Tixteller (Rifaximina): sicurezza e modo d’azione
Tixteller (Rifaximina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
TIXTELLER è indicato per la riduzione delle recidive di episodi di encefalopatia epatica conclamata in pazienti di età ? 18 anni (vedere paragrafo 5.1).
Nel principale studio registrativo, il 91% dei pazienti ha assunto in concomitanza lattulosio.
Si devono tenere in considerazione le Linee-guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici.
Tixteller: come funziona?
Ma come funziona Tixteller? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tixteller
Categoria farmacoterapeutica: antimicrobici intestinali, antibiotici. Codice ATC: A07AA11.
Meccanismo d’azione
La rifaximina è un antibatterico appartenente alla classe delle rifamicine che forma un legame irreversibile con la subunità beta dell’enzima RNA polimerasi DNA-dipendente del batterio e inibisce pertanto la sintesi dell’RNA batterico.
La rifaximina presenta un ampio spettro antibatterico nei confronti della maggior parte dei batteri gram-positivi e gram-negativi, aerobi e anaerobi, incluse le specie che producono ammoniaca. La rifaximina può inibire la divisione dei batteri che promuovono la deaminazione dell’urea, riducendo la produzione di ammoniaca e altri composti ritenuti importanti per la patogenesi dell’encefalopatia epatica.
Meccanismo di resistenza
Lo sviluppo di resistenza alla rifaximina è rappresentato principalmente da un’alterazione cromosomica one-step reversibile nel gene rpoB che codifica l’RNA polimerasi del batterio.
Gli studi clinici sulle variazioni nella sensibilità della flora intestinale in pazienti con diarrea del viaggiatore non hanno rilevato l’insorgenza di organismi farmaco-resistenti gram-positivi (p.es. enterococchi) e gram-negativi (E. coli) durante un ciclo di trattamento con rifaximina della durata di 3 giorni.
Lo sviluppo di resistenza nella normale flora batterica intestinale è stato studiato con la somministrazione ripetuta di dosi elevate di rifaximina in volontari sani e pazienti con malattia infiammatoria intestinale. Si sono sviluppati ceppi resistenti alla rifaximina ma instabili, che non hanno colonizzato il tratto gastrointestinale o sostituito i ceppi sensibili alla rifaximina. Con l’interruzione del trattamento i ceppi resistenti sono scomparsi rapidamente.
Dati clinici e sperimentali suggeriscono che il trattamento con la rifaximina in pazienti portatori di
Mycobacterium tuberculosis o Neisseria meningitidis non seleziona resistenti alla rifampicina.
Sensibilità
La rifaximina è un agente antibatterico che non viene assorbito. Non è possibile utilizzare test di sensibilità in vitro per stabilire in modo affidabile la sensibilità o la resistenza batterica alla rifaximina. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti a supportare la definizione di un breakpoint clinico per i test di sensibilità.
La rifaximina è stata testata in vitro su diversi patogeni, inclusi i batteri che producono ammoniaca come Escherichia coli spp, Clostridium spp, Enterobacteriaceae spp., Bacteroides spp. A causa del trascurabile assorbimento nel tratto gastro-intestinale, la rifaximina non è clinicamente efficace nei confronti dei patogeni invasivi, anche se questi batteri sono risultati sensibili in vitro.
Efficacia clinica
L’efficacia e la sicurezza della rifaximina somministrata alla dose di 550 mg due volte al giorno a pazienti adulti in remissione da encefalopatia epatica sono state valutate nello studio RFHE3001 di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 6 mesi.
Duecentonovantanove (299) soggetti sono stati randomizzati al trattamento con la rifaximina 550 mg due volte al giorno (n=140) o il placebo (n=159) per 6 mesi. Più del 90% dei soggetti di entrambi i gruppi ha ricevuto in concomitanza lattulosio. Non sono stati arruolati soggetti con punteggio MELD
>25.
L’endpoint primario era rappresentato dal tempo trascorso dall’inizio del trattamento fino all’insorgenza del primo episodio di riacutizzazione di Encefalopatia Epatica conclamata durante il trattamento, in seguito al quale i pazienti dovevano uscire dallo studio. Trentuno soggetti su 140
(22%) del gruppo trattato con la rifaximina e 73 soggetti su 159 (46%) del gruppo trattato con il placebo hanno sviluppato un episodio di riacutizzazione di encefalopatia epatica conclamata nell’arco dei 6 mesi di studio. La rifaximina ha ridotto il rischio di riacutizzazione di encefalopatia epatica del 58% (p< 0,0001) e il rischio di ospedalizzazione per encefalopatia epatica del 50% (p< 0,013) rispetto al placebo.
La sicurezza e la tollerabilità a lungo termine della rifaximina 550 mg somministrata due volte al giorno per un periodo minimo di 24 mesi sono state valutate in 322 soggetti in remissione da encefalopatia epatica nell’ambito dello studio RFHE3002. Centocinquantadue (152) soggetti provenivano dallo studio RFHE3001 (70 del gruppo trattato con la rifaximina e 82 del gruppo con il placebo), mentre 170 soggetti erano nuovi al trattamento. L’88% dei pazienti ha ricevuto in concomitanza lattulosio.
Il trattamento con la rifaximina per periodi fino a 24 mesi (studio di estensione in aperto RFHE3002) non ha determinato una perdita di effetto in termini di protezione dagli episodi di riacutizzazione di encefalopatia epatica conclamata e di riduzione dei casi di ospedalizzazione. L’analisi del tempo al primo episodio di riacutizzazione di encefalopatia epatica conclamata ha evidenziato il mantenimento a lungo termine della remissione in entrambi i gruppi di pazienti (quelli già in trattamento con la rifaximina e quelli nuovi al trattamento).
Tixteller: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tixteller, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tixteller
Assorbimento
Studi di farmacocinetica nei ratti, nei cani e nell’uomo hanno evidenziato che dopo somministrazione
orale la rifaximina nella forma polimorfa ? è scarsamente assorbita (inferiore all’1%). I livelli plasmatici di rifaximina in seguito alla somministrazione ripetuta di dosi terapeutiche a volontari sani e pazienti con mucosa intestinale danneggiata (malattia infiammatoria intestinale) sono risultati trascurabili (meno di 10 ng/mL). Nei pazienti con encefalopatia epatica trattati con la rifaximina 550 mg due volte al giorno l’esposizione media alla rifaximina è risultata di circa 12 volte superiore a quella osservata in volontari sani sottoposti allo stesso regime di trattamento. Un aumento non clinicamente significativo dell’assorbimento sistemico della rifaximina è stato osservato in seguito alla sua assunzione nei 30 minuti seguenti alla somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi.
Distribuzione
Nell’uomo la rifaximina presenta un legame moderato con le proteine plasmatiche. In vivo, a seguito della somministrazione della rifaximina 550 mg, la media del legame proteico è risultato del 67,5% in soggetti sani e del 62% in pazienti con compromissione epatica.
Biotrasformazione
L’analisi degli estratti fecali ha dimostrato che la rifaximina è presente come molecola intatta, il che significa che non viene degradata né metabolizzata durante il passaggio nel tratto gastrointestinale.
Uno studio con la rifaximina radiomarcata ha dimostrato un recupero urinario di rifaximina pari allo 0,025% della dose somministrata, mentre <0,01% della dose è stata recuperata sotto forma di 25- desacetil rifaximina, l’unico metabolita identificato nell’uomo.
Eliminazione
Uno studio con la rifaximina radiomarcata ha indicato che 14C-rifaximina è quasi esclusivamente e completamente escreta nelle feci (96,9 % della dose somministrata). Il recupero urinario di 14C- rifaximina non supera lo 0,4% della dose somministrata.
Linearità/Non linearità
Nell’uomo la percentuale e l’entità dell’esposizione sistemica alla rifaximina sono caratterizzati da una cinetica non lineare (dose-dipendente), coerente con la possibilità di un assorbimento limitato dalla percentuale di dissoluzione.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Non sono disponibili dati clinici sull’uso della rifaximina in pazienti con compromissione della funzionalità renale.
Compromissione epatica
I dati clinici disponibili in pazienti con compromissione epatica hanno evidenziato un’esposizione sistemica superiore a quella osservata in soggetti sani. L’esposizione sistemica alla rifaximina è risultata rispettivamente pari a circa 10, 13 e 20 volte quella osservata in pazienti con compromissione epatica rispettivamente di grado lieve (Child-Pugh Classe A), moderato (Child-Pugh classe B) e grave (Child-Pugh Classe C) rispetto a quella riscontrata in volontari sani. La maggiore esposizione sistemica alla rifaximina in soggetti con compromissione epatica deve essere interpretata alla luce dell’azione locale della rifaximina nel tratto gastrointestinale e della sua bassa biodisponibilità sistemica oltre che sulla base dei dati di sicurezza disponibili in soggetti con cirrosi.
Pertanto, poiché la rifaximina esplica un’azione locale non è raccomandato un aggiustamento della dose.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica della rifaximina non è stata studiata in pazienti pediatrici di qualsiasi età. La popolazione presa in esame sia nella riduzione delle recidive di encefalopatia epatica sia nel trattamento acuto dell’encefalopatia epatica ha incluso pazienti di età ?18 anni.
Tixteller: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tixteller agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tixteller è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tixteller: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
In uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti, alla dose di 300 mg/kg/die (2,7 volte la dose clinica proposta per l’encefalopatia epatica corretta per l’area di superficie corporea) è stato osservato un lieve e transitorio ritardo nell’ossificazione che non ha compromesso il normale sviluppo della progenie. Nei conigli, in seguito alla somministrazione orale di rifaximina durante la gestazione, è stato riscontrato un aumento dell’ incidenza di variazioni scheletriche (a dosi simili a quelle proposte negli studi clinici per l’encefalopatia epatica). La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tixteller: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tixteller
Tixteller: interazioni
Non vi è esperienza di somministrazione di rifaximina a soggetti in terapia con un altro agente antibatterico a base di rifamicina per il trattamento di un’infezione batterica sistemica.
In soggetti sani, la somministrazione concomitante di una singola dose di ciclosporina (600 mg), un potente inibitore della glicoproteina P, con una singola dose di rifaximina (550 mg) ha determinato incrementi corrispondenti a 83 e 124 volte il valore medio di Cmax di rifaximina e AUC ?. Il significato clinico di questo incremento di esposizione sistemica non è noto.
Tixteller: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tixteller: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
In studi clinici controllati sono stati segnalati casi di capogiro. Tuttavia, la rifaximina ha una influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco