teriparatide fino a 24 mesi (mediamente: 19 mesi) dimostrano una riduzione statisticamente significativa della frattura (Tabella 1). Per prevenire la comparsa di una o piรน nuove fratture vertebrali, 11 donne dovevano essere trattate mediamente per 19 mesi.

Tabella 1

Incidenza della frattura nelle donne in postmenopausa
Placebo (N = 544) (%) Teriparatide (N = 541) (%) Rischio relativo (IC 95%)
verso placebo
Nuova frattura vertebrale (? 1) a 14,3 5,0 b 0,35
(0,22; 0,55)
Fratture vertebrali multiple (? 2) a 4,9 1,1 b 0,23
(0,09; 0,60)
Fratture non vertebrali da fragilitร  c 5,5 2,6 d 0,47
(0,25; 0,87)
Fratture non vertebrali da fragilitร  nei siti maggiori c (anca, radio, omero, coste e pelvi) 3,9 1,5 d 0,38
(0,17; 0,86)

Abbreviazioni: N = numero dei pazienti randomizzati assegnati a ciascun gruppo di trattamento; IC = Intervallo di Confidenza.

aLโ€™incidenza delle fratture vertebrali รจ stata valutata in 448 pazienti trattati con placebo e in 444 pazienti trattati con teriparatide, a cui erano state effettuate radiografie della colonna vertebrale al basale e successivamente

bp ? 0.001 confrontato con placebo

cNon รจ stata dimostrata una riduzione significativa nellโ€™incidenza delle fratture femorali

dp ? 0.025 confrontato con placebo

Dopo un trattamento (mediano) di 19 mesi, la densitร  minerale ossea (BMD) era aumentata a livello del tratto lombare della colonna vertebrale e del femore in toto, rispettivamente, del 9% e del 4%, rispetto al placebo (p < 0.001).

Gestione post-trattamento: A seguito del trattamento con teriparatide, 1.262 donne in postmenopausa dallo studio principale sono state arruolate in uno studio di follow-up post-trattamento. Lโ€™obiettivo primario dello studio era di raccogliere dati sulla sicurezza di teriparatide. Durante questo periodo di osservazione, sono stati consentiti altri trattamenti per lโ€™osteoporosi ed รจ stata effettuata una valutazione aggiuntiva delle fratture vertebrali.

Durante un periodo mediano di 18 mesi dopo la sospensione del trattamento con teriparatide, cโ€™รจ stata una riduzione del 41% (p = 0.004) rispetto al placebo del numero delle pazienti con almeno una nuova frattura vertebrale.

In uno studio in aperto, 503 donne in postmenopausa con grave osteoporosi ed una frattura da fragilitร  nei 3 anni precedenti (lโ€™83% aveva ricevuto una precedente terapia per osteoporosi) sono state trattate con teriparatide fino a 24 mesi. A 24 mesi, lโ€™aumento medio rispetto al basale della BMD nel tratto lombare della colonna vertebrale, del femore in toto e del collo femorale รจ stato, rispettivamente, del 10,5%, 2,6% e 3,9%. Da 18 a 24 mesi lโ€™aumento medio della BMD nel tratto lombare della colonna vertebrale, del femore in toto e del collo femorale รจ stato, rispettivamente, di 1,4%, 1,2% e 1,6%.

Uno studio di Fase 4 randomizzato, in doppio cieco, controllato verso comparatore, della durata di 24 mesi ha incluso 1.360 donne in postmenopausa con una osteoporosi accertata. 680 soggetti sono stati randomizzati a teriparatide e 680 soggetti sono stati randomizzati a risendronato orale 35 mg/settimana. Al basale, le donne avevano unโ€™etร  media di 72,1 anni e una mediana di 2 fratture vertebrali prevalenti; il 57,9% delle pazienti aveva ricevuto una precedente terapia con bifosfonati e il 18,8% assumeva glucocorticoidi in concomitanza durante lo studio. Milletredici pazienti (74,5%) hanno completato il follow-up a 24 mesi. La dose cumulativa media (mediana) di glucocorticoidi รจ stata di 474,3 (66,2) mg nel braccio teriparatide e 898,0 (100,0) mg nel braccio risendronato.

Lโ€™assunzione media (mediana) di vitamina D nel braccio teriparatide รจ stata di 1.433 UI/die (1.400 UI/die) e per il braccio risedronato รจ stata di 1.191 UI/die (900 UI/die). Per quei soggetti che avevano radiografie della colonna vertebrale al basale e al follow-up, lโ€™incidenza di nuove fratture vertebrali รจ stata di 28/516 (5,4%) nelle pazienti in trattamento con teriparatide e 64/533 (12,0%) in quelle in trattamento con risendronato, rischio relativo (95% CI) = 0,44 (0,29-0,68), p<0.0001. Lโ€™incidenza cumulativa dellโ€™insieme delle fratture cliniche (fratture vertebrali cliniche e non vertebrali) รจ stata del 4,8% nelle pazienti in trattamento con teriparatide e del 9,8% nelle pazienti in trattamento con risendronato, rischio relativo (95% CI) = 0,48 (0,32-0,74), p=0.0009.

Osteoporosi maschile

437 pazienti maschi (etร  media di 58,7 anni) con osteoporosi ipogonadica (definita in base a bassi livelli mattutini di testosterone libero o a un elevato valore di FSH o di LH) o idiopatica sono stati arruolati in uno studio clinico. I valori basali medi del T-score relativo alla BMD della colonna vertebrale e del collo femorale erano di -2,2 e -2,1, rispettivamente. Al basale, il 35% dei pazienti aveva avuto una frattura vertebrale ed il 59% aveva avuto una frattura non vertebrale.

Tutti i pazienti ricevevano ogni giorno 1.000 mg di calcio ed almeno 400 UI di vitamina D. La BMD nel tratto lombare della colonna vertebrale aumentava in maniera significativa entro 3 mesi. Dopo 12 mesi, la BMD era aumentata a livello del tratto lombare della colonna vertebrale e del femore in toto, rispettivamente, del 5% e dellโ€™1%, rispetto al placebo. Comunque, non รจ stato dimostrato alcun effetto significativo sulle frequenze della frattura.

Osteoporosi indotta da glucocorticoidi

Lโ€™efficacia di teriparatide in uomini e donne (N = 428) che ricevevano una prolungata terapia con glucocorticoidi per via sistemica (equivalente a 5 o piรน mg di prednisone per almeno 3 mesi) รจ stata dimostrata nei 18 mesi iniziali di uno studio della durata totale di 36 mesi, in doppio cieco, randomizzato e controllato verso un comparatore attivo (alendronato 10 mg/die). Al basale, il 28% dei

pazienti aveva una o piรน fratture vertebrali confermate radiograficamente. Tutti i pazienti ricevevano ogni giorno 1.000 mg di calcio e 800 UI di vitamina D.

Questo studio includeva donne in postmenopausa (N = 277), donne in premenopausa (N = 67) e uomini (N = 83). Al basale, le donne in postmenopausa avevano unโ€™etร  media di 61 anni, un T-score medio di BMD a livello del tratto lombare della colonna vertebrale di -2,7, una dose mediana equivalente di prednisone di 7,5 mg/die, e il 34% aveva una o piรน fratture vertebrali confermate radiograficamente; le donne in premenopausa avevano unโ€™etร  media di 37 anni, un T-score medio di BMD a livello del tratto lombare della colonna vertebrale di -2,5, una dose mediana equivalente di prednisone di 10 mg/die, e il 9% aveva una o piรน fratture vertebrali confermate radiograficamente; infine, gli uomini avevano unโ€™etร  media di 57 anni, un T-score medio di BMD a livello del tratto lombare della colonna vertebrale di -2,2, una dose mediana equivalente di prednisone di 10 mg/die, e il 24% aveva una o piรน fratture vertebrali confermate radiograficamente.

Il 69% dei pazienti ha completato la fase iniziale di 18 mesi. Al termine dei 18 mesi, teriparatide aveva aumentato significativamente la BMD a livello del tratto lombare della colonna vertebrale (7,2%) rispetto allโ€™alendronato (3,4%) (p < 0.001). Teriparatide aveva aumentato la BMD a livello dellโ€™anca in toto (3,6%) rispetto allโ€™alendronato (2,2%) (p < 0.01), cosรฌ come a livello del collo femorale (3,7%) rispetto allโ€™alendronato (2,1%) (p < 0.05). Tra i 18 e i 24 mesi nei pazienti trattati con teriparatide, a livello del tratto lombare della colonna vertebrale, dellโ€™anca in toto e del collo femorale la BMD รจ aumentata di un ulteriore 1,7%, 0,9% e 0,4%, rispettivamente,

A 36 mesi, lโ€™analisi di radiografie alla colonna vertebrale di 169 pazienti trattati con alendronato e di 173 pazienti trattati con teriparatide mostrava che 13 pazienti nel gruppo trattato con alendronato (7,7%) aveva presentato una nuova frattura vertebrale rispetto ai 3 pazienti nel gruppo trattato con teriparatide (1,7%) (p = 0.01). Inoltre, 15 pazienti su 214 del gruppo trattato con alendronato (7,0%) aveva presentato una frattura non vertebrale rispetto a 16 pazienti su 214 del gruppo trattato con teriparatide (7,5%) (p = 0.84).

Nelle donne in premenopausa, lโ€™aumento della BMD dal basale al finale durante i 18 mesi dellโ€™osservazione risultava significativamente maggiore nel gruppo trattato con teriparatide rispetto al gruppo trattato con alendronato a livello del tratto lombare della colonna vertebrale (4,2% rispetto a – 1,9%; p < 0.001) ed a livello dellโ€™anca in toto (3,8% rispetto a 0,9%; p = 0.005). Comunque, non era dimostrato nessun effetto significativo sullโ€™incidenza di nuove fratture.


Terrosa: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Terrosa, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Terrosa

Distribuzione

Il volume di distribuzione รจ circa 1,7 L/kg. Lโ€™emivita di teriparatide รจ approssimativamente di 1 ora quando viene somministrato per via sottocutanea, e questo rispecchia il tempo richiesto per lโ€™assorbimento dal sito di iniezione.

Biotrasformazione

Con teriparatide non sono stati effettuati studi sul metabolismo e sullโ€™eliminazione ma si ritiene che il metabolismo periferico dellโ€™ormone paratiroideo si svolga essenzialmente nel fegato e nei reni.

Eliminazione

Teriparatide viene eliminato mediante clearance epatica ed extra-epatica (circa 62 L/ora nelle donne e 94 L/ora negli uomini).

Pazienti anziani

Non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica di teriparatide in relazione allโ€™etร  (intervallo da 31 a 85 anni). Non รจ richiesto un aggiustamento della dose in base allโ€™etร .


Terrosa: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Terrosa agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Terrosa รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Terrosa: dati sulla sicurezza

Teriparatide non รจ risultato genotossico in una batteria standard di test. Non ha prodotto effetti teratogeni su ratti, topi o conigli. Non sono stati osservati effetti importanti nei ratti e nei topi in

gravidanza cui era stato somministrato teriparatide a dosi giornaliere da 30 a 1.000 microgrammi/kg. Comunque, nei conigli in gravidanza cui erano state somministrate dosi giornaliere da 3 a 100 microgrammi/kg si aveva riassorbimento fetale e riduzione della prole. Lโ€™embriotossicitร  che si osservava nei conigli puรฒ essere correlata alla loro maggiore sensibilitร  agli effetti del PTH sul calcio ionizzato ematico in confronto ai roditori.

Ratti trattati con iniezioni quotidiane per un periodo di tempo approssimativamente uguale alla durata del loro ciclo vitale hanno avuto una ricostituzione eccessiva dellโ€™osso dose-dipendente ed unโ€™aumentata incidenza di osteosarcoma molto probabilmente dovuta ad un meccanismo epigenetico. Teriparatide non ha aumentato lโ€™incidenza di un qualsiasi altro tipo di neoplasia nei ratti. A causa delle differenze nella fisiologia dellโ€™osso tra ratti ed essere umani, lโ€™importanza clinica di questi risultati รจ probabilmente minore. Nessun tumore osseo รจ stato osservato nelle scimmie ovariectomizzate trattate per 18 mesi o durante un periodo di follow-up di 3 anni dopo la sospensione del trattamento. In aggiunta, nessun osteosarcoma รจ stato osservato negli studi clinici o durante lo studio di follow-up post-trattamento.

Studi su animali hanno dimostrato che un flusso ematico notevolmente ridotto a livello epatico diminuisce lโ€™esposizione del PTH al principale sistema di clivaggio (cellule epatiche del Kupffer) e, di conseguenza, la clearance del PTH (1-84).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Terrosa: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Terrosa

Terrosa: interazioni

In uno studio su 15 soggetti sani cui veniva somministrata giornalmente digoxina fino al raggiungimento dello steady-state, una singola dose di teriparatide non ha modificato lโ€™effetto cardiaco della digoxina. Tuttavia, casi clinici sporadici hanno suggerito che lโ€™ipercalcemia puรฒ predisporre i pazienti ad una tossicitร  da digitale. Poichรฉ teriparatide determina transitoriamente aumenti della calcemia, teriparatide deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono digitale.

Teriparatide รจ stato valutato in studi di interazione farmacodinamica con idroclorotiazide. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

La somministrazione contemporanea di raloxifene o della terapia ormonale sostitutiva con teriparatide non ha modificato gli effetti di teriparatide sul calcio sierico od urinario o sugli eventi clinici avversi.


Terrosa: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Terrosa: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Teriparatide non altera o altera in modo trascurabile la capacitร  di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti รจ stata osservata ipotensione ortostatica transitoria o capogiro. Questi pazienti devono astenersi dalla guida o dallโ€™uso di macchinari fino a che i sintomi non siano scomparsi.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco