Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile (Atosiban Acetato): sicurezza e modo d’azione
Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile (Atosiban Acetato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Tractocile è indicato per ritardare la nascita prematura imminente in pazienti adulte in stato di gravidanza con:
contrazioni uterine regolari della durata minima di 30 secondi ad una frequenza di > 4 ogni 30 minuti
dilatazione cervicale da 1 a 3 cm (0-3 per nullipare) e scomparsa del collo uterino di > 50%
età gestazionale da 24 a 33 settimane complete
frequenza cardiaca normale del feto
Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: Altri ginecologici, codice ATC: G02CX01
Tractocile contiene atosiban (INN), un peptide sintetico ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-ossitocina) antagonista competitivo dell’ossitocina umana a livello dei recettori. I risultati degli studi condotti nei ratti e nelle cavie, dimostrano che atosiban si lega ai recettori dell’ossitocina per ridurre la frequenza delle contrazioni e il tono della muscolatura uterina, determinando una soppressione delle contrazioni uterine. E’ stata inoltre riscontrata la capacità di atosiban di legarsi al recettore della vasopressina, inibendo quindi l’effetto della vasopressina stessa. Negli animali, atosiban non ha evidenziato effetti cardiovascolari.
Nel travaglio pre-termine umano, atosiban, alle dosi raccomandate, antagonizza le contrazioni uterine e induce uno stato di quiescenza uterina. L’effetto di rilassamento dell’utero si instaura rapidamente dopo somministrazione di atosiban e le contrazioni uterine risultano significativamente ridotte entro 10 minuti per raggiungere poi una quiescenza uterina stabile (? 4 contrazioni/ora) per 12 ore.
Studi clinici di fase III (studi CAP-001) sono stati effettuati in 742 donne cui era stato diagnosticato un travaglio pre-termine tra la 23a-33a settimana di gestazione; le pazienti sono state randomizzate a ricevere atosiban (secondo lo schema posologico indicato) o un ?-agonista (alla dose titolata).
Endpoint principale: l’endpoint principale per la valutazione dell’efficacia del medicinale era la percentuale delle pazienti che entro i primi 7 giorni dall’inizio del trattamento non aveva partorito e non aveva richiesto un trattamento con tocolitici alternativi. I dati mostrano che il 59,6% (n=201) ed il 47,7% (n= 163) delle pazienti trattate rispettivamente con atosiban e con un ?-agonista (p=0,0004), risultavano, entro i 7 giorni dall’inizio del trattamento, non aver partorito e non aver richiesto un trattamento con tocolitici alternativi. La maggior parte degli insuccessi del trattamento registrati negli studi CAP-001 erano dovuti a una bassa tollerabilità. Gli insuccessi del trattamento dovuti a insufficiente efficacia erano significativamente (p=0,0003) più frequenti nelle pazienti trattate con atosiban (n=48, 14,2%) che nelle pazienti trattate con ?-agonisti (n=20, 5,8%).
Negli studi CAP-001 la probabilità di non partorire e di non richiedere tocolitici alternativi entro 7 giorni dall’inizio del trattamento era simile nelle pazienti trattate, durante la 24a-28a settimana di gestazione, con atosiban e con beta-mimetici. Tuttavia, questi risultati si basano su un campione molto piccolo (n=129 pazienti).
Enpoints secondari: i parametri secondari di efficacia includevano la percentuale di pazienti che entro 48 ore dall’inizio del trattamento non aveva partorito. Relativamente a questo parametro non si è riscontrata alcuna differenza tra il gruppo trattato con atosiban e quello trattato con beta -mimetici.
L’età gestazionale media (DS) al parto era simile nei 2 gruppi: 35,6 (3,9) e 35,3 (4,2) settimane rispettivamente per i gruppi trattati con atosiban e con un ?-agonista (p=0,37). I ricoveri nel reparto di Cura Intensiva Neonatale (CIN) erano simili per entrambi i gruppi sottoposti a trattamento (il 30% circa), così come i dati sul periodo di degenza e quelli sulla terapia di ventilazione. Il peso medio (DS) alla nascita era di 2491 (813) grammi nel gruppo trattato con atosiban e di 2461 (831) grammi nel gruppo trattato con un ?-agonista (p=0,58).
Apparentemente non si riscontravano differenze nell’esito fetale e materno tra il gruppo trattato con atosiban e quello trattato con ?-agonisti, ma gli studi clinici non sono stati sufficientemente ampi da escludere una possibile differenza.
Delle 361 donne sottoposte a trattamento con atosiban nel corso degli studi di fase III, 73 hanno ricevuto almeno un trattamento successivo, 8 hanno ricevuto almeno 2 trattamenti successivi e 2 hanno ricevuto 3 trattamenti successivi (vedere paragrafo 4.4).
Poiché la sicurezza e l’efficacia di atosiban in donne con età gestazionale inferiore alle 24 settimane complete non è stata stabilita in studi clinici controllati randomizzati, il trattamento con atosiban in questo gruppo di pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.3).
In uno studio controllato contro placebo il numero di morti fetali/infantili è stato 5/295 (1,7%) nel gruppo trattato con placebo e 15/288 (5,2%) nel gruppo trattato con atosiban, di cui due sono avvenute a cinque e otto mesi di età. Undici delle 15 morti verificatesi nel gruppo atosiban sono
riferite a gravidanze con età gestazionale tra la 20a e la 24a settimana, sebbene in questo sottogruppo la distribuzione delle donne non era omogenea (19 donne nel gruppo atosiban e 4 nel gruppo placebo).
In donne di età gestazionale superiore a 24 settimane non si è avuta differenza nel tasso di mortalità (1,7% nel gruppo placebo e 1,5% nel gruppo atosiban).
Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile
Le concentrazioni plasmatiche allo steady state, valutate mediante infusione di atosiban (da 10 a 300 microgrammi/min per un periodo di 12 ore) in soggetti sani e non in stato di gravidanza, aumentano proporzionalmente alla dose.
La clearance, il volume di distribuzione e l’emivita sono risultati essere indipendenti dalla dose.
Nelle donne in stato di gravidanza con travaglio pre-termine che ricevono atosiban per infusione (300 microgrammi/min per 6-12 ore)le concentrazioni plasmatiche allo steady state sono raggiunte entro un’ora dall’inizio dell’infusione (valore medio 442 ± 73 ng/ml, con range da 298 a 533 ng/ml).
Al termine dell’infusione, la concentrazione plasmatica si riduce rapidamente con un’emivita iniziale (t?) e finale (t?) rispettivamente di 0,21 ± 0,01 e 1,7 ± 0,3 ore. Il valore medio della clearance è di 41,8 ± 8,2 litri/h. Il valore medio del volume di distribuzione è di 18,3 ± 6,8 litri.
Nelle donne in stato di gravidanza atosiban si lega per il 46-48% alle proteine plasmatiche. Non è noto se la frazione libera nel compartimento materno differisce in modo sostanziale da quello fetale. Atosiban non si distribuisce nei globuli rossi.
Atosiban passa la barriera placentare. A seguito di infusione di 300 microgrammi/min in donne sane con gravidanza a termine, il rapporto delle concentrazioni feto/madre di atosiban è di 0,12.
Nel plasma e nell’urina di soggetti umani sono stati identificati due metaboliti. Il rapporto fra le concentrazioni plasmatiche del metabolita principale M1
2
(des-(Orn8,Gly-NH 9)-[Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4]-ossitocina) e di atosiban è di 1,4 e 2,8 rispettivamente alla seconda ora e alla fine dell’infusione.
Non è noto se M1 si accumuli nei tessuti. La presenza di atosiban è stata riscontrata nelle urine soltanto in quantità esigue e la sua concentrazione urinaria è inferiore di circa 50 volte rispetto a quella di M1. Non è nota la percentuale di atosiban eliminata nelle feci. Il metabolita principale M1 è circa 10 volte meno potente di atosiban nell’inibire in vitro le contrazioni uterine indotte da ossitocina. Il metabolita M1 viene escreto nel latte (vedere paragrafo 4.6).
Non vi è esperienza relativa al trattamento con atosiban in pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa. In caso di insufficienza renale non è previsto un aggiustamento del dosaggio, dato che solo una piccola quantità di atosiban è escreta nelle urine. In pazienti con funzionalità epatica compromessa, atosiban deve essere usato con cautela (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
Gli studi di tossicità, condotti nei ratti e nei cani, somministrando per via endovenosa per 2 settimane dosi circa 10 volte maggiori della dose terapeutica nell’uomo e per 3 mesi, dosi fino a 20 mg/kg/die per via s.c., non hanno evidenziato effetti tossici sistemici. La dose maggiore di atosiban, somministrata per via sottocutanea, che non determinava alcuna reazione avversa sistemica, era circa 2 volte maggiore della dose terapeutica impiegata nell’uomo.
Non sono stati condotti studi riferiti alla capacità riproduttiva e ai primi stadi dello sviluppo embrionale. Gli studi di tossicità sulla capacità riproduttiva con somministrazioni a partire dallo stadio di impianto embrionario fino alle ultime fasi della gravidanza non hanno evidenziato alcun effetto né sulle madri né sui feti. I feti di ratto venivano esposti a una dose circa 4 volte superiore a
quella a cui venivano esposti i feti umani durante l’infusione endovenosa nelle donne gravide. Studi condotti negli animali hanno evidenziato inibizione della lattazione derivante, come previsto, dall’inibizione dell’azione dell’ossitocina.
Atosiban non ha evidenziato né effetti oncogenici né mutagenici nei test effettuati sia in vitro sia in vivo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile
Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile: interazioni
Sono stati effettuati studi di interazione con labetalolo e betametasone in donne volontarie sane. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra atosiban e betametasone o labetalolo.
Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco