Torisel (Temsirolimus): sicurezza e modo d’azione
Torisel (Temsirolimus) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Carcinoma a cellule renali
Torisel è indicato nel trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma avanzato a cellule renali (RCC) che presentino almeno tre dei sei fattori di rischio prognostici (vedere paragrafo 5.1).
Linfoma a cellule mantellari
Torisel è indicato nel trattamento di pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari refrattario e/o recidivante (MCL) (vedere paragrafo 5.1).
Torisel: come funziona?
Ma come funziona Torisel? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Torisel
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi; codice ATC: L01X E09
Meccanismo d’azione
In aggiunta alle proteine che regolano il ciclo cellulare, mTOR è in grado di regolare la traduzione dei fattori indotti dall’ipossia, HIF-1 e HIF-2 alfa. Questi fattori di transcrizione regolano la capacità dei tumori di adattarsi ai microambienti in ipossia, e di produrre il fattore angiogenico “fattore di crescita endoteliale vascolare” (VEGF). L’attività antitumorale di temsirolimus, quindi, può essere dovuta in parte alla sua capacità di abbassare i livelli di HIF e VEGF nel tumore o nel microambiente tumorale, impedendo quindi lo sviluppo vascolare.
Efficacia e sicurezza clinica
Carcinoma a cellule renali
La sicurezza e l’efficacia di temsirolimus nel trattamento del RCC avanzato sono state studiate nei due studi clinici randomizzati di seguito presentati:
Studio clinico RCC 1
Lo studio clinico RCC 1 era uno studio di Fase 3, multicentrico, a 3 bracci, randomizzato, in aperto in pazienti che non avevano ricevuto precedentemente alcun trattamento, affetti da RCC avanzato che presentavano 3 o più dei 6 fattori di rischio prognostici (meno di 1 anno intercorso tra la diagnosi iniziale di RCC e la randomizzazione, performance status di Karnofsky di 60 o 70, emoglobina più bassa del limite inferiore normale, livelli di calcio corretti maggiori di 10 mg/dl, lattato deidrogenasi
>1,5 volte il limite superiore normale, più di 1 organo interessato da metastasi). L’endpoint principale dello studio era la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS). Gli endpoint secondari comprendevano sopravvivenza senza ulteriore progressione della malattia (progression-free survival, PFS), tasso di risposta oggettiva (objective response rate, ORR), tasso di beneficio clinico (clinical benefit rate), il tempo al fallimento del trattamento (time to treatment failure,TTF), e la misura della sopravvivenza aggiustata per la qualità di vita. I pazienti sono stati stratificati a seconda del precedente stato di nefrectomia in 3 aree geografiche e sono stati assegnati in maniera randomizzata (1:1:1) per ricevere solo IFN-? (n = 207), solo temsirolimus (25 mg a settimana, n = 209) o IFN-? e temsirolimus in combinazione (n = 210).
Nello studio clinico RCC 1, temsirolimus 25 mg è stato associato ad un vantaggio statisticamente significativo sull’IFN-? rispetto all’endpoint principale dell’OS alla seconda analisi ad interim pre-
specificata (n = 446 eventi; p = 0,0078). Il braccio trattato con temsirolimus ha mostrato un aumento del 49% del valore mediano dell’OS in confronto con il braccio trattato con l’IFN-?. Anche rispetto agli endpoint secondari di PFS, TTF e tasso di beneficio clinico temsirolimus ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al braccio trattato con IFN-?.
La combinazione di temsirolimus 15 mg ed IFN-? non ha comportato un aumento significativo nella sopravvivenza complessiva quando confrontato con il solo IFN-? sia all’analisi ad interim (mediana di 8,4 vs. 7,3 mesi, rapporto di rischio = 0,96, p = 0,6965 ) che all’analisi finale (mediana di 8,4 vs. 7,3 mesi, rapporto di rischio = 0,93, p = 0,4902).Il trattamento combinato di temsirolimus e IFN-? ha comportato un incremento statisticamente significativo di incidenza di alcuni eventi avversi classificati di Grado 3-4 (perdita di peso, anemia, neutropenia, trombocitopenia e infiammazione delle mucose) in confronto agli eventi avversi osservati con la somministrazione di temsirolimus soltanto e IFN-? soltanto.
Riassunto dei risultati di efficacia nello studio clinico RCC 1 con temsirolimus
| Parametro |
temsirolimus n = 209 |
IFN-? n = 207 |
Valore Pa | Rapporto di rischio (95% CI)b |
|---|---|---|---|---|
| Analisi ad interim pre-specificata | ||||
|
Mediana della sopravvivenza complessiva Mesi (95% CI) |
10,9 (8,6; 12,7) | 7,3 (6,1; 8,8) | 0,0078 | 0,73 (0,58; 0,92) |
| Analisi finale | ||||
|
Mediana della sopravvivenza complessiva Mesi (95% CI) |
10,9 (8,6; 12,7) | 7,3 (6,1; 8,8) | 0,0252 | 0,78 (0,63; 0,97) |
|
Mediana della sopravvivenza libera da progressione di malattia da valutazione indipendente Mesi (95% CI) |
5,6 (3,9; 7,2) | 3,2 (2,2; 4,0) | 0,0042 | 0,74 (0,60; 0,91) |
|
Mediana della sopravvivenza libera da progressione di malattia da valutazione dello sperimentatore Mesi (95% CI) |
3,8 (3,6; 5,2) | 1,9 (1,9; 2,2) | 0,0028 | 0,74 (0,60; 0,90) |
|
Tasso di risposta complessiva da valutazione indipendente % (95% CI) |
9,1 (5,2; 13,0) | 5,3 (2,3; 8,4) | 0,1361c | NA |
CI= intervallo di confidenza; NA= non applicabile.
a Basato sul test log-rank con stratificazione per precedente nefrectomia e regione.
b Basato sul modello di rischio proporzionale di Cox con stratificazione per precendente nefrectomia e regione (95% CI sono soltanto descrittivi).
c Basato sul test di Cochran-Mantel-Haenszel con stratificazione per precendente nefrectomia e regione.
Nello studio clinico RCC 1, il 31% dei pazienti trattati con temsirolimus aveva un’età uguale o maggiore di 65 anni. Nei pazienti più giovani dei 65 anni, la mediana di sopravvivenza complessiva è stata di 12 mesi (95% CI 9,9-14,2) con un rapporto di rischio di 0,67 (95% CI 0,52-0,87) rispetto ai pazienti trattati con il solo IFN-?. In pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni la mediana di sopravvivenza complessiva era di 8,6 mesi (95% CI 6,4-11,5) con un rapporto di rischio di 1,15 (95% CI 0,78-1,68) rispetto ai pazienti trattati con IFN-?.
Studio clinico RCC 2
Lo studio clinico RCC 2 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, in pazienti ambulatoriali per valutare l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di tre livelli di dose di temsirolimus, quando somministrato a pazienti precedentemente trattati con RCC avanzato.
L’endpoint primario di efficacia era l’ORR, ed è stata valutata anche la OS. Centoundici (111) pazienti sono stati assegnati in maniera random, in un rapporto 1:1:1, a ricevere temsirolimus 25 mg, 75 mg, o 250 mg per via endovenosa settimanalmente. Nel gruppo trattato con 25 mg (n = 36), tutti i pazienti avevano metastasi; 4 pazienti (11%) non avevano ricevuto precedentemente chemio o immunoterapia; 17 pazienti (47%) avevano già ricevuto un trattamento precedentemente, e 15 pazienti (42%) erano stati sottoposti a due o più trattamenti in precedenza per il RCC. Ventisette pazienti (27, 75%) erano stati sottoposti a nefrectomia. Ventiquattro pazienti (24, 67%) avevano un performance status (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 1, e 12 pazienti (33%) avevano un ECOG PS pari a 0.
Per i pazienti trattati settimanalmente con 25 mg di temsirolimus, l’OS è stato di 13,8 mesi (95% CI: 9,0; 18,7 mesi); l’ORR è stato del 5,6% (95% CI: 0,7; 18,7%).
Linfoma a cellule mantellari
La sicurezza e l’efficacia di Torisel per via endovenosa nel trattamento del MCL refrattario e/o recidivante sono state studiate nel seguente studio clinico di Fase 3.
Studio clinico MCL
Lo studio clinico MCL è uno studio controllato, randomizzato, multicentrico, in aperto
in pazienti ambulatoriali per comparare 2 diversi schemi di dosaggio di temsirolimus con la terapia scelta dallo sperimentatore nei pazienti con MCL refrattario e/o recidivante. I pazienti con MCL (che era stato confermato mediante istologia, immunofenotipo e analisi della ciclina D1) che avevano ricevuto da 2 a 7 precedenti terapie quali antracicline e agenti alchilanti, e rituximab (che potevano includere il trapianto di cellule staminali ematopoietiche) e la cui malattia era refrattaria e/o recidivante, erano eleggibili per lo studio. I pazienti sono stati assegnati in maniera randomizzata (1:1:1) per ricevere temsirolimus per via endovenosa 175 mg (3 dosi settimanali successive) seguito da una dose settimanale da 75 mg (n = 54), temsirolimus per via endovenosa 175 mg (3 dosi settimanali successive) seguito da una dose settimanale da 25 mg (n = 54), o il trattamento di un singolo agente scelto dello sperimentatore (come specificato nel protocollo; n = 54). Le terapie scelte dallo sperimentatore includevano: gemcitabina (per via endovenosa: 22 [41,5%]), fludarabina (per via endovenosa: 12 [22,6%]) o orale: 2 [3,8%]), clorambucile (orale: 3 [5,7%]), cladribina (per via
endovenosa: 3 [5,7%]), etoposide (per via endovenosa: 3 [5,7%]), ciclofosfamide (orale: 2 [3,8%]),
talidomide (orale: 2 [3,8%]), vinblastina (per via endovenosa: 2 [3,8%]), alemtuzumab (per via endovenosa: 1 [1,9%]), e lenalidomide (orale: 1 [1,9%]). L’endpoint principale dello studio era la PFS, valutato dall’esame di un radiologo e di un oncologo indipendenti. Gli endpoint secondari comprendevano l’OS e l’ORR.
I risultati per lo studio clinico MCL sono riassunti nella tabella seguente. Temsirolimus
175/75 (temsirolimus 175 mg settimanali per 3 settimane seguito da 75 mg settimanali) portavano ad un miglioramento in PFS rispetto ai pazienti trattati con la terapia scelta dallo sperimentatore nei pazienti con MCL refrattario e/o recidivante, che era statisticamente significativo (rapporto di
rischio= 0,44, p=0,0009). La mediana di PFS nel gruppo di temsirolimus 175/75 mg (4,8 mesi) era prolungata di 2,9 mesi rispetto al gruppo trattato con la terapia scelta dallo sperimentatore (1,9 mesi). L’OS era simile.
Temsirolimus era inoltre associato a vantaggi statisticamente significativi rispetto alla terapia scelta dallo sperimentatore nell’endpoint secondario di ORR. Le valutazioni di PFS e ORR erano basate su valutazioni radiologiche indipendenti condotte “in cieco”, di risposta al tumore, usando i Criteri del Workshop Internazionale.
Riassunto dei risultati di efficacia nello Studio Clinico MCL con temsirolimus
| Parametro |
temsirolimus 175/75 mg n = 54 |
Terapia scelta dallo sperimentatore (scelta sper.) n = 54 |
Valore P | Rapporto di rischio (97,5% CI)a |
|---|---|---|---|---|
|
Mediana della sopravvivenza libera da progressione di malattiab Mesi (97,5% CI) |
4,8 (3,1; 8,1) | 1,9 (1,6; 2,5) | 0,0009c | 0,44 (0,25; 0,78) |
|
Tasso di risposta oggettivab % (95% CI) |
22,2 (11,1; 33,3) | 1,9 (0,0; 5,4) | 0,0019d | NA |
|
Sopravvivenza complessiva Mesi (95% CI) |
12,8 (8,6; 22,3) | 10,3 (5,8; 15,8) | 0,2970c | 0,78 (0,49; 1,24) |
|
Tasso di sopravvivenza di un anno % (97,5% CI) |
0,47 (0,31; 0,61) | 0,46 (0,30; 0,60) |
a Confrontato con la terapia scelta dallo sperimentatore basato sul modello di rischio proporzionale di Cox.
b La valutazione della malattia è basata sull’esame radiografico di un radiologo indipendente e sull’esame dei dati clinici effettuata da un oncologo indipendente.
c Confrontato con la terapia scelta dallo sperimentatore basato sul test log-rank.
d Confrontato con la terapia scelta dallo sperimentatore da sola basato sul test esatto di Fisher. Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza; NA= non applicabile.
Il braccio dello studio trattato con temsirolimus 175 mg (3 dosi settimanali successive) seguite da un trattamento settimanale di 25 mg non è risultato in un aumento significativo in PFS se confrontato con la terapia scelta dello sperimentatore (mediana 3,4 vs. 1,9 mesi, rapporto di rischio = 0,65, CI = 0,39, 1,10, p = 0,0618).
Nello studio clinico MCL non ci sono state differenze di efficacia nei pazienti rispetto all’età, al sesso, alla razza, alla regione geografica, o alle caratteristiche basali della malattia.
Popolazione pediatrica
In uno studio di Fase 1/2, di sicurezza e di valutazione dell’efficacia, a 71 pazienti (59 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni e 12 pazienti di età compresa tra 18 e 21 anni) è stato somministrato temsirolimus mediante infusione per via endovenosa in un tempo di 60 minuti una volta a settimana per cicli di 3 settimane. Nella Parte 1, 14 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni con tumori solidi in fase avanzata recidivati/refrattari hanno ricevuto temsirolimus a dosi diverse all’interno di un intervallo compreso tra i 10 mg/m2 ai 150 mg/m2. Nella Parte 2, a 45 pazienti di età compresa tra 1 e
17 anni con rabdomiosarcoma recidivato/ricaduto, neuroblastoma o glioma di alto grado è stato somministrato temsirolimus alla dose settimanale di 75 mg/m2. Gli eventi avversi erano in genere simili a quelli osservati negli adulti (vedere paragrafo 4.8).
Temsirolimus è risultato inefficace nei pazienti pediatrici con neuroblastoma, rabdomiosarcoma e glioma di alto grado (n = 52). Nei pazienti con neuroblastoma il tasso di risposta oggettiva era del 5,3% (95% IC: 0,1%; 26,0%). Nei pazienti con rabdomiosarcoma o glioma di alto grado non è stata osservata nessuna risposta, dopo 12 settimane di trattamento. Nessuna delle 3 coorti soddisfaceva i requisiti necessari per progredire nella seconda fase dello studio con disegno di Simon a 2 stadi.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha derogato dall’obbligo di presentare i risultati di studi con Torisel nel MCL in tutte le sottoclassi della popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Torisel: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Torisel, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Torisel
Assorbimento
In seguito alla somministrazione di una singola dose di 25 mg per via endovenosa di temsirolimus in pazienti con cancro, la Cmax media nel sangue era di 585 ng/ml (coefficiente di variazione CV = 14%) e la AUC media nel sangue era 1627 ng·h/ml (CV = 26%). Per pazienti che ricevevano 175 mg settimanali per 3 settimane seguiti da 75 mg settimanali, la Cmax stimata nel sangue in toto al termine dell’infusione era 2457 ng/ml durante la Settimana 1, e 2574 ng/ml durante la Settimana 3.
Distribuzione
Temsirolimus mostra una diminuzione poliesponenziale nelle concentrazioni ematiche totali, e la sua distribuzione è attribuibile al legame preferenziale a FKBP-12 nelle cellule del sangue. La costante di dissociazione (kd) media ± deviazione standard (SD) di legame era 5,1 ± 3,0 ng/ml, determinando la concentrazione alla quale il 50% dei siti di legame nelle cellule del sangue erano occupati. La distribuzione di temsirolimus è dose-dipendente con un valore medio (10mo, 90mo percentile) del legame specifico massimale nelle cellule ematiche di 1,4 mg (da 0,47 a 2,5 mg). In seguito alla somministrazione di un’unica dose di temsirolimus per via endovenosa, il valore medio del volume di distribuzione allo steady state nel sangue dei pazienti affetti da cancro era 172 litri.
Biotrasformazione
Sirolimus, un metabolita altrettanto potente del temsirolimus, è stato osservato come metabolita principale negli uomini in seguito a somministrazione endovenosa. Durante gli studi in vitro sul metabolismo del temsirolimus, sono stati rilevati sirolimus, seco-temsirolimus e seco-sirolimus; idrossilazione, riduzione e demetilazione sono vie addizionali di metabolizzazione. A seguito di una singola dose per via endovenosa di 25 mg di temsirolimus in pazienti con cancro, la AUC del sirolimus era maggiore della AUC del temsirolimus di un fattore pari a 2,7, principalmente a causa della emivita più lunga del sirolimus.
Eliminazione
Dopo una singola dose per via endovenosa di 25 mg di temsirolimus, il valore medio ±SD della clearance sistemica del temsirolimus dal sangue in toto era di 11,4 ± 2,4 l/h. Le emivite medie di temsirolimus e sirolimus erano rispettivamente 17,7 ore e 73,3 ore. In seguito alla somministrazione di temsirolimus marcato con [14C], l’escrezione è risultata avvenire principalmente attraverso le feci (78%); l’eliminazione del principio attivo e dei suoi metaboliti attraverso la via renale riguarda esclusivamente il 4,6% della dose somministrata. Poiché nei campioni di feci umane non sono stati rilevati solfati o glucuronidi coniugati, si suppone che la solfatazione e la glucuronidazione non siano le principali vie di metabolizzazione coinvolte nell’escrezione di temsirolimus. Pertanto, non ci si aspetta che gli inibitori di queste vie metaboliche influenzino l’eliminazione del temsirolimus.
Valori dei modelli predittivi per la clearance dal plasma, dopo somministrazione di una dose da 175 mg per 3 settimane, e successivamente 75 mg per 3 settimane, indicano temsirolimus e sirolimus quali metaboliti in concentrazioni ematiche di circa 1,2 ng/ml e 10,7 ng/ml, rispettivamente.
È stato dimostrato che temsirolimus e sirolimus sono substrati per P-gp in vitro.
Relazione(i) farmacocinetica/farmacodinamica
Inibizione delle isoforme del CYP
Popolazioni particolari
Insufficienza epatica
Temsirolimus deve essere usato con cautela quando si trattano pazienti con insufficienza epatica. Temsirolimus è metabolizzato prevalentemente dal fegato.
La farmacocinetica di temsirolimus e sirolimus è stata studiata in uno studio in aperto, a dosi scalari, condotto su 110 pazienti con carcinoma avanzato e funzione epatica normale o insufficiente. Per 7 pazienti con insufficienza epatica severa (classificazione ODWG, Gruppo D), che avevano ricevuto la dose di 10 mg di temsirolimus, l’AUC media di temsirolimus era circa 1,7 volte maggiore rispetto a quella di 7 pazienti con insufficienza epatica lieve (classificazione ODWG, Gruppo B). Per i pazienti con insufficienza epatica severa, è raccomandata una riduzione della dose di temsirolimus a 10 mg, per arrivare ad esposizioni di temsirolimus più sirolimus nel sangue (AUCsum medio approssimativamente di 6510 ng·h/ml; n=7), che si avvicinano a quelli conseguenti alla dose di 25 mg (AUCsum medio approssimativamente di 6580 ng·h/ml; n=6) nei pazienti con funzione epatica normale (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
L’AUCsum di temsirolimus e sirolimus al giorno 8 di trattamento nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata che ricevevano 25 mg di temsirolimus era simile a quella osservata nei pazienti che non presentavano insufficienza epatica ed erano trattati con una dose da 75 mg (AUCsum medio con insufficienza lieve: approssimativamente di 9770 ng·h/ml, n=13; con insufficienza moderata: approssimativamente di 12380 ng·h/ml, n=6; con insufficienza normale: approssimativamente di 10580 ng·h/ml, n=4).
Sesso, peso, etnia, età
Le farmacocinetiche di temsirolimus e sirolimus non sono influenzate in modo significativo dal sesso di appartenenza. Non sono state evidenziate differenze significative nell’esposizione al farmaco quando i dati ottenuti dalla popolazione caucasica sono stati posti a confronto con le popolazioni giapponese e nera.
In analisi di dati sulla popolazione basati sulla farmacocinetica, l’aumentato peso corporeo (compreso tra 38,6 e 158,9 kg) era associato con un range di due volte delle concentrazioni ematiche di sirolimus nel sangue in toto.
Sono disponibili dati di farmacocinetica del temsirolimus e del sirolimus in pazienti con età fino ai 79 anni. L’età non sembra avere alcun effetto significativo sul profilo farmacocinetico di temsirolimus e sirolimus.
Popolazione pediatrica
Nella popolazione pediatrica, la clearance del temsirolimus era più bassa e l’esposizione (AUC) era più alta rispetto a quella riscontrata negli adulti. Per contro, l’esposizione al sirolimus era considerevolmente ridotta nei pazienti pediatrici, tanto che l’esposizione netta, ottenuta dalla somma degli AUC di temsirolimus e sirolimus (AUCsum), era comparabile a quella riscontrata negli adulti.
Torisel: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Torisel agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Torisel è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Torisel: dati sulla sicurezza
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi o anche inferiori a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti: vacuolazione delle cellule delle isole pancreatiche (ratto), degenerazione tubulare dei testicoli (topo, ratto e scimmia), atrofia linfoide (topo, ratto e scimmia), infiammazione mista delle cellule del colon/cieco (scimmia), e fosfolipidosi polmonare (ratto).
Diarrea con infiammazione mista della cellule del colon e del cieco è stata osservata nelle scimmie ed è stata associata ad una risposta infiammatoria, e potrebbe essere stata causata da una distruzione della normale flora intestinale.
Risposte infiammatorie generali, come indicato da livelli aumentati di fibrinogeno e neutrofili, e/o cambiamenti delle proteine sieriche, sono state osservate in topi, ratti e scimmie, nonostante in alcuni casi queste modificazioni cliniche patologiche siano state attribuite ad una infiammazione della pelle o dell’intestino, come sopra riportato. Per alcuni animali, non c’erano osservazioni cliniche specifiche
o cambiamenti istologici che suggerissero infiammazione.
Temsirolimus non è risultato genotossico in una serie di saggi in vitro (mutazione inversa batterica in Salmonella typhimurium e in Escherichia coli, mutazione progressiva in cellule di linfoma di topo, ed aberrazioni cromosomiche nelle cellule ovariche di criceto cinese) e in saggi in vivo (micronucleo di topo).
Studi di carcinogenicità non sono stati effettuati per temsirolimus; tuttavia, sirolimus, il principale metabolita del temsirolimus nella specie umana, è risultato cancerogeno nei ratti e nei topi.
Nell’ambito degli studi di carcinogenicità condotti, sono stati riportati i seguenti effetti in topi e/o ratti: leucemia granulocitica, linfoma, adenoma e carcinoma epatocellulare ed adenoma testicolare.
Riduzioni del peso testicolare e/o lesioni istologiche (es. atrofia tubulare e cellule tubulari giganti) sono state osservate nei topi, nei ratti e nelle scimmie. Nei ratti, queste modificazioni erano associate a una riduzione del peso degli organi sessuali accessori (epididimo, prostata, vescicole seminali).
In studi di tossicità riproduttiva condotti su animali, nei maschi di ratto sono stati riportati diminuzione della fertilità e riduzioni parzialmente reversibili della conta dello sperma. Le esposizioni negli animali erano inferiori a quelle osservate negli uomini che ricevevano dosi clinicamente rilevanti di temsirolimus.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Torisel: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Torisel
Torisel: interazioni
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Uso concomitante di temsirolimus con sunitinib
La combinazione di temsirolimus con sunitinib è risultata in una tossicità legata alla dose. Le tossicità legate alla dose (rash eritematoso maculopapulare di Grado 3/4, gotta/cellulite richiedente ospedalizzazione) sono state osservate in 2 pazienti su 3 trattati nella prima coorte di uno studio di Fase 1 a dosi di temsirolimus di 15 mg per via endovenosa alla settimana e sunitinib 25 mg per via orale al giorno (Giorni 1-28 seguiti da 2 settimane di riposo) (vedere paragrafo 4.4).
Uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) e/o calcio- antagonisti
Una maggiore incidenza di edema angioneurotico (incluse reazioni ritardate che si verificano 2 mesi dopo l’inizio della terapia) è stata osservata in pazienti che hanno assunto temsirolimus o altri inibitori di mTOR in combinazione con un ACE inibitore (ad es. ramipril) e/o un calcio-antagonista (ad es. amlodipina) (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
Interazioni con medicinali che sono substrati per la glicoproteina-P
In uno studio in vitro, temsirolimus ha inibito il trasporto dei substrati della glicoproteina-P (P-gp) con un valore IC50 pari a 2µM. L’effetto dell’inibizione della P-gp in vivo non è stato studiato in uno studio clinico di interazione farmacologica; tuttavia recenti dati preliminari provenienti da uno studio di Fase 1 sull’associazione di lenalidomide (alla dose di 25 mg) e temsirolimus (alla dose di 20 mg) sembrano confermare i risultati in vitro e suggerire un aumentato rischio di eventi avversi. Pertanto, quando temsirolimus è co-somministrato con medicinali che sono substrati della glicoproteina-P (P- gp) (ad es. digossina, vincristina, colchicina, dabigatran, lenalidomide e paclitaxel) si deve monitorare attentamente l’insorgenza di eventi avversi correlati alla co-somministrazione di tali medicinali.
Agenti anfifilici
Temsirolimus è stato associato a fosfolipidosi nei ratti. La fosfolipidosi non è stata osservata nei topi e nelle scimmie trattate con temsirolimus, né è stata documentata nei pazienti trattati con temsirolimus. Sebbene la fosfolipidosi non è risultata costituire un rischio per i pazienti cui è stato somministrato temsirolimus, è possibile che la somministrazione combinata di temsirolimus con altri agenti anfifilici come l’amiodarone o le statine possa determinare un aumentato rischio di tossicità polmonare anfifilica.
Torisel: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Torisel: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Sulla base dei dati disponibili, temsirolimus non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Nei pazienti che ricevono la dose più alta da 175 mg per via endovenosa di temsirolimus per il trattamento del MCL, la quantità di etanolo in questo medicinale può compromettere l’abilità a guidare veicoli o usare macchinari (vedere paragrafo 4.4).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco