Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide (Tegafur + Gimeracil + Oteracil Monopotassico): sicurezza e modo d’azione
Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide (Tegafur + Gimeracil + Oteracil Monopotassico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Teysuno è indicato negli adulti per il trattamento del carcinoma gastrico avanzato quando somministrato in associazione con cisplatino (vedere paragrafo 5.1).
Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide: come funziona?
Ma come funziona Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti, codice ATC: L01BC53. Meccanismo d’azione
Teysuno è un medicinale orale antitumorale a base di fluoropirimidina. È una associazione a dose fissa di tre principi attivi, tegafur, che dopo l’assorbimento viene convertito nella sostanza antitumorale
5-FU; gimeracil, un inibitore della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), che previene la degradazione di 5-FU da parte dell’organismo; e oteracil, un inibitore della orotato fosforibosil transferasi (OPRT) che diminuisce l’attività di 5-FU nella mucosa gastro-intestinale normale. La associazione di tegafur, gimeracil e oteracil è stata fissata ad un rapporto molare di 1:0,4:1 come quantità ottimale per mantenere l’esposizione a 5-FU e sostenerne quindi l’attività antitumorale, riducendone allo stesso tempo la tossicità .
Il gimeracil inibisce il metabolismo di 5-FU inibendo in modo reversibile e selettivo la DPD, l’enzima metabolico primario di 5-FU, per cui vengono raggiunte concentrazioni plasmatiche più alte di 5-FU mediante la somministrazione di una dose più bassa di tegafur.
In studi su animali, dopo somministrazione orale, l’oteracil risultava distribuito ad alte concentrazioni nei tessuti normali del tratto gastrointestinale, mentre concentrazioni considerevolmente più basse erano riscontrate nel sangue e nel tessuto tumorale.
Effetti farmacodinamici
In uno studio di dose-escalation che comparava la tollerabilità di 5-FU in Teysuno e tegafur + gimeracil (senza oteracil), nel braccio tegafur + gimeracil non era possibile raggiungere il livello di dose di 25 mg/m2 a causa dell’insorgere di tossicità limitanti la dose (diarrea di Grado 3 in 2 pazienti, e arresto cardio-respiratorio in 1 paziente). in assenza di oteracil. Il profilo farmacocinetico di 5-FU era simile in presenza e assenza di oteracil.
I valori medi della concentrazione plasmatica massima di 5-FU (Cmax) e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) erano di circa 3 volte maggiori dopo somministrazione di Teysuno rispetto alla somministrazione di tegafur da solo, nonostante una dose inferiore di circa 16 volte di Teysuno (50 mg di tegafur) rispetto a solo tegafur (800 mg), e questo era attribuibile all’inibizione
della DPD da parte di gimeracil. La concentrazione plasmatica massima di uracile era osservata dopo 4 ore, con un ritorno ai livelli basali entro circa 48 ore dopo la somministrazione, ad indicare la reversibilità dell’inibizione della DPD da parte di gimeracil.
Uno studio dell’effetto di Teysuno sulla ripolarizzazione cardiaca condotto in pazienti con tumore avanzato, ha ottenuto la definizione di studio negativo secondo le linee guida della Conferenza Internazionale per l’Armonizzazione (ICH). Non è stata riscontrata alcuna relazione tra i valori assoluti dell’intervallo QTcF o tra il cambiamento rispetto ai valori basali e le concentrazioni plasmatiche massime dei componenti di Teysuno.
Efficacia e sicurezza clinica
Uno studio di fase I ha stabilito il regime di dosaggio corrente valutando coorti di Teysuno e cisplatino di 30 mg/m2 e 60 mg/m2 (tossicità dose limitante riscontrate [DLT] erano affaticamento, diarrea e disidratazione); 25 mg/m2 e 60 mg/m2; ed infine 25 mg/m2 e 75 mg/m2. Nonostante la mancanza di DLT nell’ultima coorte, la dose di cisplatino non è stata aumentata oltre i 75 mg/m2.
Nello studio di fase III FLAGS non è stata riscontrata alcuna apparente correlazione tra l’AUC di 5-FU (braccio Teysuno/cisplatino) e la concentrazione di 5-FU (braccio 5-FU/cisplatino) durante il Ciclo 1, e risultati di efficacia quali la sopravvivenza globale (OS) o di sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Uno studio di fase I è stato condotto per valutare il PK dei componenti di Teysuno e dei loro metaboliti in pazienti con cancro con funzionalità renale diminuita rispetto a quelli con funzionalità renale normale. In questo studio l’attività antitumorale è stata misurata attraverso la migliore risposta generale del tumore. La maggior parte (70,4%) dei pazienti aveva come migliore risposta una patologia stabilizzata (in base alla verifica del ricercatore utilizzando i criteri RECIST) e il 29,6% dei pazienti aveva come migliore risposta generale una patologia progressiva. Non sono state osservate tossicità dose limitanti nel primo ciclo di trattamento.
Carcinoma gastrico avanzato:
Dati provenienti da uno studio clinico di fase III (FLAGS), multicentrico, multinazionale (esclusa l’Asia), randomizzato, controllato, -in aperto, supportano l’uso di Teysuno in associazione con cisplatino, per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma gastrico avanzato. In questo studio 521 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Teysuno (25 mg/m2 per via orale, due volte al giorno per 21 giorni, seguito da un periodo di riposo di 7 giorni) e cisplatino (75 mg/m2 per uso endovenoso il Giorno 1, ogni 4 settimane ); e 508 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 5-FU
(1000 mg/m2/24 ore in infusione venosa continua dal Giorno 1 al Giorno 5, ogni 4 settimane) e cisplatino (100 mg/m2 come uso endovenoso il Giorno 1, ripetuto ogni 4 settimane). Le caratteristiche dei pazienti sono fornite nella Tabella 8.
Tabella 8. Caratteristiche demografiche e al basale dei pazienti nello studio FLAGS
| Teysuno + Cisplatino 75mg/m2 (N=521) | 5-FU + Cisplatino 100mg/m2 (N=508) | |
|---|---|---|
|
Genere, n (%) Maschio Femmina |
382 (73) 139 (27) |
347 (68) 161 (32) |
|
Età, anni Mediana (range) ? 65, n (%) |
59 (18-83) 160 (31) |
60 (20-85) 164 (32) |
|
Razza, n (%) Bianca Nera o Afroamericana Asiatica Amerindia o Nativa dell’Alaska Altro |
447 (86)
5 (1,0) 4 (0,8) 4 (0,8) 61 (12) |
438 (86)
7 (1,4) 4 (0,8) 6 (1,2) 53 (10) |
|
Performance Status ECOG, n (%) 0
1 |
226 (43) 295 (57) |
200 (39) 308 (61) |
|
Localizzazione della lesione primaria, n (%) Stomaco Giunzione gastroesofagea Entrambi |
438 (84)
82 (16) 1 (0,2) |
417 (82)
88 (17) 3 (0,6) |
|
Metastasi, n (%) ? 2 siti di metastasi |
497 (95) 340 (65) |
488 (96) 327 (64) |
Per quanto riguarda l’endpoint primario di sopravvivenza globale, Teysuno in associazione con cisplatino era non-inferiore a 5-FU in associazione con cisplatino (vedere Tabella 9). Al momento dell’analisi principale, il follow-up mediano per la sopravvivenza globale nell’intero campione analizzato era 18,3 mesi.
Tabella 9. Sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da progressione nello studio FLAGS
| Endpoint Popolazione | N |
Teysuno + Cisplatino Mediana [IC 95%]. mesi |
N |
5-FU + Cisplatino Mediana [IC 95%], mesi |
Rapporto di rischio [IC 95%] |
|---|---|---|---|---|---|
|
Sopravvivenza globale Intention to treat Full analysis set |
527 521 |
8,5 [7,9; 9,3] 8,6 [7,9; 9,5] |
526 508 |
7,9 [7,2; 8,5] 7,9 [7,2; 8,5] |
0,94 [0,82; 1,07] 0,92 [0,80; 1,05] |
|
Sopravvivenza libera da progressione Full analysis set |
521 | 4,8 [4,0; 5.5] | 508 | 5,5 [4,4; 5,8] | 0,99 [0,86; 1,14] |
IC= Intervallo di confidenza; Full analysis set = tutti i pazienti randomizzati e trattati, analizzati in base all’assegnazione (popolazione per l’analisi primaria)
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Teysuno in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’adenocarcinoma gastrico (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide
La farmacocinetica (PK) di dosi singole e multiple di Teysuno in associazione con cisplatino sono state valutate in tre studi. Diciotto studi aggiuntivi di PK sono stati eseguiti usando il regime adeguato in monoterapia. Tutti gli studi sono stati eseguiti in pazienti affetti da tumore.
Assorbimento
Dopo la somministrazione di una dose singola di 50 mg di Teysuno (espresso come contenuto di tegafur) nell’uomo (circa 30 mg/m2 considerando una superficie corporea di 1,56-2,10 m2 per un paziente tipico; N=14), Tmax mediano per i componenti di Teysuno, tegafur, gimeracil e oteracil era rispettivamente 0,5, 1,0, e 2,0 ore e AUC0-inf e Cmax, media ± deviazione standard (SD), erano
14595 ± 4340 ng/ora/ml e 1762 ± 279 ng/ml per tegafur, 1884 ± 640 ng/ora/ml e 452 ± 102 ng/ml per gimeracil, 556 ± 281 ng/ora/ml e 112 ± 52 ng/ml per oteracil. Tmax mediano per 5-FU era 2.0 ore e AUC0-inf e Cmax , medie erano 842 ± 252 ng/ora/ml e 174 ± 58 ng/ml. I livelli di tegafur, gimeracil, oteracil e 5-FU erano misurabili fino a 10 ore dopo la somministrazione. Dopo la somministrazione di dosi da 30mg/m2, le condizioni di steady-state vengono raggiunte per tegafur, gimeracil e oteracil al più tardi entro il Giorno 8.
Dopo la somministrazione di dosi multiple (30 mg/m2, espresso come contenuto di tegafur, due volte al giorno per 14 giorni; N=10), Tmax mediano di tegafur, gimeracil e oteracil era rispettivamente di 0,8, 1,0 e 2,0 ore e i corrispondenti valori di AUC(0-12h) e Cmax , medie ± SD, erano 19967 ± 6027 ng/ora/ml e 2970 ± 852 ng/ml per tegafur, 1483 ± 527 ng/ora/ml e 305 ± 116 ng/ml per gimeracil, e
692 ± 529 ng/ora/ml e 122 ± 82 ng/ml per oteracil. Tmax mediano per 5-FU era 2.0 ore e AUC(0-12h) e Cmax, medie erano rispettivamente 870 ± 405 ng/ora/ml e 165 ± 62 ng/ml.
L’assunzione di Teysuno insieme ad alimenti risultava in una diminuzione di AUC0-inf per oteracil di circa il 71% e per gimeracil di circa il 25% rispetto alla somministrazione a digiuno. La somministrazione contemporanea di un inibitore della pompa protonica (PPI) riduceva l’effetto del cibo sul profilo farmacocinetico di oteracil, ma non con un margine sufficiente tale da abolirlo completamente. C’era una diminuzione del 15% nell’AUC0-inf del 5-FU somministrato con alimenti rispetto che in condizioni di digiuno, e l’esposizione a tegafur non era alterata dal cibo (dimostrando quindi l’assenza di effetto del cibo).
AUC0-inf e Cmax medie del 5-FU erano circa 3-volte maggiori dopo somministrazione di Teysuno
(50 mg espresso come contenuto di tegafur) rispetto alla somministrazione di solo tegafur (800 mg), mentre i valori di AUC0-inf e Cmax del metabolita di 5-FU, ?-fluoro-?-alanina (FBAL) erano circa 15-22 volte più bassi in seguito a somministrazione di Teysuno rispetto alla somministrazione di tegafur.
Oteracil contenuto in Teysuno non modificava il profilo farmacocinetico di 5-FU, tegafur, gimeracil, FBAL o uracile. Il componente gimeracil non modificava il profilo farmacocinetico di tegafur.
Distribuzione
Oteracil, gimeracil, 5-FU e tegafur erano legati a proteine rispettivamente per l’8,4%, il 32,2%, il 18,4% e il 52,3%. Il legame alle proteine nel siero umano non era dipendente dalla concentrazione per valori da 0,1 a 1,0 µg/ml per oteracil, gimeracil, e 5-FU e per valori da 1,2 a 11,8 µg/ml per tegafur.
Non ci sono dati clinici sulla distribuzione dei componenti radiomarcati di Teysuno. Sebbene non siano disponibili dati di Teysuno somministrato per via endovenosa nell’uomo, il volume di distribuzione potrebbe essere stimato approssimativamente pari a 16 l/m2, 17 l/m2, e 23 l/m2 rispettivamente per tegafur, gimeracil e oteracil., in base al volume apparente di distribuzione e all’escrezione urinaria,
Biotrasformazione
Usando concentrazioni plasmatiche di uracile per valutare l’attività della DPD in studi clinici, non sono stati osservati cambiamenti dopo la somministrazione di una dose singola di 800 mg di tegafur, mentre le concentrazioni plasmatiche di uracile aumentavano marcatamente dopo la somministrazione di una dose singola di 50 mg di Teysuno (come effetto dell’inibizione della DPD da parte del gimeracil). Nell’uomo, le concentrazioni massime di uracile, che riflettevano l’inibizione della DPD, si osservavano circa 4 ore dopo la somministrazione di Teysuno sia in dose singola (50 mg) che in dose multipla (30 mg/m2 due volte al giorno). Una inibizione simile era riscontrata in seguito a somministrazioni singole o multiple. Le concentrazioni plasmatiche di uracile ritornavano ai livelli basali circa 48 ore dopo la somministrazione, a indicare la reversibilità dell’inibizione della DPD da parte del gimeracil.
Eliminazione
Nell’uomo, l’emivita apparente di eliminazione terminale (T1/2) di 5-FU, osservata dopo la somministrazione di Teysuno (contenente tegafur, un profarmaco del 5-FU), era maggiore (circa
1,6-1,9 ore) di quella precedentemente riportata dopo la somministrazione endovenosa di 5-FU (10-20 minuti). In seguito ad una dose singola di Teysuno, i valori di T1/2 andavano da 6,7 a 11,3 ore per tegafur, da 3,1 a 4,1 ore per gimeracil e da 1,8 a 9,5 ore per oteracil.
Dopo una dose singola di Teysuno, circa il 3,8-4,2% di tegafur, il 65-72% di gimeracil e il 3,5-3,9% di oteracil somministrati venivano escreti non modificati nelle urine. Tra i metaboliti, il 9,5%-9,7% di tegafur somministrato era escreto nelle urine come 5-FU e circa il 70-77% come FBAL, rendendo conto di circa l’83-91% della dose di Teysuno somministrata (tegafur totale + 5-FU + FBAL). Non è stato riscontrato alcun effetto di gimeracil sulla clearance renale di tegafur, FBAL e 5-FU in seguito alla somministrazione di Teysuno, in confronto alla loro clearance in seguito alla somministrazione di solo tegafur.
Linearità/non linearità
In uno studio Giapponese di fase I che ha valutato 5 livelli di dose da 25 a 200 mg/superficie, è stato riscontrato un aumento dose-dipendente dell’esposizione a tegafur, gimeracil e oteracil. Tuttavia l’aumento dell’esposizione a 5-FU tendeva ad aumentare in modo più che proporzionale rispetto all’aumento di dose di tegafur.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Un’analisi della farmacocinetica di popolazione dei componenti e dei metaboliti di Teysuno condotta in 315 pazienti ha accertato l’influenza di vari fattori, compreso il sesso, l’età, il cibo, l’etnia (Caucasica rispetto ad Asiatica), la funzionalità renale ed epatica. La funzionalità renale, espressa dalla clearance della creatinina, era il principale fattore ad influenzare l’esposizione a gimeracil e a 5-FU. Con il diminuire della funzionalità renale vi era un aumento dell’esposizione a 5-FU allo stato stazionario.
Questa analisi ha anche dimostrato che il trend di modifica della farmacocinetica di Teysuno osservato con l’aumento dell’età era correlato alle variazioni della funzionalità renale misurate dalla clearance della creatinina.
Insufficienza renale
Uno studio di fase I ha valutato la farmacocinetica dei componenti e dei metaboliti di Teysuno in monoterapia in condizioni di funzionalità renale normale o alterata. I pazienti con insufficienza renale lieve (CrCl 51-80 ml/min), trattati con 30 mg/m2 due volte al giorno (dose massima tollerata in monoterapia) ed utilizzata anche in pazienti con funzionalità normale (CrCl > 80 ml/min), presentavano un aumento dell’ AUC0-inf media di 5-FU. I pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30-50ml/min)
trattati con una dose ridotta di 20 mg/m2 due volte al giorno, non mostravano un aumento significativo dell’ AUC0-inf media di 5-FU rispetto al gruppo con funzionalità normale. In questo studio, l’aumentata esposizione a 5-FU nei pazienti con lieve insufficienza renale, insieme ai risultati della simulazione nell’analisi farmacocinetica di popolazione, suggeriscono che una dose di Teysuno di 25 mg/m2 due volte al giorno in pazienti con lieve insufficienza renale possa far ottenere concentrazioni plasmatiche di 5-FU simili a quelle ottenute in pazienti con funzionalità normale trattati con 30 mg/m2 due volte al giorno in monoterapia, ed in pazienti con insufficienza moderata trattati con 20 mg/m2 due volte al giorno.
In seguito a una dose ridotta di Teysuno 20 mg/m2 somministrata una volta al giorno al gruppo con insufficienza renale severa (CrCl < 30 ml/min), i valori AUC0-inf per singola dose e AUC0-? per 5-FU erano approssimativamente 2 volte più alti nel gruppo con insufficienza renale severa rispetto a quelli osservati nel gruppo con funzionalità renale normale che riceveva 30 mg/m2 due volte al giorno.
Quindi ci si aspetterebbe che l’esposizione al 5-FU fosse comparabile in questi gruppi, dal momento che l’esposizione giornaliera in pazienti nel gruppo con insufficienza renale severa è basata sulla somministrazione di Teysuno una volta al giorno, mentre l’esposizione al 5-FU nei pazienti con funzionalità renale normale è basata sulla somministrazione di Teysuno due volte al giorno.
Comunque, bisogna notare che l’esposizione al 5-FU può essere variabile ed essere inaspettatamente più alta in pazienti con insufficienza renale severa a causa dell’impatto delle fluttuazioni nella funzionalità renale in questi pazienti.
Insufficienza epatica
Non ci sono differenze significative nelle AUC di 5-FU, tegafur, gimeracil o oteracil dopo la somministrazione di una dose singola o multipla di Teysuno 30 mg/m2 due volte al giorno in pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o severa, rispetto a quelli con normale funzionalità epatica. Dopo la somministrazione di una dose singola si è verificata una diminuzione statisticamente significativa nella Cmax di 5-FU e gimeracil per il gruppo con insufficienza epatica severa rispetto al gruppo con funzionalità epatica normale. Questa differenza non è stata osservata dopo somministrazione di dosi multiple.
Differenze etniche
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi con Teysuno in pazienti in età pediatrica.
Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide: dati sulla sicurezza
Studi di tossicità a dosi ripetute in ratti, cani e scimmie hanno evidenziato effetti tipicamente associati alla somministrazione di antitumorali con citotossicità in cellule in rapida divisione quali anemia, diminuzione della funzionalità del sistema immunitario e digerente, alterazione della spermatogenesi ed atrofia degli organi riproduttivi maschili e femminili.
Il trattamento con Teysuno ha prodotto vari effetti cutanei nel ratto (cheratosi del cuscinetto della zampa e della coda) e nel cane (croste cutanee ed erosioni). Inoltre, dopo somministrazioni ripetute sono state osservate iperpigmentazione della cute, degli occhi ed opacità corneale nei cani, e cataratte nei ratti. Queste alterazioni erano reversibili.
Nel ratto le dosi di Teysuno non sembrano alterare la fertilità maschile o femminile; tuttavia nel ratto e nel coniglio la somministrazione in qualsiasi momento dopo il concepimento ha determinato una gamma di anomalie esterne, viscerali e scheletriche del feto. Un alto rischio di sviluppare tossicità a dosi cliniche è stato riportato principalmente da tegafur (5-FU) ed in modo minore da oteracil.
Teysuno non era carcinogenico né nel ratto né nel topo. Teysuno non è risultato mutagenico al test di Ames in vitro. Teysuno era clastogenico in vitro su cellule di polmone di criceti cinesi ed era debolmente clastogenico in vivo nel midollo osseo di topo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide
Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide: interazioni
Le tossicità dose limitanti comprendono diarrea e disidratazione. Molti effetti indesiderati sono reversibili e possono essere gestiti con terapia sintomatica, interruzioni e riduzioni della dose.
Soppressione del midollo osseo
In pazienti trattati con Teysuno in associazione con cisplatino, è stata riportata la soppressione del midollo osseo correlata al trattamento, comprendente neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia e pancitopenia. Pazienti con conta bassa dei globuli bianchi devono essere tenuti sotto stretto controllo per l’insorgenza di infezioni e per il rischio di altre complicanze da neutropenia, e trattati secondo indicazione medica (ad esempio con antibiotici e con fattore stimolante le colonie dei granulociti [G-CSF]). Pazienti con conta bassa delle piastrine presentano un aumentato rischio di sanguinamento e devono essere controllati attentamente. La dose deve essere modificata come raccomandato nel paragrafo 4.2.
Riattivazione dell’epatite B
La somministrazione di Teysuno nei portatori del virus dell’epatite B, nei pazienti negativi per l’antigene HBc e positivi per gli anticorpi anti-HBc o nei pazienti negativi per l’antigene HBs e positivi per gli anticorpi anti-HBs, potrebbe causare la riattivazione dell’epatite B.
Prima di iniziare il trattamento con Teysuno i pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV. Si raccomanda di consultare medici esperti nelle epatopatie e nel trattamento dell’epatite B, prima di iniziare la terapia nei pazienti con sierologia positiva per l’epatite B (inclusi i pazienti con malattia attiva) e durante il trattamento nei pazienti in cui è stata diagnosticata l’infezione da HBV. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con Teysuno devono essere monitorati strettamente per eventuali segni e sintomi di infezione attiva da HBV per l’intera durata della terapia; si raccomanda inoltre un follow-up con monitoraggio della funzione epatica o dei marcatori virali.
Diarrea
I pazienti con diarrea devono essere controllati accuratamente e in caso di disidratazione devono essere loro somministrati fluidi ed elettroliti. Quando indicato deve essere somministrato il trattamento profilattico della diarrea. La terapia standard antidiarroica (ad es. loperamide) e fluidi/elettroliti per via endovenosa devono essere iniziati alle prime manifestazioni di diarrea. In caso di diarrea di Grado ? 2, se i sintomi persistono nonostante il trattamento adeguato, deve essere attuata la sospensione/aggiustamento della dose.
Disidratazione
La disidratazione e qualsiasi alterazione degli elettroliti ad essa associata, devono essere prevenute o corrette all’inizio. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito, diarrea, stomatite e occlusione gastrointestinale devono essere controllati attentamente per l’insorgenza dei segni di disidratazione. La disidratazione deve essere gestita adeguatamente con reidratazione ed altre misure appropriate.
Qualora si verifichi disidratazione di Grado ? 2 il trattamento deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando la disidratazione e le cause determinanti siano corrette o adeguatamente controllate. In presenza di reazioni avverse a rapido decorso devono essere applicate modificazioni della dose, quando necessario (vedere paragrafo 4.2).
Tossicità renale
Il trattamento con Teysuno in associazione con cisplatino può essere associato ad un abbassamento temporaneo della filtrazione glomerulare causata principalmente da cause pre-renali (ad es. disidratazione, squilibrio degli elettroliti, ecc.). Effetti indesiderati di Grado ? 3 come l’aumento della creatinina ematica, la diminuzione della clearance della creatinina, la nefropatia tossica e l’insufficienza renale acuta, sono stati tutti riportati in pazienti che assumevano Teysuno in associazione con cisplatino (vedere paragrafo 4.8). Per rilevare cambiamenti nella funzionalità renale durante il trattamento, i parametri renali devono essere attentamente controllati (ad es. creatinina serica, CrCl). Se si osserva un peggioramento della filtrazione glomerulare, le dosi di Teysuno e/o cisplatino devono essere corrette in conformità alla Tabella 4, e devono essere prese misure di supporto appropriate (vedere paragrafo 4.2).
Disidratazione e diarrea possono aumentare il rischio di tossicità renale di cisplatino. Deve essere somministrata adeguata idratazione (diuresi forzata) in conformità all’RCP di cisplatino, per ridurre il rischio di tossicità renale associata alla terapia con cisplatino.
Gimeracil aumenta l’esposizione a 5-fluorouracile (5-FU) inibendo la DPD, l’enzima principale per il metabolismo di 5-FU. Il gimeracil viene eliminato principalmente dal rene (vedere paragrafo 5.2); quindi, in pazienti con insufficienza renale, la clearance renale del gimeracil risulta diminuita e conseguentemente l’esposizione a 5-FU aumentata. Si può prevedere un aumento della tossicità correlata al trattamento con l’aumentare dell’esposizione al 5-FU (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza renale severa
Il trattamento con Teysuno non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale severa a causa della possibilità di incidenza più alta di eventi avversi del sistema circolatorio e linfatico e la possibilità di esposizioni inattese più alte di 5-FU come risultato delle fluttuazioni nella funzione renale in questi pazienti, a meno che i benefici non siano chiaramente superiori ai rischi (vedere sezìonì 4.2, 4.8 e 5.2).
Tossicità oculare
In studi condotti in Europa/Stati Uniti (EU – USA) in pazienti trattati con Teysuno in associazione con cisplatino le patologie dell’occhio più comuni correlate al trattamento, erano disturbi della lacrimazione (8,8%), compreso un aumento della lacrimazione, secchezza dell’occhio, e dacriostenosi acquisita (vedere paragrafo 4.8).
Molte reazioni oculari si risolvono o migliorano con la sospensione del medicinale e con un trattamento appropriato (instillazione di lacrime artificiali, colliri antibiotici, impianto di piccoli tubi di vetro o silicone negli orifizi o nei canalicoli lacrimali, e/o con l’uso di occhiali invece di lenti a contatto). Devono essere predisposte misure adeguate per assicurare una rilevazione precoce delle reazioni oculari, incluse visite oftalmologiche precoci in caso di qualsiasi sintomo oculare persistente o che riduca la visione quali lacrimazione o sintomi corneali.
Consultare l’RCP del cisplatino per patologie dell’occhio osservate in seguito a terapia con cisplatino.
Anticoagulanti cumarinici
La risposta anticoagulante (Rapporto normalizzato internazionale del tempo di protrombina [INR] o tempo di protrombina) deve essere strettamente controllata nei pazienti che assumono terapia con anticoagulanti orali cumarinici e la dose di anticoagulante deve essere modificata conseguentemente (vedere paragrafo 4.5). In studi clinici l’uso di anticoagulanti cumarinici in pazienti in terapia con Teysuno è stato associato ad elevato INR ed emorragie gastrointestinali, a tendenza all’emorragia, ematuria ed anemia.
Brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con Teysuno. A seguito dell’interazione con capecitabina sono stati segnalati casi fatali. È necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con Teysuno. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’ultima dose di Teysuno (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). In caso di somministrazione accidentale di brivudina ai pazienti in trattamento con Teysuno, devono essere adottate misure efficaci per ridurre la tossicità di Teysuno. Si raccomanda il ricovero immediato in ospedale. È necessario istituire tutte le misure opportune per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.
Attivatori della DPD
Qualora un attivatore della DPD venga somministrato contemporaneamente a Teysuno, l’esposizione a 5-FU potrebbe non raggiungere livelli efficaci. Tuttavia, poiché al momento non ci sono attivatori della DPD noti, l’interazione tra un attivatore della DPD e Teysuno non può essere valutata.
Carenza di diidropirimidina deidrogenasi (DPD):
L’attività della DPD è un fattore limitante la velocità del catabolismo del 5-fluorouracile (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con carenza di DPD hanno pertanto un rischio aumentato di tossicità correlata alle fluoropirimidine, che include ad esempio stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità.
La tossicità correlata alla carenza di DPD si manifesta in genere durante il primo ciclo di trattamento o dopo un aumento della dose.
Carenza totale di DPD
La carenza totale di DPD è rara (0,01-0,5% dei caucasici). I pazienti con carenza totale di DPD sono ad alto rischio di tossicità potenzialmente pericolosa per la vita o fatale e non devono essere trattati con Teysuno (vedere paragrafo 4.3).
Carenza parziale di DPD
Si stima che una carenza parziale di DPD interessi il 3-9% della popolazione caucasica. I pazienti con carenza parziale di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità grave e potenzialmente mortale. Al fine di limitare tale tossicità si deve considerare una dose iniziale ridotta. La carenza di DPD deve essere considerata un parametro da valutare insieme ad altre misure di routine per la riduzione della dose. La riduzione della dose iniziale può influire sull’efficacia del trattamento. In assenza di tossicità grave, le dosi successive possono essere aumentate adottando un attento monitoraggio.
Test per la carenza di DPD
Si raccomandano test del fenotipo e/o del genotipo prima dell’inizio del trattamento con Teysuno, nonostante le incertezze sulle metodologie ottimali dei test pretrattamento. È necessario prendere in considerazione le linee guida cliniche applicabili.
Caratterizzazione genotipica della carenza di DPD
I test pretrattamento per le mutazioni rare del gene DPYD possono identificare i pazienti con carenza di DPD.
Le quattro varianti di DPYD, cioè c.1905+1G>A [noto anche come DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 possono causare l’assenza totale o la riduzione dell’attività enzimatica della DPD. Anche altre varianti rare possono essere associate con un aumento del rischio di tossicità grave o potenzialmente mortale.
Alcune mutazioni omozigote e certe mutazioni eterozigote composte nel locus del gene DPYD (ad es. combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele di c.1905+1G>A o di c.1679T>G) sono note per causare la totale o quasi totale assenza di attività enzimatica della DPD.
I pazienti con alcune varianti eterozigote di DPYD (incluse le varianti c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un rischio aumentato di tossicità grave se trattati con fluoropirimidine.
La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è pari a circa 1%; 1,1% per c.2846A>T; 2,6-6,3% per le varianti di c.1236G>A/HapB3; e 0,07-0,1% per c.1679T>G.
I dati sulla frequenza delle quattro varianti di DPYD nelle popolazioni diverse da quella caucasica sono limitati. Attualmente, le quattro varianti di DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono considerate praticamente assenti nelle popolazioni di origine africana (afroamericana) o asiatica.
Caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD
Per la caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD si raccomanda la misurazione dei livelli ematici preterapeutici del substrato uracile (U) della DPD endogena nel plasma.
Elevate concentrazioni di uracile pretrattamento sono associate a un aumento del rischio di tossicità. Nonostante le incertezze sulle soglie di uracile che definiscono la carenza totale e parziale di DPD, un livello di uracile nel sangue ? 16 ng/ml e < 150 ng/ml deve essere considerato un indicatore di carenza parziale di DPD e associato a un aumento del rischio di tossicità da fluoropirimidina. Un livello di uracile nel sangue ? 150 ng/ml deve essere considerato un indicatore di carenza totale di DPD e associato a un rischio di tossicità da fluoropirimidina potenzialmente pericoloso per la vita o fatale.
Instabilità dei microsatelliti (MSI)
Teysuno non è stato studiato in pazienti affetti da tumore gastrico con MSI. L’associazione tra la sensibilità al 5-FU ed MSI in pazienti con tumore gastrico non è chiara e l’associazione tra Teysuno ed MSI nel tumore gastrico non è nota.
Intolleranza/malassorbimento al/del glucosio/galattosio
Questo medicinale contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con insufficienza dell’enzima Lapp lattasi o con malassorbimento del glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.
Altre fluoro pirimidine orali
Non ci sono studi clinici disponibili che confrontano Teysuno con altri composti orali a base di 5-FU. Quindi Teysuno non può essere usato come sostituto per altri medicinali orali a base di 5-FU.
Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg capsule rigide: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Teysuno altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché affaticamento, capogiro, visione offuscata e nausea sono effetti indesiderati comuni di Teysuno in associazione con cisplatino.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco