Terrosa (Teriparatide): sicurezza e modo d’azione
Terrosa (Teriparatide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Terrosa รจ indicato negli adulti.
Trattamento dellโosteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini ad aumentato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1). Nelle donne in postmenopausa, รจ stata dimostrata una riduzione significativa nellโincidenza delle fratture vertebrali e non vertebrali, ma non delle fratture femorali.
Trattamento dellโosteoporosi indotta da una prolungata terapia con glucocorticoidi per via sistemica nelle donne e negli uomini ad aumentato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1).
Terrosa: come funziona?
Ma come funziona Terrosa? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Terrosa
Categoria farmacoterapeutica: Calcio-omeostatici, ormoni paratiroidei e analoghi, codice ATC: H05AA02.
Terrosa รจ un medicinale biosimilare. Informazioni piรน dettagliate sono disponibili sul sito web dellโAgenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
Meccanismo dโazione
Lโormone paratiroideo endogeno (PTH) con 84 aminoacidi รจ il principale regolatore del metabolismo del calcio e del fosfato nelle ossa e nei reni. Teriparatide (rhPTH(1-34)) รจ il frammento attivo (1-34) dellโormone paratiroideo umano endogeno. Le azioni fisiologiche del PTH comprendono la stimolazione dellโosteogenesi mediante effetti diretti sulle cellule deputate alla formazione di osso
(osteoblasti) aumentando indirettamente lโassorbimento intestinale di calcio ed aumentando il riassorbimento tubulare di calcio e lโeliminazione renale di fosfato.
Effetti farmacodinamici
Teriparatide รจ una sostanza che ricostituisce le ossa per il trattamento dellโosteoporosi. Gli effetti di teriparatide sullo scheletro dipendono dal tipo di esposizione sistemica. La somministrazione di teriparatide una volta al giorno aumenta lโapposizione di nuovo osso sulle superfici trabecolari e corticali dellโosso mediante stimolazione preferenziale dellโattivitร osteoblastica rispetto a quella osteoclastica.
Efficacia clinica
Fattori di rischio
Fattori di rischio indipendenti, come ad esempio la bassa BMD, lโetร , lโesistenza di una precedente frattura, una storia familiare di fratture dellโanca, lโalto turnover osseo ed un basso indice di massa corporea devono essere considerati al fine di identificare le donne e gli uomini ad aumentato rischio di fratture osteoporotiche che potrebbero trarre beneficio dal trattamento.
Le donne in premenopausa con osteoporosi indotta dai glucocorticoidi devono essere considerate ad alto rischio di frattura se hanno una frattura prevalente od una combinazione di fattori di rischio che le posizionano ad alto rischio di frattura (ad es., bassa densitร ossea [ad es., T-score ? -2]), una prolungata terapia con glucocorticoidi ad alte dosi [ad esempio, ? 7,5 mg/die per almeno 6 mesi], marcata attivitร della malattia sottostante, bassi livelli di steroidi sessuali).
Osteoporosi in postmenopausa
Lo studio principale comprendeva 1.637 donne in postmenopausa (con etร media di 69,5 anni). Al basale, il 90% delle pazienti aveva una o piรน fratture vertebrali e, in media, la BMD vertebrale era di 0,82 g/cm2 (equivalente ad un T-score = -2,6). Ogni giorno tutte le pazienti ricevevano 1.000 mg di calcio ed almeno 400 UI di vitamina D. I risultati dopo un periodo di trattamento con teriparatide fino a 24 mesi (mediamente: 19 mesi) dimostrano una riduzione statisticamente significativa della frattura (Tabella 1). Per prevenire la comparsa di una o piรน nuove fratture vertebrali, 11 donne dovevano essere trattate mediamente per 19 mesi.
Tabella 1
Incidenza della frattura nelle donne in postmenopausa | |||
---|---|---|---|
Placebo (N = 544) (%) | Teriparatide (N = 541) (%) |
Rischio relativo (IC 95%) verso placebo |
|
Nuova frattura vertebrale (? 1) a | 14,3 | 5,0 b |
0,35 (0,22; 0,55) |
Fratture vertebrali multiple (? 2) a | 4,9 | 1,1 b |
0,23 (0,09; 0,60) |
Fratture non vertebrali da fragilitร c | 5,5 | 2,6 d |
0,47 (0,25; 0,87) |
Fratture non vertebrali da fragilitร nei siti maggiori c (anca, radio, omero, coste e pelvi) | 3,9 | 1,5 d |
0,38 (0,17; 0,86) |
Abbreviazioni: N = numero dei pazienti randomizzati assegnati a ciascun gruppo di trattamento; IC = Intervallo di Confidenza.
aLโincidenza delle fratture vertebrali รจ stata valutata in 448 pazienti trattati con placebo e in 444 pazienti trattati con teriparatide, a cui erano state effettuate radiografie della colonna vertebrale al basale e successivamente
bp ? 0.001 confrontato con placebo
cNon รจ stata dimostrata una riduzione significativa nellโincidenza delle fratture femorali
dp ? 0.025 confrontato con placebo
Dopo un trattamento (mediano) di 19 mesi, la densitร minerale ossea (BMD) era aumentata a livello del tratto lombare della colonna vertebrale e del femore in toto, rispettivamente, del 9% e del 4%, rispetto al placebo (p < 0.001).
Gestione post-trattamento: A seguito del trattamento con teriparatide, 1.262 donne in postmenopausa dallo studio principale sono state arruolate in uno studio di follow-up post-trattamento. Lโobiettivo primario dello studio era di raccogliere dati sulla sicurezza di teriparatide. Durante questo periodo di osservazione, sono stati consentiti altri trattamenti per lโosteoporosi ed รจ stata effettuata una valutazione aggiuntiva delle fratture vertebrali.
Durante un periodo mediano di 18 mesi dopo la sospensione del trattamento con teriparatide, cโรจ stata una riduzione del 41% (p = 0.004) rispetto al placebo del numero delle pazienti con almeno una nuova frattura vertebrale.
In uno studio in aperto, 503 donne in postmenopausa con grave osteoporosi ed una frattura da fragilitร nei 3 anni precedenti (lโ83% aveva ricevuto una precedente terapia per osteoporosi) sono state trattate con teriparatide fino a 24 mesi. A 24 mesi, lโaumento medio rispetto al basale della BMD nel tratto lombare della colonna vertebrale, del femore in toto e del collo femorale รจ stato, rispettivamente, del 10,5%, 2,6% e 3,9%. Da 18 a 24 mesi lโaumento medio della BMD nel tratto lombare della colonna vertebrale, del femore in toto e del collo femorale รจ stato, rispettivamente, di 1,4%, 1,2% e 1,6%.
Uno studio di Fase 4 randomizzato, in doppio cieco, controllato verso comparatore, della durata di 24 mesi ha incluso 1.360 donne in postmenopausa con una osteoporosi accertata. 680 soggetti sono stati randomizzati a teriparatide e 680 soggetti sono stati randomizzati a risendronato orale 35 mg/settimana. Al basale, le donne avevano unโetร media di 72,1 anni e una mediana di 2 fratture vertebrali prevalenti; il 57,9% delle pazienti aveva ricevuto una precedente terapia con bifosfonati e il 18,8% assumeva glucocorticoidi in concomitanza durante lo studio. Milletredici pazienti (74,5%) hanno completato il follow-up a 24 mesi. La dose cumulativa media (mediana) di glucocorticoidi รจ stata di 474,3 (66,2) mg nel braccio teriparatide e 898,0 (100,0) mg nel braccio risendronato.
Lโassunzione media (mediana) di vitamina D nel braccio teriparatide รจ stata di 1.433 UI/die (1.400 UI/die) e per il braccio risedronato รจ stata di 1.191 UI/die (900 UI/die). Per quei soggetti che avevano radiografie della colonna vertebrale al basale e al follow-up, lโincidenza di nuove fratture vertebrali รจ stata di 28/516 (5,4%) nelle pazienti in trattamento con teriparatide e 64/533 (12,0%) in quelle in trattamento con risendronato, rischio relativo (95% CI) = 0,44 (0,29-0,68), p<0.0001. Lโincidenza cumulativa dellโinsieme delle fratture cliniche (fratture vertebrali cliniche e non vertebrali) รจ stata del 4,8% nelle pazienti in trattamento con teriparatide e del 9,8% nelle pazienti in trattamento con risendronato, rischio relativo (95% CI) = 0,48 (0,32-0,74), p=0.0009.
Osteoporosi maschile
437 pazienti maschi (etร media di 58,7 anni) con osteoporosi ipogonadica (definita in base a bassi livelli mattutini di testosterone libero o a un elevato valore di FSH o di LH) o idiopatica sono stati arruolati in uno studio clinico. I valori basali medi del T-score relativo alla BMD della colonna vertebrale e del collo femorale erano di -2,2 e -2,1, rispettivamente. Al basale, il 35% dei pazienti aveva avuto una frattura vertebrale ed il 59% aveva avuto una frattura non vertebrale.
Tutti i pazienti ricevevano ogni giorno 1.000 mg di calcio ed almeno 400 UI di vitamina D. La BMD nel tratto lombare della colonna vertebrale aumentava in maniera significativa entro 3 mesi. Dopo 12 mesi, la BMD era aumentata a livello del tratto lombare della colonna vertebrale e del femore in toto, rispettivamente, del 5% e dellโ1%, rispetto al placebo. Comunque, non รจ stato dimostrato alcun effetto significativo sulle frequenze della frattura.
Osteoporosi indotta da glucocorticoidi
Lโefficacia di teriparatide in uomini e donne (N = 428) che ricevevano una prolungata terapia con glucocorticoidi per via sistemica (equivalente a 5 o piรน mg di prednisone per almeno 3 mesi) รจ stata dimostrata nei 18 mesi iniziali di uno studio della durata totale di 36 mesi, in doppio cieco, randomizzato e controllato verso un comparatore attivo (alendronato 10 mg/die). Al basale, il 28% dei
pazienti aveva una o piรน fratture vertebrali confermate radiograficamente. Tutti i pazienti ricevevano ogni giorno 1.000 mg di calcio e 800 UI di vitamina D.
Questo studio includeva donne in postmenopausa (N = 277), donne in premenopausa (N = 67) e uomini (N = 83). Al basale, le donne in postmenopausa avevano unโetร media di 61 anni, un T-score medio di BMD a livello del tratto lombare della colonna vertebrale di -2,7, una dose mediana equivalente di prednisone di 7,5 mg/die, e il 34% aveva una o piรน fratture vertebrali confermate radiograficamente; le donne in premenopausa avevano unโetร media di 37 anni, un T-score medio di BMD a livello del tratto lombare della colonna vertebrale di -2,5, una dose mediana equivalente di prednisone di 10 mg/die, e il 9% aveva una o piรน fratture vertebrali confermate radiograficamente; infine, gli uomini avevano unโetร media di 57 anni, un T-score medio di BMD a livello del tratto lombare della colonna vertebrale di -2,2, una dose mediana equivalente di prednisone di 10 mg/die, e il 24% aveva una o piรน fratture vertebrali confermate radiograficamente.
Il 69% dei pazienti ha completato la fase iniziale di 18 mesi. Al termine dei 18 mesi, teriparatide aveva aumentato significativamente la BMD a livello del tratto lombare della colonna vertebrale (7,2%) rispetto allโalendronato (3,4%) (p < 0.001). Teriparatide aveva aumentato la BMD a livello dellโanca in toto (3,6%) rispetto allโalendronato (2,2%) (p < 0.01), cosรฌ come a livello del collo femorale (3,7%) rispetto allโalendronato (2,1%) (p < 0.05). Tra i 18 e i 24 mesi nei pazienti trattati con teriparatide, a livello del tratto lombare della colonna vertebrale, dellโanca in toto e del collo femorale la BMD รจ aumentata di un ulteriore 1,7%, 0,9% e 0,4%, rispettivamente,
A 36 mesi, lโanalisi di radiografie alla colonna vertebrale di 169 pazienti trattati con alendronato e di 173 pazienti trattati con teriparatide mostrava che 13 pazienti nel gruppo trattato con alendronato (7,7%) aveva presentato una nuova frattura vertebrale rispetto ai 3 pazienti nel gruppo trattato con teriparatide (1,7%) (p = 0.01). Inoltre, 15 pazienti su 214 del gruppo trattato con alendronato (7,0%) aveva presentato una frattura non vertebrale rispetto a 16 pazienti su 214 del gruppo trattato con teriparatide (7,5%) (p = 0.84).
Nelle donne in premenopausa, lโaumento della BMD dal basale al finale durante i 18 mesi dellโosservazione risultava significativamente maggiore nel gruppo trattato con teriparatide rispetto al gruppo trattato con alendronato a livello del tratto lombare della colonna vertebrale (4,2% rispetto a – 1,9%; p < 0.001) ed a livello dellโanca in toto (3,8% rispetto a 0,9%; p = 0.005). Comunque, non era dimostrato nessun effetto significativo sullโincidenza di nuove fratture.
Terrosa: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Terrosa, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Terrosa
Distribuzione
Il volume di distribuzione รจ circa 1,7 L/kg. Lโemivita di teriparatide รจ approssimativamente di 1 ora quando viene somministrato per via sottocutanea, e questo rispecchia il tempo richiesto per lโassorbimento dal sito di iniezione.
Biotrasformazione
Con teriparatide non sono stati effettuati studi sul metabolismo e sullโeliminazione ma si ritiene che il metabolismo periferico dellโormone paratiroideo si svolga essenzialmente nel fegato e nei reni.
Eliminazione
Teriparatide viene eliminato mediante clearance epatica ed extra-epatica (circa 62 L/ora nelle donne e 94 L/ora negli uomini).
Pazienti anziani
Non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica di teriparatide in relazione allโetร (intervallo da 31 a 85 anni). Non รจ richiesto un aggiustamento della dose in base allโetร .
Terrosa: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Terrosa agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Terrosa รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Terrosa: dati sulla sicurezza
Teriparatide non รจ risultato genotossico in una batteria standard di test. Non ha prodotto effetti teratogeni su ratti, topi o conigli. Non sono stati osservati effetti importanti nei ratti e nei topi in
gravidanza cui era stato somministrato teriparatide a dosi giornaliere da 30 a 1.000 microgrammi/kg. Comunque, nei conigli in gravidanza cui erano state somministrate dosi giornaliere da 3 a 100 microgrammi/kg si aveva riassorbimento fetale e riduzione della prole. Lโembriotossicitร che si osservava nei conigli puรฒ essere correlata alla loro maggiore sensibilitร agli effetti del PTH sul calcio ionizzato ematico in confronto ai roditori.
Ratti trattati con iniezioni quotidiane per un periodo di tempo approssimativamente uguale alla durata del loro ciclo vitale hanno avuto una ricostituzione eccessiva dellโosso dose-dipendente ed unโaumentata incidenza di osteosarcoma molto probabilmente dovuta ad un meccanismo epigenetico. Teriparatide non ha aumentato lโincidenza di un qualsiasi altro tipo di neoplasia nei ratti. A causa delle differenze nella fisiologia dellโosso tra ratti ed essere umani, lโimportanza clinica di questi risultati รจ probabilmente minore. Nessun tumore osseo รจ stato osservato nelle scimmie ovariectomizzate trattate per 18 mesi o durante un periodo di follow-up di 3 anni dopo la sospensione del trattamento. In aggiunta, nessun osteosarcoma รจ stato osservato negli studi clinici o durante lo studio di follow-up post-trattamento.
Studi su animali hanno dimostrato che un flusso ematico notevolmente ridotto a livello epatico diminuisce lโesposizione del PTH al principale sistema di clivaggio (cellule epatiche del Kupffer) e, di conseguenza, la clearance del PTH (1-84).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Terrosa: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Terrosa
Terrosa: interazioni
In uno studio su 15 soggetti sani cui veniva somministrata giornalmente digoxina fino al raggiungimento dello steady-state, una singola dose di teriparatide non ha modificato lโeffetto cardiaco della digoxina. Tuttavia, casi clinici sporadici hanno suggerito che lโipercalcemia puรฒ predisporre i pazienti ad una tossicitร da digitale. Poichรฉ teriparatide determina transitoriamente aumenti della calcemia, teriparatide deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono digitale.
Teriparatide รจ stato valutato in studi di interazione farmacodinamica con idroclorotiazide. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative.
La somministrazione contemporanea di raloxifene o della terapia ormonale sostitutiva con teriparatide non ha modificato gli effetti di teriparatide sul calcio sierico od urinario o sugli eventi clinici avversi.
Terrosa: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Terrosa: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Teriparatide non altera o altera in modo trascurabile la capacitร di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti รจ stata osservata ipotensione ortostatica transitoria o capogiro. Questi pazienti devono astenersi dalla guida o dallโuso di macchinari fino a che i sintomi non siano scomparsi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco