Trydonis: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Trydonis (Beclometasone Dipropionato + Formoterolo Fumarato Diidrato + Glicopirronio Bromuro): sicurezza e modo d’azione

Trydonis (Beclometasone Dipropionato + Formoterolo Fumarato Diidrato + Glicopirronio Bromuro) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Terapia di mantenimento in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a severa per i quali lโ€™associazione di un corticosteroide inalatorio e un beta2-agonista a lunga durata dโ€™azione o lโ€™associazione di un beta2-agonista a lunga durata dโ€™azione e un antagonista muscarinico a lunga durata dโ€™azione non costituiscano un trattamento adeguato (per gli effetti sul controllo dei sintomi e la prevenzione delle riacutizzazioni, vedere paragrafo 5.1).

Trydonis: come funziona?

Ma come funziona Trydonis? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Trydonis

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le malattie ostruttive delle vie aeree, adrenergici in combinazione con anticolinergici, incluse le combinazioni triple con corticosteroidi. Codice ATC: R03AL09.

Meccanismo dโ€™azione ed effetti farmacodinamici

Trydonis contiene beclometasone dipropionato, formoterolo e glicopirronio in una formulazione in soluzione da cui deriva un aerosol con particelle extrafini con un diametro aerodinamico mediano di massa (mass median aerodynamic diameter, MMAD) medio di circa 1,1 micrometri e codeposizione dei tre componenti. Le particelle aerosol di Trydonis sono in media molto piรน piccole delle particelle erogate con formulazioni non extrafini. Per beclometasone dipropionato, ciรฒ determina un effetto piรน marcato rispetto a quello delle formulazioni con distribuzione non extrafine delle dimensioni delle particelle (100 microgrammi di beclometasone dipropionato extrafine in Trydonis equivalgono a

250 microgrammi di beclometasone dipropionato in formulazione non extrafine).

Beclometasone dipropionato

Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, รจ dotato di attivitรก antiinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello del polmone. I glucocorticoidi sono ampiamente usati per sopprimere lโ€™infiammazione nelle malattie infiammatorie croniche delle vie aeree, come la BPCO. La loro azione รจ mediata dal legame ai recettori dei glucocorticoidi nel citoplasma, con conseguente aumento della trascrizione di geni codificanti proteine antinfiammatorie.

Formoterolo

Il formoterolo รจ un agonista selettivo beta-2-adrenergico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie. Lโ€™effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo lโ€™inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose.

Glicopirronio

Glicopirronio รจ un antagonista ad alta affinitร  e lunga durata dโ€™azione del recettore muscarinico (anticolinergico) usato per via inalatoria come broncodilatatore nel trattamento della BPCO. Glicopirronio agisce tramite il blocco dellโ€™azione broncocostrittrice dellโ€™acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, e quindi dilata le vie aeree. Glicopirronio bromuro รจ un antagonista ad alta affinitร  dei recettori muscarinici, con selettivitร  maggiore di oltre 4 volte nei confronti dei recettori M3 umani rispetto al recettore M2 umano, come รจ stato dimostrato.

Efficacia e sicurezza clinica

Il programma di sviluppo clinico di fase III nella BPCO comprendeva due studi di 52 settimane con controllo attivo. Nello studio TRILOGY, Trydonis รจ stato confrontato con una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo 100/6 microgrammi, due inalazioni due volte al giorno (1.368 pazienti randomizzati). Nello studio TRINITY, Trydonis รจ stato confrontato con tiotropio

18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno; inoltre, gli effetti sono stati valutati rispetto a una tripla associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo 100/6 microgrammi, due inalazioni due volte al giorno, piรน tiotropio 18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno (2.691 pazienti randomizzati). Entrambi gli studi sono stati condotti in pazienti con diagnosi clinica di BPCO e con limitazione del flusso respiratorio da severa a molto severa (FEV1

inferiore al 50% del previsto), che presentavano sintomi classificati con un punteggio pari o superiore a 10 nel test di valutazione della BPCO (COPD Assessment Test, CAT) e almeno una esacerbazione della BPCO nellโ€™anno precedente. I due studi comprendevano un 20% circa di pazienti che utilizzavano il distanziatore AeroChamber Plus.

Inoltre, sono stati condotti due studi di fase IIIb per corroborare lโ€™efficacia e la sicurezza clinica di Trydonis. TRISTAR รจ stato uno studio di 26 settimane, con controllo attivo, in aperto, volto a confrontare Trydonis con unโ€™associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di fluticasone/vilanterolo 92/22 microgrammi polvere per inalazione, una inalazione una volta al giorno, piรน tiotropio 18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno (1.157 pazienti randomizzati). TRIBUTE รจ stato uno studio di 52 settimane, con controllo attivo, volto a confrontare Trydonis con una combinazione fissa di indacaterolo/glicopirronio 85/43 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno (1.532 pazienti randomizzati). Entrambi gli studi sono stati condotti in una popolazione di pazienti con BPCO simile a quelle degli studi TRILOGY e TRINITY.

Riduzione delle esacerbazioni della BPCO

In confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, Trydonis ha ridotto del 23% la percentuale di esacerbazioni moderate o severe nelle 52 settimane (percentuale: 0,41 contro 0,53 eventi per paziente/anno; p = 0,005). In confronto a tiotropio, Trydonis ha ridotto del 20% la percentuale di esacerbazioni moderate o severe nelle 52 settimane (percentuale: 0,46 contro 0,57 eventi per paziente/anno; p = 0,003). In confronto a una combinazione fissa di indacaterolo e glicopirronio, Trydonis ha ridotto del 15% la percentuale di esacerbazioni moderate o severe nelle

52 settimane (percentuale: 0,50 contro 0,59 eventi per paziente/anno; p = 0,043). In confronto a tiotropio, Trydonis ha anche ridotto del 32% la percentuale di esacerbazioni severe (escludendo cioรจ le esacerbazioni moderate) (percentuale: 0,067 contro 0,098 eventi per paziente/anno; p = 0,017). Non sono state osservate differenze nel confronto tra Trydonis e la tripla associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo piรน tiotropio (percentuale di esacerbazioni moderate o severe: 0,46 contro 0,45 eventi per paziente/anno).

Inoltre, sia in confronto ad una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, sia in confronto a tiotropio, Trydonis ha prolungato in misura significativa il tempo alla prima esacerbazione (rapporto di rischio, rispettivamente, di 0,80 e 0,84; p = rispettivamente 0,020 e 0,015), senza differenze tra Trydonis e la tripla associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo piรน tiotropio (rapporto di rischio 1,06).

Effetti sulla funzione polmonare

FEV1 pre-dose

In confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, Trydonis ha migliorato il FEV1 pre-dose di 81 mL dopo 26 settimane di trattamento e di 63 mL dopo 52 settimane di trattamento. In confronto a tiotropio, Trydonis ha migliorato il FEV1 pre-dose di 51 mL dopo

26 settimane di trattamento e di 61 mL dopo 52 settimane di trattamento. Questi miglioramenti erano statisticamente significativi (p <0,001). In confronto a una combinazione fissa di indacaterolo e glicopirronio, Trydonis ha migliorato il FEV1 medio pre-dose di 22 mL (p=0,018) nel periodo di trattamento di 52 settimane. Miglioramenti simili, sebbene statisticamente non significativi, sono stati osservati alle settimane 26 e 52.

Non sono state osservate differenze nel confronto tra Trydonis e la tripla associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo piรน tiotropio (differenza di 3 mL del FEV1 pre-dose dopo 52 settimane di trattamento).

FEV1 2 ore post-dose

In confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, Trydonis ha migliorato in misura significativa il FEV1 2 ore post-dose: di 117 mL dopo 26 settimane di trattamento e di 103 mL dopo 52 settimane di trattamento (p <0,001). Questo endpoint รจ stato determinato soltanto nello studio TRILOGY.

Capacitร  inspiratoria (Inspiratory Capacity, IC)

In confronto a tiotropio, Trydonis ha migliorato la IC in misura significativa, rispettivamente di 39 mL (p = 0,025) e 60 mL (p = 0,001) dopo 26 e 52 settimane di trattamento. Effetti simili sono stati osservati nel confronto tra Trydonis e la tripla associazione estemporanea. Questo endpoint รจ stato determinato soltanto nello studio TRINITY.

Effetti sui sintomi

Trydonis ha migliorato in misura significativa la dispnea (misurata tramite il punteggio focale nel Transition Dyspnoea Index โ€“ TDI) dopo 26 settimane di trattamento rispetto al basale (di 1,71 unitร ; p <0,001), ma la differenza media aggiustata rispetto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo non era statisticamente significativa (0,21 unitร ; p = 0,160). Unโ€™analisi sui โ€œresponderโ€ ha mostrato che una percentuale significativamente maggiore di pazienti presentava un miglioramento clinicamente significativo (punteggio focale superiore o pari a 1) dopo 26 settimane con Trydonis in confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo (57,4% contro 51,8%; p = 0,027). Il TDI รจ stato determinato soltanto nello studio TRILOGY.

Inoltre, Trydonis era superiore in misura statisticamente significativa in confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, in confronto a tiotropio e in confronto a una combinazione fissa di indacaterolo e glicopirronio in termini di miglioramento della qualitร  di vita (misurata tramite il punteggio totale nel Saint George Respiratory Questionnaire โ€“ SGRQ). Non sono state osservate differenze nel confronto tra Trydonis e la tripla associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di fluticasone e vilanterolo piรน tiotropio. Unโ€™analisi sui โ€œresponderโ€ ha mostrato che una percentuale significativamente maggiore di pazienti presentava un miglioramento clinicamente significativo (riduzione rispetto al basale superiore o pari a 4) dopo 26 settimane e

52 settimane con Trydonis in confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo e in confronto a tiotropio.

Popolazione pediatrica

Lโ€™Agenzia europea dei medicinali ha previsto lโ€™esonero dallโ€™obbligo di presentare i risultati degli studi con Trydonis in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la BPCO (vedere paragrafo 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sullโ€™uso pedรฌatrรฌco).


Trydonis: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Trydonis, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Trydonis

Relative a Trydonis

Lโ€™esposizione sistemica a beclometasone dipropionato, formoterolo e glicopirronio รจ stata analizzata in uno studio di farmacocinetica condotto in soggetti sani. Nello studio sono stati confrontati i dati ottenuti dopo trattamento con una dose singola di Trydonis (4 inalazioni di 100/6/25 microgrammi, una formulazione non in commercio contenente il doppio del dosaggio approvato di glicopirronio) o una dose singola della combinazione estemporanea di beclometasone dipropionato/formoterolo

(4 inalazioni di 100/6 microgrammi) piรน glicopirronio (4 inalazioni di 25 microgrammi). La massima concentrazione plasmatica e lโ€™esposizione sistemica del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone 17-monopropionato) e del formoterolo erano simili dopo somministrazione della combinazione fissa o estemporanea. Per il glicopirronio, la massima concentrazione plasmatica era simile dopo somministrazione della combinazione fissa o estemporanea, mentre lโ€™esposizione sistemica era leggermente maggiore dopo somministrazione di Trydonis rispetto alla combinazione estemporanea. In questo studio sono state valutate anche le potenziali interazioni farmacocinetiche tra i componenti attivi di Trydonis confrontando i dati farmacocinetici ottenuti dopo una dose singola della combinazione estemporanea o dopo una dose singola dei singoli componenti beclometasone dipropionato/formoterolo o glicopirronio. Non vi sono state evidenze chiare di interazioni farmacocinetiche, ma con la combinazione estemporanea sono stati osservati livelli di formoterolo e glicopirronio leggermente e temporaneamente maggiori immediatamente dopo la somministrazione rispetto ai singoli componenti. Notare che il singolo componente glicopirronio formulato come inalatore predosato pressurizzato, utilizzata negli studi di farmacocinetica, non รจ disponibile sul mercato.

Il confronto tra gli studi ha mostrato che la farmacocinetica di beclometasone 17-monopropionato, formoterolo e glicopirronio รจ simile nei pazienti affetti da BPCO e nei soggetti sani.

Effetti di un distanziatore

Lโ€™uso di Trydonis con il distanziatore AeroChamber Plus nei pazienti con BPCO ha aumentato il rilascio di beclometasone 17-monopropionato, formoterolo e glicopirronio nei polmoni (aumento della

massima concentrazione plasmatica rispettivamente del 15%, 58% e 60%). Lโ€™esposizione sistemica totale (misurata tramite lโ€™AUC0-t) era leggermente ridotta per beclometasone 17-monopropionato (del 37%) e formoterolo (del 24%), mentre era aumentata per il glicopirronio (del 45%). Vedere anche paragrafo 4.4.

Effetti della compromissione renale

Lโ€™esposizione sistemica (AUC0-t) al beclometasone dipropionato, al suo metabolita beclometasone

17-monopropionato e al formoterolo non รจ risultata alterata in caso di compromissione renale da lieve a severa. Per il glicopirronio non sono state osservate alterazioni nei soggetti con compromissione renale lieve e moderata. Tuttavia, รจ stato osservato un aumento fino a 2,5 volte dellโ€™esposizione sistemica totale nei soggetti con compromissione renale severa (velocitร  di filtrazione glomerulare inferiore a 30 mL/min/1,73 m2), dovuto a una riduzione significativa della quantitร  escreta nelle urine (riduzione del 90% circa della clearance renale del glicopirronio). Le simulazioni effettuate con un modello farmacocinetico hanno mostrato che, anche quando le covariabili avevano valori estremi (peso corporeo inferiore a 40 kg e contemporaneamente velocitร  di filtrazione glomerulare inferiore a 27 mL/min/1,73 mยฒ), lโ€™esposizione ai principi attivi di Trydonis rimane approssimativamente 2,5 volte superiore rispetto allโ€™esposizione in un paziente tipico con valori mediani delle covariate.

Relative al beclometasone dipropionato

Beclometasone dipropionato รจ un profarmaco a bassa affinitร  di legame con il recettore dei glucocorticoidi e viene idrolizzato da enzimi esterasici al metabolita attivo beclometasone

17-monopropionato, dotato di una maggiore attivitร  antinfiammatoria topica rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato.

Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione

Beclometasone dipropionato inalatorio รจ rapidamente assorbito dai polmoni; prima dellโ€™assorbimento, viene ampiamente convertito in beclometasone 17-monopropionato da parte di enzimi esterasici presenti nella maggior parte dei tessuti. La disponibilitร  sistemica del metabolita attivo deriva dallโ€™assorbimento polmonare (36%) e da quello gastrointestinale della dose ingerita. La biodisponibilitร  del beclometasone dipropionato ingerito รจ trascurabile; tuttavia, la conversione presistemica in beclometasone 17-monopropionato fa sรฌ che il 41% della dose sia assorbito sotto forma di metabolita attivo. Vi รจ un incremento pressochรฉ lineare dellโ€™esposizione sistemica con lโ€™aumento della dose inalata. La biodisponibilitร  assoluta dopo inalazione รจ, rispettivamente, del 2% e 62% circa della dose nominale per beclometasone dipropionato immodificato e beclometasone

17-monopropionato. Dopo somministrazione endovenosa, la disposizione di beclometasone dipropionato e del metabolita attivo รจ caratterizzata da unโ€™elevata clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 L/h), con un basso volume di distribuzione allo stato stazionario per beclometasone dipropionato (20 L) e una piรน ampia distribuzione tissutale per il metabolita attivo (424 L). Il legame con le proteine plasmatiche รจ moderatamente elevato.

Eliminazione

Lโ€™escrezione fecale รจ la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato e avviene prevalentemente sotto forma di metaboliti polari. Lโ€™escrezione renale di beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti รจ trascurabile. Lโ€™emivita di eliminazione terminale รจ, rispettivamente, di 0,5 ore e 2,7 ore per beclometasone dipropionato e beclometasone 17-monopropionato.

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica di beclometasone dipropionato in pazienti con compromissione epatica non รจ stata studiata ma, dal momento che beclometasone dipropionato รจ metabolizzato molto rapidamente dagli enzimi esterasici presenti nel liquido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, con formazione dei prodotti piรน polari quali beclometasone 21-monopropionato, beclometasone 17-monopropionato e beclometasone, non si ritiene che la compromissione epatica modifichi la farmacocinetica e il profilo di sicurezza di beclometasone dipropionato.

Relative al formoterolo

Assorbimento e distribuzione

Dopo inalazione, il formoterolo รจ assorbito sia attraverso i polmoni, sia attraverso il tratto gastrointestinale. La frazione della dose inalata che viene ingerita dopo somministrazione con un inalatore predosato puรฒ essere compresa tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della frazione ingerita รจ assorbito attraverso il tratto gastrointestinale. Il picco della concentrazione plasmatica della sostanza attiva immodificata รจ raggiunto entro 0,5-1 ora dopo somministrazione orale. Il legame del formoterolo con le proteine plasmatiche รจ del 61-64% e il 34% รจ legato allโ€™albumina. Non รจ stata osservata una saturazione del legame nellโ€™intervallo di concentrazione raggiunto con dosi terapeutiche. Lโ€™emivita di eliminazione misurata dopo somministrazione orale รจ di 2-3 ore. Lโ€™assorbimento del formoterolo รจ lineare dopo lโ€™inalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi di formoterolo.

Biotrasformazione

Eliminazione

Lโ€™escrezione urinaria cumulativa di formoterolo dopo inalazione singola con un inalatore a polvere secca รจ aumentata in modo lineare con dosi da 12 a 96 microgrammi. In media, rispettivamente lโ€™8% e il 25% della dose รจ stato escreto sotto forma di formoterolo immodificato e totale. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo inalazione di una dose singola di 120 microgrammi da parte di 12 soggetti sani, lโ€™emivita di eliminazione terminale media รจ stata di 10 ore. Gli enantiomeri (R,R) e (S,S) costituivano, rispettivamente, il 40% e il 60% circa del principio attivo immodificato escreto nelle urine. La percentuale relativa dei due enantiomeri รจ rimasta costante nellโ€™intervallo di dose studiato e non vi รจ stata alcuna evidenza di un accumulo relativo di un enantiomero rispetto allโ€™altro dopo somministrazioni ripetute. Dopo somministrazione orale (40-80 microgrammi), il 6%-10% della dose รจ stato recuperato nelle urine di soggetti sani sotto forma di sostanza attiva immodificata; fino all’8% della dose รจ stato recuperato sotto forma di glucuronide. Un totale del 67% di una dose orale di formoterolo รจ escreto nelle urine (prevalentemente sotto forma di metaboliti) e la parte rimanente รจ escreta nelle feci. La clearance renale del formoterolo รจ di 150 mL/min.

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica del formoterolo non รจ stata studiata in pazienti con compromissione epatica; tuttavia, poichรฉ il formoterolo รจ eliminato prevalentemente tramite metabolismo epatico, si prevede un aumento dellโ€™esposizione nei pazienti con compromissione epatica severa.

Relative al glicopirronio

Assorbimento e distribuzione

Il glicopirronio ha una struttura ad ammonio quaternario che ne limita il passaggio attraverso le membrane biologiche e determina un assorbimento gastrointestinale lento, variabile e incompleto. Dopo inalazione di glicopirronio, la biodisponibilitร  polmonare รจ stata del 10,5% (con ingestione di carbone vegetale attivo) mentre la biodisponibilitร  assoluta รจ stata del 12,8% (senza ingestione di carbone vegetale attivo): questo conferma il limitato assorbimento gastrointestinale e indica che piรน dell’80% dellโ€™esposizione sistemica al glicopirronio รจ dovuto allโ€™assorbimento polmonare. Dopo inalazione ripetuta, due volte al giorno, di dosi comprese tra 12,5 e 50 microgrammi tramite inalatore predosato pressurizzato da parte di pazienti affetti da BPCO, il glicopirronio ha presentato una farmacocinetica lineare con scarso accumulo sistemico allo stato stazionario (rapporto di accumulo mediano 2,2-2,5).

Il volume di distribuzione apparente (Vz) del glicopirronio inalatorio era aumentato in confronto allโ€™infusione endovenosa (e.v.) (6420 L contro 323 L), il che rispecchia lโ€™eliminazione piรน lenta dopo inalazione.

Biotrasformazione

Eliminazione

Lโ€™emivita di eliminazione media del glicopirronio in volontari sani era di circa 6 ore dopo iniezione

e.v., mentre dopo inalazione in pazienti affetti da BPCO era compresa tra 5 e 12 ore allo stato stazionario. Dopo una singola iniezione e.v. di glicopirronio, il 40% della dose รจ stato escreto nelle urine entro 24 ore. Nei pazienti con BPCO che ricevevano somministrazioni ripetute due volte al giorno di glicopirronio inalatorio, la frazione di dose escreta nelle urine era compresa tra il 13,0% e il 14,5% allo stato stazionario. La clearance renale media era simile nellโ€™intervallo delle dosi analizzate e dopo inalazione singola e ripetuta (intervallo 281-396 mL/min).


Trydonis: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Trydonis agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Trydonis รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Trydonis: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per lโ€™uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicitร  a dosi ripetute e tossicitร  della riproduzione e dello sviluppo.

Sicurezza farmacologica

In uno studio di inalazione con telemetria nel cane, il sistema cardiovascolare ha rappresentato il sistema bersaglio principale per gli effetti acuti di Trydonis (aumento della frequenza cardiaca, riduzione della pressione arteriosa, alterazioni dellโ€™ECG a dosi elevate), effetti probabilmente associati soprattutto allโ€™attivitร  beta2-adrenergica del formoterolo e allโ€™attivitร  antimuscarinica del glicopirronio. Non ci sono state evidenze di effetti sovradditivi della combinazione tripla in confronto ai singoli componenti.

Tossicitร  a dosi ripetute

In studi di inalazione a dosi ripetute condotti con Trydonis nel ratto e nel cane per una durata massima di 13 settimane, le alterazioni principali erano associate a effetti sul sistema immunitario (probabilmente dovuti agli effetti corticosteroidi sistemici di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo beclometasone-17-monopropionato) e sul sistema cardiovascolare (probabilmente dovuti allโ€™attivitร  beta2-adrenergica del formoterolo e allโ€™attivitร  antimuscarinica del glicopirronio). Il profilo tossicologico della combinazione tripla rispecchiava quello dei singoli componenti attivi, senza un aumento rilevante della tossicitร  e senza riscontri inattesi.

Tossicitร  della riproduzione e dello sviluppo

Beclometasone dipropionato/beclometasone-17-monopropionato sono stati considerati responsabili di effetti di tossicitร  della riproduzione nel ratto, come riduzione della percentuale di concepimenti, dellโ€™indice di fertilitร , dei parametri dello sviluppo embrionale precoce (perdita dellโ€™impianto), del ritardo dellโ€™ossificazione e di unโ€™aumentata incidenza di alterazioni viscerali; gli effetti tocolitici e antimuscarinici attribuiti allโ€™attivitร  beta2-adrenergica del formoterolo e allโ€™attivitร  antimuscarinica del glicopirronio riguardavano ratti in gravidanza nelle fasi tardive della gestazione e/o nelle fasi precoci dellโ€™allattamento, con conseguente perdita della prole.

Genotossicitร 

La genotossicitร  di Trydonis non รจ stata determinata, ma i singoli componenti attivi non presentavano attivitร  genotossica nei test convenzionali.

Cancerogenicitร 

Con Trydonis non sono stati condotti studi di cancerogenesi. Tuttavia, in uno studio di cancerogenesi per inalazione di 104 settimane nel ratto e in uno studio di cancerogenesi orale di 26 settimane in topi

transgenici Tg.rasH2, glicopirronio bromuro non presentava alcun potenziale cancerogeno e i dati pubblicati sugli studi a lungo termine condotti con beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato nel ratto non indicano alcun potenziale cancerogeno clinicamente rilevante.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Trydonis: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Trydonis

Trydonis: interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Poichรฉ il glicopirronio viene eliminato principalmente per via renale, sono possibili interazioni farmacologiche con medicinali che hanno effetti sui meccanismi di escrezione renale (vedere paragrafo 5.2). Lโ€™effetto dellโ€™inibizione del trasporto dei cationi organici (con cimetidina utilizzata come inibitore sonda dei trasportatori OCT2 e MATE1) nei reni sulla disposizione del glicopirronio inalatorio, ha evidenziato un aumento limitato, pari al 16%, della sua esposizione sistemica totale (AUC0-t) e una lieve riduzione della clearance renale, pari al 20%, a seguito della co-somministrazione di cimetidina.

Interazioni farmacodinamiche

Correlate al formoterolo

Non devono essere utilizzati i beta-bloccanti non cardioselettivi (compresi i colliri) nei pazienti trattati con formoterolo inalatorio. Se vengono somministrati per motivi impellenti, lโ€™effetto del formoterolo verrร  ridotto o annullato.

Lโ€™uso concomitante di altri medicinali beta-adrenergici puรฒ avere effetti additivi; pertanto, รจ necessaria cautela quando altri medicinali beta-adrenergici sono prescritti in concomitanza con formoterolo.

Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, antistaminici, inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici e fenotiazine puรฒ prolungare lโ€™intervallo QT e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici.

Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi medicinali con proprietร  simili come furazolidone e procarbazina, possono accelerare le reazioni ipertensive.

Cโ€™รจ un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.

Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici puรฒ potenziare un possibile effetto ipokaliemico dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). Lโ€™ipokaliemia puรฒ aumentare la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.

Correlate al glicopirronio

La co-somministrazione a lungo termine di Trydonis con altri medicinali contenenti anticolinergici non รจ stata studiata e pertanto non รจ raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Eccipienti

Trydonis contiene una piccola quantitร  di etanolo. In teoria sono possibili interazioni in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo.


Trydonis: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Trydonis: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Trydonis non altera o altera in modo trascurabile la capacitร  di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco