Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film (Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Fumarato): sicurezza e modo d’azione
Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film (Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Fumarato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’infezione da HIV-1:
Truvada è indicato nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 5.1).
Truvada è inoltre indicato per il trattamento di adolescenti con infezione da HIV-1 con resistenza agli NRTI o tossicità che precludono l’utilizzo di agenti di prima linea (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).
Profilassi pre-esposizione (pre-exposure prophylaxis, PrEP):
Truvada è indicato, in associazione con pratiche sessuali sicure, per la profilassi pre-esposizione al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale in adulti e adolescenti ad alto rischio (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).
Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR03
Meccanismo d’azione
Emtricitabina è un analogo nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil viene convertito in vivo nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) dell’adenosina monofosfato. Sia emtricitabina che tenofovir hanno un’attività specifica nei confronti del virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e del virus dell’epatite B.
Emtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati quando combinati insieme nelle cellule. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa dell’HIV-1, provocando l’interruzione della catena del DNA.
Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori delle DNA polimerasi dei mammiferi e non vi è stata evidenza di tossicità per i mitocondri né in vitro né in vivo.
Attività antivirale in vitro
Con l’associazione di emtricitabina e tenofovir è stata osservata in vitro un’attività antivirale sinergica. Negli studi di associazione con inibitori della proteasi e con analoghi nucleosidici e non-nucleosidici inibitori della transcrittasi inversa dell’HIV, sono stati osservati effetti sinergici addizionali.
Resistenza
In vitro: In vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1 è stata osservata resistenza a causa dello sviluppo della mutazione M184V/I con emtricitabina o della mutazione K65R con tenofovir. I virus resistenti a emtricitabina con mutazione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La mutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir o didanosina e risultare in una ridotta suscettibilità a questi agenti più lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti HIV-1 che presentano la mutazione K65R. Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E nella transcrittasi inversa di HIV-1 che determina una suscettibilità leggermente ridotta ad abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir. I pazienti con HIV-1 che presentano 3 o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs) che includono sia le mutazioni M41L o L210W della transcrittasi inversa hanno dimostrato ridotta suscettibilità al tenofovir disoproxil.
In vivo – trattamento dell’HIV-1: In uno studio clinico randomizzato, in aperto, (GS-01-934) in pazienti mai trattati con antiretrovirali, l’analisi genotipica è stata effettuata su campioni di HIV-1 plasmatico isolati da tutti i pazienti con HIV RNA confermato > 400 copie/mL alla 48a, 96a o 144a settimana o al momento dell’interruzione prematura del trattamento. A partire dalla
144a settimana:
La mutazione M184/I si è sviluppata in 2 dei 19 (10,5%) ceppi analizzati isolati da pazienti nel gruppo trattato con emtricitabina/tenofovir disoproxil/efavirenz e in 10 dei 29 (34,5%) ceppi analizzati isolati dal gruppo trattato con lamivudina/zidovudina/efavirenz (p < 0,05 test Fisher Exact di confronto del gruppo trattato con emtricitabina+tenofovir disoproxil con il gruppo trattato con lamivudina/zidovudina tra tutti i pazienti).
Nessun virus analizzato conteneva la mutazione K65R o K70E.
La resistenza genotipica a efavirenz, in predominanza la mutazione K103N, si è sviluppata nel virus di 13 su 19 (68%) pazienti del gruppo trattato con emtricitabina/tenofovir disoproxil/efavirenz e nel virus di 21 su 29 (72%) pazienti del gruppo di confronto.
In vivo – profilassi pre-esposizione: Sono stati analizzati campioni di plasma di 2 studi clinici su soggetti non infetti da HIV-1, iPrEx e Partners PrEP, per 4 varianti di HIV-1 che esprimono sostituzioni di aminoacidi (ad es. K65R, K70E, M184V e M184I) che potenzialmente conferiscono resistenza a tenofovir o emtricitabina. Nello studio clinico iPrEx, non sono state identificate varianti dell’HIV-1 che esprimano K65R, K70E, M184V o M184I al momento della sieroconversione dei
soggetti che sono stati infettati dall’HIV-1 dopo l’arruolamento nello studio. In 3 dei 10 soggetti che hanno presentato un’infezione acuta da HIV al momento dell’arruolamento nello studio, sono state identificate le mutazioni M184I e M184V nell’HIV di 2 soggetti su 2 nel gruppo Truvada e in
1 soggetto su 8 nel gruppo placebo.
Nello studio clinico Partners PrEP, non sono state identificate varianti di HIV-1 che esprimano K65R, K70E, M184V o M184I al momento della sieroconversione dei soggetti che sono stati infettati da
HIV-1 durante lo studio. In 2 soggetti su 14 con infezione da HIV acuta al momento dell’arruolamento nello studio, è stata identificata la mutazione K65R nell’HIV di 1 su 5 soggetti nel gruppo tenofovir disoproxil 245 mg, mentre la mutazione M184V (associata alla resistenza a emtricitabina) è stata identificata nell’HIV di 1 su 3 soggetti nel gruppo Truvada.
Dati clinici
Trattamento dell’infezione da HIV-1: In uno studio clinico in aperto randomizzato (GS-01-934), i pazienti adulti HIV-1 infetti non precedentemente trattati con antiretrovirali, sono stati trattati o con un regime “una volta al giorno” costituito da emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz (n = 255) o con un’associazione a dose fissa composta da lamivudina e zidovudina somministrata due volte al giorno ed efavirenz una volta al giorno (n = 254). I pazienti del gruppo trattato con emtricitabina e tenofovir disoproxil hanno assunto Truvada ed efavirenz dalla 96a alla 144a settimana. Al basale i gruppi randomizzati avevano una mediana plasmatica similare di HIV-1 RNA (5,02 e
5,00 log10 copie/mL) e una conta CD4 (233 e 241 cellule/mm3). L’obiettivo primario di efficacia per questo studio era il raggiungimento e il mantenimento di concentrazioni validate di HIV-1 RNA
< 400 copie/mL oltre la 48a settimana. Secondariamente le analisi di efficacia dopo la 144a settimana includevano la percentuale di pazienti con concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 o < 50 copie/mL, e variazioni rispetto al basale nella conta delle cellule CD4.
Come riportato in Tabella 4, i dati relativi all’obiettivo primario alla 48a settimana hanno dimostrato che l’associazione di emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz aveva un’efficacia antivirale superiore se confrontata con l’associazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina con efavirenz.
Nella Tabella 4 sono riportati anche i dati relativi all’obiettivo secondario alla 144a settimana.
Tabella 4: Dati di efficacia alla 48a e 144a settimana dello studio GS-01-934 in cui emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz sono stati somministrati a pazienti infetti da HIV-1 non precedentemente trattati con antiretrovirali
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GS-01-934 Trattamento per 48 settimane |
GS-01-934 Trattamento per 144 settimane |
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|---|---|---|---|---|
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Emtricitabina+ tenofovir disoproxil+efavire nz |
Lamivudina+ zidovudina+ efavirenz | Emtricitabina+ tenofovir disoproxil+efavirenz* | Lamivudina+ zidovudina+ efavirenz | |
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HIV-1 RNA < 400 copie/mL (TLOVR) |
84% (206/244) | 73% (177/243) | 71% (161/227) | 58% (133/229) |
| Valore p | 0,002** | 0,004** | ||
| differenza % (95%CI) | 11% (da 4% a 19%) | 13% (da 4% a 22%) | ||
|
HIV-1 RNA < 50 copie/mL (TLOVR) |
80% (194/244) | 70% (171/243) | 64% (146/227) | 56% (130/231) |
| Valore p | 0,021** | 0,082** | ||
| differenza % (95%CI) | 9% (da 2% a 17%) | 8% (da -1% a 17%) | ||
|
Variazione media dal basale della conta di cellule CD4 (cellule/mm3) |
+190 | +158 | +312 | +271 |
| Valore p | 0,002a | 0,089a | ||
| Differenza (95%CI) | 32 (da 9 a 55) | 41 (da 4 a 79) | ||
* I pazienti in trattamento con emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz hanno ricevuto Truvada più efavirenz dalla 96a alla 144a settimana.
** Il valore p per la conta al basale delle cellule CD4 si basa sul test stratificato Cochran-Mantel-Haenszel TLOVR = Time to Loss of Virologic Response
a: Test Van Elteren
In uno studio randomizzato (M02-418), 190 adulti non pretrattati sono stati trattati una volta al giorno con emtricitabina e tenofovir disoproxil in associazione con lopinavir/ritonavir somministrati una o due volte al giorno. A 48 settimane, rispettivamente il 70% e il 64% dei pazienti hanno mostrato
HIV-1 RNA < 50 copie/mL con i regimi di lopinavir/ritonavir una o due volte al giorno. Le variazioni medie nella conta dei CD4 dal basale sono state +185 cellule/mm3 e +196 cellule/mm3 rispettivamente.
La limitata esperienza in pazienti co-infetti con HIV e HBV suggerisce che il trattamento con emtricitabina o tenofovir disoproxil nella terapia antiretrovirale di associazione per controllare l’infezione da HIV provoca una riduzione in HBV DNA (riduzioni di 3 log10 o da 4 a 5 log10, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4).
Profilassi pre-esposizione: Lo studio iPrEx (CO-US-104-0288) ha valutato Truvada o placebo in
2.499 uomini (o donne transessuali) non infetti da HIV-1 che avevano rapporti sessuali con uomini considerati ad alto rischio di infezione da HIV. I soggetti sono stati seguiti per 4.237 anni-persona. Le caratteristiche basali sono riassunte nella Tabella 5.
Tabella 5: Popolazione dello studio CO-US-104-0288 (iPrEx)
| Placebo (n = 1248) | Truvada (n = 1251) | |
|---|---|---|
| Età (anni), media (DS) | 27 (8,5) | 27 (8,6) |
| Razza, N (%) | ||
| Nera/Afroamericana | 97 (8) | 117 (9) |
| Bianca | 208 (17) | 223 (18) |
| Mista/Altra | 878 (70) | 849 (68) |
| Asiatica | 65 (5) | 62 (5) |
| Etnia ispanica/latina, N (%) | 906 (73) | 900 (72) |
| Fattori di rischio sessuale allo screening | ||
| Numero di partner 12 settimane precedenti, media (DS) | 18 (43) | 18 (35) |
| URAI 12 settimane precedenti, N (%) | 753 (60) | 732 (59) |
| URAI con partner HIV+ (o stato sconosciuto) 6 mesi precedenti, N (%) | 1009 (81) | 992 (79) |
| Coinvolgimento in sesso transazionale ultimi 6 mesi, N (%) | 510 (41) | 517 (41) |
| Partner HIV+ noto ultimi 6 mesi, N (%) | 32 (3) | 23 (2) |
| Sieroreattività alla sifilide, N (%) | 162/1239 (13) | 164/1240 (13) |
| Infezione da virus dell’herpes simplex umano di tipo 2, N (%) | 430/1243 (35) | 458/1241 (37) |
| Esterasi leucocitaria urinaria positiva, N (%) | 22 (2) | 23 (2) |
URAI = rapporto anale ricettivo non protetto (unprotected receptive anal intercorse)
L’incidenza della sieroconversione dell’HIV in generale e nel sottogruppo che riferiva rapporti anali ricettivi non protetti sono illustrati nella Tabella 6. L’efficacia è strettamente correlata all’aderenza, valutata mediante identificazione di livelli plasmatici o intracellulari di farmaco in uno studio caso- controllo (Tabella 7).
Tabella 6: Efficacia nello studio CO-US-104-0288 (iPrEx)
| Placebo | Truvada | Valore pa, b | |
|---|---|---|---|
| Analisi mITT | |||
| Sieroconversioni / N | 83 / 1217 | 48 / 1224 | 0,002 |
| Riduzione del rischio relativo (95% CI)b | 42% (18%, 60%) | ||
| URAI nelle 12 settimane precedenti lo screening, analisi mITT | |||
| Sieroconversioni / N | 72 / 753 | 34 / 732 | 0,0349 |
| Riduzione del rischio relativo (95% CI)b | 52% (28%, 68%) | ||
a Valori p ottenuti con test dei ranghi logaritmici. I valori p per URAI si riferiscono all’ipotesi nulla che l’efficacia differisca tra i diversi sottogruppi (URAI, non URAI).
b Riduzione del rischio relativo calcolata per mITT in base alla sieroconversione avvenuta dopo il basale, fino alla prima visita post-trattamento (circa 1 mese dopo l’ultima somministrazione del farmaco in studio)
Tabella 7: Efficacia e aderenza al trattamento nello studio CO-US-104-0288 (iPrEx, analisi accoppiata caso-controllo)
| Coorte | Farmaco rilevato | Farmaco non rilevato | Riduzione del rischio relativo (95% CI a 2 code)a |
|---|---|---|---|
| Soggetti HIV positivi | 4 (8%) | 44 (92%) | 94% (78%, 99%) |
| Soggetti di controllo HIV negativi accoppiati | 63 (44%) | 81 (56%) | — |
a Riduzione del rischio relativo calcolata sulla sieroconversione post-basale dal periodo di trattamento in doppio cieco fino al periodo di follow-up di 8 settimane. Solo i campioni di soggetti randomizzati a Truvada sono stati valutati per livelli rilevabili di tenofovir disoproxil-DP plasmatico o intracellulare.
Lo studio clinico Partners PrEp (CO-US-104-0380) ha valutato Truvada, tenofovir disoproxil 245 mg o placebo in 4.758 soggetti non infetti da HIV provenienti da Kenia e Uganda che facevano parte di coppie eterosessuali siero discordanti. I soggetti sono stati seguiti per 7.830 anni-persona, Le caratteristiche basali sono riassunte nella Tabella 8.
Tabella 8: Popolazione dello studio CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Placebo (n = 1584) |
Tenofovir disoproxil 245 mg (n = 1584) |
Truvada (n = 1579) | |
|---|---|---|---|
| Età (anni), mediana (Q1, Q3) | 34 (28, 40) | 33 (28, 39) | 33 (28, 40) |
| Sesso, N (%) | |||
| Maschile | 963 (61) | 986 (62) | 1013 (64) |
| Femminile | 621 (39) | 598 (38) | 566 (36) |
| Caratteristiche chiave della coppia, N (%) o mediana (Q1, Q3) | |||
| Sposato/a con partner dello studio | 1552 (98) | 1543 (97) | 1540 (98) |
| Anni di convivenza con partner dello studio | 7,1 (3,0, 14,0) | 7,0 (3,0, 13,5) | 7,1 (3,0, 14,0) |
| Anni di conoscenza dello stato discordante | 0,4 (0,1, 2,0) | 0,5 (0,1, 2,0) | 0,4 (0,1, 2,0) |
L’incidenza di sieroconversione dell’HIV è illustrata nella Tabella 9. Il tasso di sieroconversione dell’HIV-1 nei maschi era di 0,24/100 anni-persona di esposizione a Truvada e il tasso di sieroconversione dell’HIV-1 nelle femmine era di 0,95/100 anni-persona di esposizione a Truvada. L’efficacia era strettamente correlata all’aderenza al trattamento, come valutato dall’identificazione di livelli plasmatici o intracellulari di farmaco, ed era maggiore tra i partecipanti al sottostudio che avevano ricevuto consigli attivi sull’adesione al trattamento, come illustrato nella Tabella 10.
Tabella 9: Efficacia nello studio CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Placebo | Tenofovir disoproxil 245 mg | Truvada | |
|---|---|---|---|
| Sieroconversioni / Na | 52 / 1578 | 17 / 1579 | 13 / 1576 |
| Incidenza per 100 anni-persona (95% CI) | 1,99 (1,49, 2,62) | 0,65 (0,38, 1,05) | 0,50 (0,27, 0,85) |
| Riduzione del rischio relativo (95% CI) | — | 67% (44%, 81%) | 75% (55%, 87%) |
a Riduzione del rischio relativo misurato per la coorte mITT in base alla sieroconversione post-basale, I confronti per i gruppi attivi di studio sono effettuati rispetto a placebo.
Tabella 10: Efficacia e aderenza al trattamento nello studio CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Quantificazione farmaco in studio | Numero con tenofovir rilevato / campioni totali (%) |
Stima del rischio per la protezione da HIV-1: Rilevazione vs nessuna rilevazione di tenofovir |
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|---|---|---|---|---|
| Caso | Coorte | Riduzione del rischio relativo (95% CI) | Valore p | |
| Gruppo FTC/tenofovir disoproxila | 3 / 12 (25%) | 375 / 465 (81%) | 90% (56%, 98%) | 0,002 |
| Gruppo tenofovir disoproxila | 6 / 17 (35%) | 363 / 437 (83%) | 86% (67%, 95%) | < 0,001 |
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Sottostudio di aderenza al trattamento |
Partecipanti al sottostudio di aderenzab | Riduzione del rischio relativo (95% CI) | Valore p | |
| Placebo | Tenofovir disoproxil 245 mg +Truvada | |||
| Sieroconversioni / Nb | 14 / 404 (3,5%) | 0 / 745 (0%) | 100% (87%, 100%) | < 0,001 |
a “Caso” = sieroconversione dell’HIV; “Coorte” = 100 soggetti selezionati casualmente per ciascun gruppo (tenofovir disoproxil 245 mg e Truvada). Sono stati valutati per livelli plasmatici rilevabili di tenofovir solo i campioni di Caso o Coorte di soggetti randomizzati a tenofovir disoproxil 245 mg o Truvada.
b I partecipanti al sottostudio sono stati sottoposti a un monitoraggio attivo dell’aderenza al trattamento, ad es. visite domiciliari non annunciate e conteggio delle pillole e consigli per migliorare la compliance al farmaco in studio.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Truvada nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite.
Trattamento dell’infezione da HIV-1 nella popolazione pediatrica
Non vi sono studi clinici condotti con Truvada nella popolazione pediatrica con infezione da HIV–1.
L’efficacia clinica e la sicurezza di Truvada sono state stabilite sulla base di studi condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil somministrati da soli.
Studi con emtricitabina
In neonati e bambini di età superiore a 4 mesi, la maggioranza dei pazienti che assumevano emtricitabina ha ottenuto o mantenuto una completa soppressione dell’HIV-1 RNA plasmatico fino a 48 settimane (l’89% ha ottenuto ? 400 copie/mL e il 77% ha ottenuto ? 50 copie/mL).
Studi con tenofovir disoproxil
Nello studio GS-US-104-0321, 87 pazienti precedentemente trattati infetti da HIV-1 di età compresa tra 12 e 18 anni sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 45) o placebo (n = 42) in associazione con un regime di base ottimizzato (OBR) per 48 settimane. A causa dei limiti dello studio, non sono stati dimostrati i benefici di tenofovir disoproxil rispetto al placebo in base ai livelli plasmatici di HIV-1 RNA alla settimana 24. Tuttavia, ci si aspetta un beneficio per la popolazione di adolescenti basato sull’estrapolazione dei dati relativi agli adulti e sui dati farmacocinetici comparativi (vedere paragrafo 5.2).
In pazienti sottoposti a trattamento con tenofovir disoproxil o placebo, lo Z-score medio della BMD della colonna vertebrale lombare è risultato essere di -1,004 e -0,809, e lo Z-score medio della BMD corporea totale è risultato essere di -0,866 e -0,584 rispettivamente, al basale. Le variazioni medie alla settimana 48 (termine della fase in doppio cieco) sono risultate essere -0,215 e -0,165 nello Z-score della BMD della colonna vertebrale lombare, e -0,254 e -0,179 nello Z-score della BMD corporea totale per i gruppi di tenofovir disoproxil e placebo rispettivamente. Il tasso medio di aumento della BMD è risultato inferiore nel gruppo del tenofovir disoproxil rispetto a quello nel gruppo placebo. Alla settimana 48, sei adolescenti nel gruppo tenofovir disoproxil e un adolescente nel gruppo placebo hanno avuto una significativa diminuzione della di BMD della colonna vertebrale lombare (definita come diminuzione > 4%). Tra i 28 pazienti sottoposti a trattamento per 96 settimane con tenofovir disoproxil, gli Z-score della BMD sono diminuiti di -0,341 per la colonna vertebrale lombare e -0,458 per l’area corporea totale.
Nello studio GS-US-104-0352, 97 pazienti precedentemente trattati di età compresa tra 2 e 12 anni con soppressione virologica stabile in regimi contenenti stavudina o zidovudina sono stati randomizzati per sostituire stavudina o zidovudina con tenofovir disoproxil (n = 48) o continuare con il loro regime originale (n = 49) per 48 settimane. Alla settimana 48, l’83% dei pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil e il 92% dei pazienti nel gruppo trattato con stavudina o zidovudina aveva concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 copie/mL. La differenza nella percentuale dei pazienti che hanno mantenuto un valore < 400 copie/mL alla settimana 48 è stata influenzata principalmente dal maggior numero di sospensioni nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil. Quando i dati mancanti sono stati esclusi, il 91% dei pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil e il 94% dei pazienti nel gruppo trattato con stavudina o zidovudina aveva concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 copie/mL alla settimana 48.
Sono state riportate riduzioni nella BMD nei pazienti pediatrici. Nei pazienti sottoposti a trattamento con tenofovir disoproxil oppure stavudina o zidovudina, lo Z-score medio della BMD della colonna vertebrale lombare è risultato essere di -1,034 e -0,498, e lo Z-score medio della BMD corporea totale è risultato essere di -0,471 e -0,386 rispettivamente, al basale. Le variazioni medie alla settimana 48 (termine della fase randomizzata) sono risultate essere 0,032 e 0,087 nello Z-score della BMD della colonna vertebrale lombare, e -0,184 e -0,027 nello Z-score della BMD corporea totale per i gruppi di tenofovir disoproxil e stavudina o zidovudina rispettivamente. Il tasso medio di incremento osseo della colonna vertebrale lombare alla settimana 48 è risultato essere simile tra il gruppo trattato con tenofovir disoproxil e il gruppo trattato con stavudina o zidovudina. L’incremento osseo corporeo totale è risultato inferiore nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil rispetto a quello nel gruppo trattato con stavudina o zidovudina. Un soggetto trattato con tenofovir disoproxil e nessun soggetto trattato con stavudina o zidovudina hanno manifestato una diminuzione significativa (> 4%) della BMD della colonna vertebrale lombare alla settimana 48. Gli Z-score della BMD sono diminuiti di – 0,012 per la colonna vertebrale lombare e di -0,338 per l’area corporea totale nei 64 soggetti trattati con tenofovir disoproxil per 96 settimane. Gli Z-scores della BMD non sono stati corretti per altezza e peso.
Nello studio GS-US-104-0352, 8 degli 89 pazienti pediatrici (9,0%) esposti a tenofovir disoproxil hanno interrotto il farmaco in studio a causa di eventi avversi renali. Cinque soggetti (5,6%) hanno avuto risultati delle analisi di laboratorio clinicamente coerenti con una tubulopatia renale prossimale, 4 dei quali hanno interrotto la terapia con tenofovir disoproxil (esposizione mediana a tenofovir disoproxil 331 settimane).
Profilassi pre-esposizione nella popolazione pediatrica
Ci si attende che l’efficacia e la sicurezza di Truvada per la profilassi pre–esposizione negli adolescenti che aderiscono al dosaggio giornaliero siano simili a quelle negli adulti con lo stesso livello di aderenza. I potenziali effetti a livello renale e osseo derivanti dall’uso a lungo termine di Truvada per la profilassi pre–esposizone negli adolescenti sono sconosciuti (vedere paragrafo 4.4).
Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film
Assorbimento
La bioequivalenza di una compressa rivestita con film di Truvada con una capsula rigida di emtricitabina 200 mg e una compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil 245 mg è stata valutata dopo somministrazione in dose singola in soggetti sani a digiuno. A seguito della somministrazione orale di Truvada in soggetti sani, emtricitabina e tenofovir disoproxil sono rapidamente assorbiti e tenofovir disoproxil viene convertito in tenofovir. Le concentrazioni massime di emtricitabina e tenofovir sono state osservate nel siero entro 0,5-3,0 ore dall’assunzione a digiuno. La somministrazione di Truvada con il cibo induce un ritardo di approssimativamente tre quarti d’ora nel raggiungere la concentrazione massima di tenofovir e un aumento dell’AUC e Cmax di tenofovir rispettivamente di circa il 35% e 15%, quando somministrati con un pasto ricco di grassi o leggero, rispetto alla somministrazione a digiuno. Per ottimizzare l’assorbimento di tenofovir si raccomanda di assumere Truvada preferibilmente con il cibo.
Distribuzione
A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina e tenofovir è stato stimato in circa 1,4 L/kg e 800 mL/kg rispettivamente. In seguito alla somministrazione orale di emtricitabina e di tenofovir disoproxil, emtricitabina e tenofovir vengono ampiamente distribuiti nel corpo. In vitro il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato < 4% e, indipendente dalla concentrazione, nel range da 0,02 a 200 µg/mL. Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/mL, il legame in vitro delle proteine di tenofovir al plasma o alle sieroproteine era rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%.
Biotrasformazione
Eliminazione
Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media di 307 mL/min. A seguito di somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.
Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nell’urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir si aggirava attorno a circa
307 mL/min. La clearance renale è stata valutata attorno a circa 210 mL/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione di tenofovir. In seguito a somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di tenofovir è risultata di circa 12-18 ore.
Anziani
Non sono stati condotti studi farmacocinetici con emtricitabina e tenofovir (somministrato come tenofovir disoproxil) su anziani (di età superiore a 65 anni).
Sesso
La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir è simile negli uomini e nelle donne. Etnia
Non sono state identificate per emtricitabina differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all’etnicità. Non è stata studiata in modo specifico la farmacocinetica di tenofovir (somministrato come tenofovir disoproxil) nei vari gruppi etnici.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi farmacocinetici con Truvada in bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni). La farmacocinetica allo stato stazionario di tenofovir è stata valutata in 8 pazienti adolescenti infetti da HIV-1 (di età compresa tra 12 e 18 anni) con peso corporeo ? 35 kg e in 23 bambini infetti
da HIV-1 di età compresa tra 2 e 12 anni. L’esposizione a tenofovir raggiunta in questi pazienti pediatrici che ricevevano dosi giornaliere di tenofovir disoproxil 245 mg o 6,5 mg/kg di peso corporeo di tenofovir disoproxil fino a una dose massima di 245 mg, era simile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano una volta al giorno tenofovir disoproxil 245 mg. Non sono stati condotti studi farmacocinetici con tenofovir disoproxil in bambini di età inferiore a 2 anni. In generale, la farmacocinetica dell’emtricitabina nei neonati, nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra
4 mesi e 18 anni) è simile a quella osservata negli adulti.
La farmacocinetica di emtricitabina e di tenofovir (somministrato come tenofovir disoproxil) dovrebbe essere simile negli adolescenti infetti da HIV–1 e in quelli non infetti in base alle esposizioni simili di emtricitabina e tenofovir in adolescenti e adulti infetti da HIV–1 e in base alle esposizioni simili di emtricitabina e tenofovir in adulti infetti e non infetti da HIV–1.
Compromissione renale
Sono disponibili pochi dati di farmacocinetica per emtricitabina e tenofovir dopo co-somministrazione in formulazioni separate o come Truvada in pazienti con compromissione renale. I parametri farmacocinetici sono stati principalmente determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a soggetti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione renale. Il grado di compromissione renale è stato definito in base alla clearance della creatinina (CrCl) (funzione renale normale quando CrCl > 80 mL/min; lieve compromissione con CrCl = 50-79 mL/min; moderata compromissione con CrCl = 30-49 mL/min e severa compromissione con CrCl = 10-29 mL/min).
L’esposizione media (%CV) ad emtricitabina è aumentata da 12 (25%) µg•h/mL in soggetti con funzionalità renale normale a 20 (6%) µg•h/mL, 25 (23%) µg•h/mL e 34 (6%) µg•h/mL, rispettivamente, in soggetti con compromissione renale lieve, moderata e severa. L’esposizione media (%CV) a tenofovir è aumentata da 2.185 (12%) ng•h/mL in soggetti con funzionalità renale normale a
3.064 (30%) ng•h/mL, 6.009 (42%) ng•h/mL e 15.985 (45%) ng•h/mL rispettivamente in soggetti con lieve, moderata e severa compromissione renale.
L’aumentato intervallo di dose per Truvada in pazienti infetti da HIV-1 con moderata compromissione renale dovrebbe produrre concentrazioni più alte al picco plasmatico e una più bassa Cmin rispetto a pazienti con funzione renale normale. In soggetti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) che richiedono emodialisi, l’esposizione al farmaco tra le dialisi aumenta sostanzialmente a
53 (19%) µg•h/mL nelle 72 ore per emtricitabina, e a 42.857 (29%) ng•h/mL di tenofovir nelle 48 ore.
È stato condotto un piccolo studio clinico per valutare la sicurezza, l’attività antivirale e la farmacocinetica di tenofovir disoproxil in associazione con emtricitabina in pazienti infetti da HIV con compromissione renale. Un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina al basale tra 50 e
60 mL/min, in trattamento con una dose unica giornaliera, ha mostrato un’esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata e un peggioramento della funzione renale.
La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir (somministrato come tenofovir disoproxil) nei pazienti pediatrici con compromissione renale non è stata studiata. Non sono disponibili dati su cui basare una raccomandazione di dosaggio (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica
La farmacocinetica di Truvada non è stata studiata nei soggetti con compromissione epatica.
La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in soggetti non infetti da HBV con vario grado di insufficienza epatica. In generale, la farmacocinetica dell’emtricitabina in soggetti infetti da HBV è risultata simile a quella dei soggetti sani e dei pazienti infetti da HIV.
È stata somministrata una dose unica di 245 mg di tenofovir disoproxil a soggetti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione epatica come definito dalla classificazione di Child-Pugh-Turcotte
(CPT). La farmacocinetica di tenofovir non è risultata sostanzialmente modificata nei soggetti con insufficienza epatica suggerendo che non è necessario un aggiustamento di dosaggio in questi soggetti. La media (%CV) dei valori di Cmax e AUC0-? di tenofovir è stata rispettivamente di
223 (34,8%) ng/mL e 2.050 (50,8%) ng•h/mL nei soggetti normali in confronto ai 289 (46,0%) ng/mL e 2.310 (43,5%) ng•h/mL nei soggetti con moderata compromissione epatica ed a 305 (24,8%) ng/mL e 2.740 (44,0%) ng•h/mL nei soggetti con severa compromissione epatica.
Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Emtricitabina: i dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Tenofovir disoproxil: gli studi preclinici di sicurezza farmacologica su tenofovir disoproxil non rivelano rischi particolari per l’uomo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica includono tossicità renale e ossea e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta BMD (in ratti e cani). In ratti e cani giovani adulti, la tossicità ossea si è verificata ad esposizioni ? 5 volte l’esposizione dei pazienti pediatrici o adulti; in giovani scimmie infettate, la tossicità ossea si è manifestata ad esposizioni molto elevate dopo somministrazione sottocutanea (? 40 volte l’esposizione dei pazienti). I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie suggeriscono una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della BMD.
Gli studi di genotossicità hanno fornito risultati positivi nel test in vitro sul linfoma di topo risultati equivoci in uno dei ceppi utilizzati nel test di Ames e risultati debolmente positivi in un test USD in epatociti primari di ratto. Tuttavia, è risultato negativo nell’induzione di mutazioni in un test dei micronuclei nel midollo osseo di topo in vivo.
Gli studi di carcinogenesi per via orale nei ratti e nei topi hanno evidenziato una bassa incidenza di tumori duodenali a una dose estremamente elevata nei topi. È improbabile che questi tumori siano di rilevanza per l’uomo.
Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, in uno studio di tossicità peri e postnatale, tenofovir disoproxil ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.
Associazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil: in studi di genotossicità e in studi di tossicità a dosi ripetute della durata massima di un mese sull’associazione di questi due componenti non è stata osservata alcuna esacerbazione degli effetti tossicologici rispetto agli studi condotti con i singoli componenti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film
Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film: interazioni
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Poiché Truvada contiene emtricitabina e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Truvada. Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
La farmacocinetica dello steady state di emtricitabina e di tenofovir non è stata modificata dalla somministrazione contemporanea rispetto ai singoli farmaci dosati singolarmente.
Terapie concomitanti non raccomandate
Truvada non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.4). Truvada non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil.
Didanosina: La co-somministrazione di Truvada e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2).
Medicinali escreti per via renale: Dal momento che emtricitabina e tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni, la co-somministrazione di Truvada con medicinali che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati.
L’uso di Truvada deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4).
Altre interazioni
Le interazioni tra Truvada o il suo singolo componente/i suoi singoli componenti e altri medicinali sono riportate nella seguente Tabella 2 (l’aumento è indicato come “?”, la diminuzione come “?”, nessuna variazione come “?”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza 90% sono riportati tra parentesi.
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Tabella 2: Interazioni tra Truvada o il suo singolo componente/ i suoi singoli componentie altri medicinali
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
| ANTI-INFETTIVI | ||
| Antiretrovirali | ||
| Inibitori delle proteasi | ||
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Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina |
Atazanavir: AUC: ? 25% (da ? 42 a ? 3) Cmax: ? 28% (da ? 50 a ? 5) Cmin: ? 26% (da ? 46 a ? 10) Tenofovir: AUC: ? 37% Cmax: ? 34% Cmin: ? 29% Interazione non studiata. |
Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse renali patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). |
|
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) |
Darunavir: AUC: ? Cmin: ? Tenofovir: AUC: ? 22% Cmin: ? 37% |
Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse renali patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). |
| Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina | Interazione non studiata. | |
|
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina |
Lopinavir/Ritonavir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Tenofovir: AUC: ? 32% (da ? 25 a ? 38) Cmax: ? Cmin: ? 51% (da ? 37 a ? 66) Interazione non studiata. |
Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse renali patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
| NRTI | ||
|
Didanosina/Tenofovir disoproxil Didanosina/Emtricitabina |
La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina. Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad un decremento significativo della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV. Interazione non studiata. |
Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di Truvada e didanosina (vedere paragrafo 4.4). |
| Lamivudina/Tenofovir disoproxil |
Lamivudina: AUC: ? 3% (da ? 8% a ? 15) Cmax: ? 24% (da ? 44 a ? 12) Cmin: NC |
Lamivudina e Truvada non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4). |
|
Tenofovir: AUC: ? 4% (da ? 15 a ? 8) Cmax: ? 102% (da ? 96 a ? 108) Cmin: NC |
||
| Efavirenz/Tenofovir disoproxil |
Efavirenz: AUC: ? 4% (da ? 7 a ? 1) Cmax: ? 4% (da ? 9 a ? 2) Cmin: NC |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz. |
|
Tenofovir: AUC: ? 1% (da ? 8 a ? 6) Cmax: ? 7% (da ? 6 a ? 22) Cmin: NC |
||
| ANTI-INFETTIVI | ||
| Agenti antivirali del virus dell’epatite B (HBV) | ||
| Adefovir dipivoxil /Tenofovir disoproxil |
Adefovir dipivoxil: AUC: ? 11% (da ? 14 a ? 7) Cmax: ? 7% (da ? 13 a ? 0) Cmin: NC |
Adefovir dipivoxil e Truvada non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4). |
|
Tenofovir: AUC: ? 2% (da ? 5 a ? 0) Cmax: ? 1% (da ? 7 a ? 6) Cmin: NC |
||
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| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
| Agenti antivirali del virus dell’epatite C (HCV) | ||
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Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 |
Ledipasvir: AUC: ? 96% (da ? 74 a ? 121) Cmax: ? 68% (da ? 54 a ? 84) Cmin: ? 118% (da ? 91 a ? 150) Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? GS-3310072: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? 42% (da ? 34 a ? 49) |
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxilquando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). |
|
Atazanavir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? 63% (da ? 45 a ? 84) Ritonavir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? 45% (da ? 27 a ? 64) |
L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4). | |
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Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
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Tenofovir: AUC: ? Cmax: ? 47% (da ? 37 a ? 58) Cmin: ? 47% (da ? 38 a ? 57) |
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Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 |
Ledipasvir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Sofosbuvir: AUC: ? 27% (da ? 35 a ? 18) Cmax: ? 37% (da ? 48 a ? 25) GS-3310072: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). |
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Darunavir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Ritonavir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? 48% (da ? 34 a ? 63) |
L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4). | |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
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Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Tenofovir: AUC: ? 50% (da ? 42 a ? 59) Cmax: ? 64% (da ? 54 a ? 74) Cmin: ? 59% (da ? 49 a ? 70) |
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Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) |
Ledipasvir: AUC: ? 34% (da ? 41 a ? 25) Cmax: ? 34% (da ? 41 a ? 25) Cmin: ? 34% (da ? 43 a ? 24) Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? |
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). |
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GS-3310072: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
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Efavirenz: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
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Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
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Tenofovir: AUC: ? 98% (da ? 77 a ? 123) Cmax: ? 79% (da ? 56 a ? 104) Cmin: ? 163% (da ? 137 a ? 197) |
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Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirine/ Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) |
Ledipasvir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? |
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). |
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GS-3310072: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
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Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
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Rilpivirine: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Tenofovir: AUC: ? 40% (da ? 31 a ? 50) Cmax: ? Cmin: ? 91% (da ? 74 a ? 110) |
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Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? GS-3310072 AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, inclus e le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). |
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Ledipasvir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
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Dolutegravir AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
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Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
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Tenofovir: AUC: ? 65% (da ? 59 a ? 71) Cmax: ? 61% (da ? 51 a ? 72) Cmin: ? 115% (da ? 105 a ? 126) |
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Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 |
Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? GS 3310072: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? 42% (da ? 34 a ? 49) Velpatasvir: AUC: ? 142% (da ? 123 a ? 164) Cmax: ? 55% (da ? 41 a ? 71) Cmin: ? 301% (da ? 257 a ? 350) |
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). |
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Atazanavir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? 39% (da ? 20 a ? 61) |
L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4). |
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| Ritonavir: |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
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AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? 29% (da ? 15 a ? 44) Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Tenofovir: AUC: ? Cmax: ? 55% (da ? 43 a ? 68) Cmin: ? 39% (da ? 31 a ? 48) |
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Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ? 28% (da ? 34 a ? 20) Cmax: ? 38% (da ? 46 a ? 29) GS-3310072: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Velpatasvir: AUC: ? Cmax: ? 24% (da ? 35 a ? 11) Cmin : ? Darunavir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Ritonavir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Tenofovir: AUC: ? 39% (da ? 33 a ? 44) Cmax: ? 55% (da ? 45 a ? 66) Cmin: ? 52% (da ? 45 a ? 59) |
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4). |
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Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ? 29% (da ? 36 a ? 22) Cmax: ? 41% (da ? 51 a ? 29) GS-3310072: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Velpatasvir: AUC: ? |
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e lopinavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
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Cmax: ? 30% (da ? 41 a ? 17) Cmin: ? 63% (da ? 43 a ? 85) Lopinavir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Ritonavir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Tenofovir: AUC: ? Cmax: ? 42% (da ? 27 a ? 57) Cmin: ? |
con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4). |
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Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? GS-3310072: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Velpatasvir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Raltegravir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? 21% (da ? 58 a ? 48) Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Tenofovir: AUC: ? 40% (da ? 34 a ? 45) Cmax: ? 46% (da ? 39 a ? 54) Cmin: ? 70% (da ? 61 a ? 79) |
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). |
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Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? 38% (da ? 14 a ? 67) GS-3310072: AUC: ? Cmax: ? |
Si prevede che la co- somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir ed efavirenz diminuisca le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir. La co-somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir con regimi |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
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Cmin: ? Velpatasvir: AUC: ? 53% (da ? 61 a ? 43) Cmax: ? 47% (da ? 57 a ? 36) Cmin: ? 57% (da ? 64 a ? 48) Efavirenz: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Tenofovir: AUC: ? 81% (da ? 68 a ? 94) Cmax: ? 77% (da ? 53 a ? 104) Cmin: ? 121% (da ? 100 a ? 143) |
contenenti efavirenz non è raccomandata. | |
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Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? GS-3310072: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Velpatasvir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Rilpivirina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Tenofovir: AUC: ? 40% (da ? 34 a ? 46) Cmax: ? 44% (da ? 33 a ? 55) Cmin: ? 84% (da ? 76 a ? 92) |
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). |
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Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? 30% Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ? Cmax😕 |
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
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Cmin: N/A Velpatasvir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Voxilaprevir: AUC: ? 143% Cmax😕 72% Cmin: ? 300% Darunavir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? 34% Ritonavir: AUC: ? 45% Cmax: ? 60% Cmin : ? Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Tenofovir: AUC: ? 39% Cmax: ? 48% Cmin: ? 47% |
incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4). |
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Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? 19% (da ? 40 a ? 10) GS-3310072: AUC: ? Cmax: ? 23% (da ? 30 a ? 16) Efavirenz: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Tenofovir: AUC: ? Cmax: ? 25% (da ? 8 a ? 45) Cmin: ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Ribavirina/Tenofovir disoproxil |
Ribavirina: AUC: ? 26% (da ? 20 a ? 32) Cmax: ? 5% (da ? 11 a ? 1) Cmin: NC |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ribavirina. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
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| Agenti antivirali dell’herpes virus | ||
| Famciclovir/Emtricitabina |
Famciclovir: AUC: ? 9% (da ? 16 a ? 1) Cmax: ? 7% (da ? 22 a ? 11) Cmin: NC Emtricitabina: AUC: ? 7% (da ? 13 a ? 1) Cmax: ? 11% (da ? 20 a ? 1) Cmin: NC |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di famciclovir. |
| Antimicobatterici | ||
| Rifampicina /Tenofovir disoproxil |
Tenofovir: AUC: ? 12% (da ? 16 a ? 8) Cmax: ? 16% (da ? 22 a ? 10) Cmin: ? 15% (da ? 12 a ? 9) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| CONTRACCETTIVI ORALI | ||
| Norgestimato/Etinil estradiolo/ Tenofovir disoproxil |
Norgestimato: AUC: ? 4% (da ? 32 a ? 34) Cmax: ? 5% (da ? 27 a ? 24) Cmin: NC Etinil estradiolo: AUC: ? 4% (da ? 9 a ? 0) Cmax: ? 6% (da ? 13 a ? 0) Cmin: ? 2% (da ? 9 a ? 6) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di norgestimato/etinil estradiolo. |
| IMMUNOSOPPRESSORI | ||
| Tacrolimus/Tenofovir disoproxil/Emtricitabina |
Tacrolimus: AUC: ? 4% (da ? 3 a ? 11) Cmax: ? 3% (da ? 3 a ? 9) Cmin: NC Emtricitabina: AUC: ? 5% (da ? 9 a ? 1) Cmax: ? 11% (da ? 17 a ? 5) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ? 6% (da ? 1 a ? 13) Cmax: ?13% (da ? 1 a ? 27) Cmin: NC |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di tacrolimus. |
| ANALGESICI NARCOTICI | ||
| Metadone/Tenofovir disoproxil |
Metadone: AUC: ? 5% (da ? 2 a ? 13) Cmax: ? 5% (da ? 3 a ? 14) Cmin: NC |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di metadone. |
NC = non calcolato
1 Dati generati da somministrazione simultanea con ledipasvir/sofosbuvir. Una somministrazione separata (a 12 ore di distanza) ha fornito risultati simili.
2 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.
3 Studio condotto con aggiunta di voxilaprevir 100 mg per raggiungere l’esposizione prevista a voxilaprevir nei pazienti con infezione da HCV.
Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, i soggetti devono essere informati che sono stati riportati episodi di capogiri durante il trattamento sia con emtricitabina sia con tenofovir disoproxil.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco