Trydonis
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Trydonis: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Trydonis
01.0 Denominazione del medicinale
Trydonis 87 microgrammi/5 microgrammi/9 microgrammi soluzione pressurizzata per inalazione.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni dose erogata (la dose che fuoriesce dal boccaglio) contiene 87 microgrammi di beclometasone dipropionato, 5 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato e 9 microgrammi di glicopirronio (sotto forma di 11 microgrammi di glicopirronio bromuro).
Ogni dose preimpostata (la dose rilasciata dalla valvola) contiene 100 microgrammi di beclometasone dipropionato, 6 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato e 10 microgrammi di glicopirronio (sotto forma di 12,5 microgrammi di glicopirronio bromuro).
Eccipiente con effetti noti
Trydonis contiene 8,856 mg di etanolo in ogni erogazione. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione pressurizzata per inalazione (liquido pressurizzato per inalazione) Soluzione da incolore a giallastra.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Terapia di mantenimento in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a severa per i quali l’associazione di un corticosteroide inalatorio e un beta2-agonista a lunga durata d’azione o l’associazione di un beta2-agonista a lunga durata d’azione e un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione non costituiscano un trattamento adeguato (per gli effetti sul controllo dei sintomi e la prevenzione delle riacutizzazioni, vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata è di due inalazioni due volte al giorno. La dose massima è di due inalazioni due volte al giorno.
Popolazioni particolari
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni).
Compromissione renale
Trydonis può essere usato alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale da lieve (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] da ≥50 a <80 mL/min/1,73 m2) a moderata (GFR da ≥30 a <50 mL/min/1,73 m2). L’uso in pazienti con compromissione renale severa (GFR <30 mL/min/1,73 m2) o nefropatia in stadio terminale (GFR <15 mL/min/1,73 m2) con necessità di dialisi, specialmente se associata ad una riduzione significativa del peso corporeo, deve essere considerato soltanto se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Non esistono dati specifici sull’uso di Trydonis in pazienti con compromissione epatica severa (classificata come di classe C di Child-Pugh) e il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Trydonis nella popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni) per l’indicazione broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
Modo di somministrazione
Per uso inalatorio.
Per assicurare una somministrazione corretta del medicinale, il medico o un altro operatore sanitario deve mostrare al paziente come usare correttamente l’inalatore e verificare regolarmente che il paziente usi una tecnica inalatoria idonea (vedere le “Istruzioni per l’uso” riportate di seguito). I pazienti devono essere istruiti a leggere con attenzione il foglio illustrativo e seguire le istruzioni per l’uso in esso contenute.
Questo medicinale dispone di un contadosi o di un indicatore della dose sul retro dell’inalatore, che indica il numero di erogazioni rimaste. Per quanto riguarda i contenitori sotto pressione da 60 e 120 erogazioni, ogni volta che il paziente preme sul contenitore viene erogata una dose della soluzione, facendo scalare il contadosi di una unità.
Per quanto riguarda il contenitore sotto pressione da 180 erogazioni, ogni volta che il paziente preme sul contenitore viene erogata una dose della soluzione, facendo ruotare leggermente l’indicatore; il numero di dosi rimaste viene visualizzato a intervalli di 20.
Il paziente deve essere istruito a non far cadere l’inalatore, poiché ciò può causare l’attivazione della numerazione a scalare del contadosi.
Istruzioni per l’uso
Preparazione dell’inalatore
Prima di usare l’inalatore per la prima volta, il paziente deve effettuare un’erogazione in aria per assicurarsi che l’inalatore funzioni correttamente (“priming”). Prima che si effettui il priming dei contenitori sotto pressione da 60, 120 o 180 erogazioni, il contadosi o l’indicatore deve riportare, rispettivamente, la cifra 61, 121 o 180. Dopo il priming, il contadosi o l’indicatore deve riportare la cifra 60, 120 o 180.
Uso dell’inalatore
Il paziente deve stare in piedi o seduto con il busto eretto quando inala il prodotto con l’inalatore. Seguire i passaggi qui descritti.
IMPORTANTE: i passaggi da 2 a 5 non devono essere effettuati troppo rapidamente:
Il paziente deve rimuovere la capsula di protezione dal boccaglio e controllare che il boccaglio sia pulito e privo di polvere, sporco o altro materiale estraneo.
Il paziente deve espirare lentamente e il più profondamente possibile per svuotare i polmoni.
Il paziente deve tenere l’inalatore in posizione verticale, con il corpo del contenitore rivolto verso l’alto, e posizionare il boccaglio tra i denti senza morderlo. Le labbra devono quindi essere chiuse intorno al boccaglio e la lingua deve trovarsi sotto di esso, tenendola piatta.
Contemporaneamente, il paziente deve inspirare lentamente e profondamente attraverso la bocca fino a riempire i polmoni d’aria (l’inspirazione deve durare circa 4–5 secondi). Subito dopo aver iniziato a inspirare, il paziente deve premere con decisione sulla parte superiore del contenitore sotto pressione per erogare una dose.
Il paziente deve quindi trattenere il respiro il più a lungo possibile, quindi rimuovere l’inalatore dalla bocca ed espirare lentamente. Il paziente non deve espirare dentro l’inalatore.
Il paziente deve quindi controllare che il contadosi o l’indicatore della dose sia avanzato.
Per inalare la seconda dose, il paziente deve tenere l’inalatore in posizione verticale per circa 30 secondi e ripetere i passaggi da 2 a 6.
Se dopo l’inalazione si vede fuoriuscire una sorta di “nebbia” dall’inalatore o dai lati della bocca, la procedura deve essere ripetuta a partire dal passaggio 2.
Dopo l’uso, il paziente deve chiudere l’inalatore con la capsula di protezione del boccaglio e controllare il contadosi o l’indicatore della dose.
Dopo l’inalazione, il paziente deve sciacquarsi la bocca, fare gargarismi con acqua senza ingerirla o lavarsi i denti (vedere anche paragrafo 4.4).
Quando procurarsi un inalatore nuovo
Il paziente deve essere istruito a procurarsi un inalatore nuovo quando il contadosi o l’indicatore della dose riporta il numero 20. Non deve più usare l’inalatore quando il contadosi o l’indicatore di dosi indica 0, perché il medicinale rimasto nel dispositivo potrebbe essere insufficiente per l’erogazione di una dose completa.
Istruzioni aggiuntive per gruppi specifici di pazienti
Per i pazienti che hanno una presa debole può essere più facile tenere l’inalatore con entrambe le mani. Per fare questo, entrambi gli indici devono essere posti sulla parte superiore del contenitore sotto pressione ed entrambi i pollici alla base dell’inalatore.
I pazienti che hanno difficoltà a sincronizzare l’erogazione dell’aerosol con l’inspirazione possono usare il distanziatore AeroChamber Plus precedentemente pulito come descritto nelle relative istruzioni. I pazienti devono essere istruiti dal medico o dal farmacista in merito all’uso corretto e alla manutenzione dell’inalatore e del distanziatore e la loro tecnica d’inalazione deve essere controllata per garantire l’erogazione ottimale del principio attivo inalatorio nei polmoni. Questa si ottiene con l’uso del dispositivo AeroChamber Plus con un unico respiro lento e profondo attraverso il distanziatore, senza alcun intervallo tra l’erogazione e l’inalazione. In alternativa, il paziente può semplicemente inspirare ed espirare (attraverso la bocca) dopo l’erogazione per assumere il medicinale, come descritto nelle istruzioni del distanziatore (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Pulizia
Per la pulizia periodica dell’inalatore, i pazienti devono rimuovere settimanalmente la capsula di chiusura dal boccaglio e pulire l’esterno e l’interno del boccaglio con un panno asciutto. Il contenitore pressurizzato non deve essere estratto dall’erogatore e il boccaglio non deve essere pulito con acqua o altri liquidi.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Non destinato all’uso in situazioni acute
Questo medicinale non è indicato per il trattamento degli episodi acuti di broncospasmo o di un peggioramento acuto della malattia (cioè come terapia di emergenza).
Ipersensibilità
Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità immediata dopo la somministrazione. Se si manifestano segni indicativi di una reazione allergica, in particolare angioedema (comprendente difficoltà a respirare o a deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o eruzione cutanea, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviata una terapia alternativa.
Broncospasmo paradosso
Dopo la somministrazione può manifestarsi un broncospasmo paradosso, con aumento immediato del respiro sibilante e della dispnea. Questo fenomeno deve essere trattato immediatamente con un broncodilatatore inalatorio ad azione rapida (sintomatico). Il trattamento deve essere interrotto immediatamente, il paziente deve essere visitato e, se necessario, deve essere avviata una terapia alternativa.
Peggioramento della malattia
Si raccomanda di non interrompere improvvisamente il trattamento. Se il paziente ritiene che il trattamento sia inefficace, deve proseguire la terapia ma rivolgersi al medico. Un uso più frequente di broncodilatatori sintomatici indica un peggioramento della malattia di base e impone una nuova valutazione della terapia. Un improvviso o progressivo deterioramento dei sintomi è potenzialmente pericoloso per la vita e il paziente necessita di un controllo medico urgente.
Effetti cardiovascolari
A causa della presenza di un beta2-agonista a lunga durata d’azione e di un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione, Trydonis deve essere usato con cautela in pazienti affetti da aritmie cardiache, in particolare blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmie (battito cardiaco accelerato e/o irregolare, inclusa fibrillazione atriale), stenosi aortica sottovalvolare idiopatica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, cardiopatia severa (in particolare infarto miocardico acuto, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca congestizia), patologie vascolari occlusive (in particolare arteriosclerosi), ipertensione arteriosa e aneurisma.
Usare cautela anche nel trattamento di pazienti con prolungamento noto o sospetto dell’intervallo QTc (QTc > 450 millisecondi negli uomini o > 470 millisecondi nelle donne), sia congenito, sia indotto da medicinali. I pazienti affetti dalle patologie cardiovascolari illustrate sopra sono stati esclusi dagli studi clinici condotti con Trydonis.
Se è prevista un’anestesia con anestetici alogenati, bisogna assicurarsi che Trydonis non venga usato per almeno 12 ore prima dell’inizio dell’anestesia, perché esiste il rischio di aritmie cardiache.
È necessaria cautela anche durante il trattamento di pazienti affetti da tireotossicosi, diabete mellito, feocromocitoma e ipokaliemia non trattata.
Polmonite nei pazienti con BPCO
Un aumento della incidenza di polmonite, tra cui polmonite che richiede il ricovero in ospedale, è stata osservata in pazienti con BPCO in trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di polmonite con l’aumento della dose di steroidi ma questo non è stato dimostrato in maniera conclusiva dagli studi.
Non c’è evidenza clinica conclusiva di differenze all’interno della classe circa l’entità del rischio di polmonite tra i corticosteroidi inalatori.
I medici devono rimanere vigili per il possibile sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO poiché le manifestazioni cliniche di questo tipo di infezioni si sovrappongono ai sintomi delle riacutizzazioni di BPCO.
I fattori di rischio della polmonite in pazienti con BPCO comprendono il fumo, l’età avanzata, il basso indice di massa corporea (BMI) e la BPCO severa.
Effetti sistemici dei corticosteroidi
Con qualsiasi corticosteroide inalatorio possono manifestarsi effetti sistemici, in particolare in caso di dosi elevate prescritte per periodi prolungati. La dose giornaliera di Trydonis corrisponde a una dose media di corticosteroidi inalatori; inoltre, tali effetti sono molto meno probabili che in caso di somministrazione di corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici comprendono la sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi, soppressione surrenalica, ritardo della crescita, riduzione della densità minerale ossea e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali comprendenti iperattività psicomotoria, disturbo del sonno, ansia, depressione o aggressione (in particolare nei bambini). È quindi importante che il paziente venga controllato a intervalli regolari.
Trydonis deve essere somministrato con prudenza nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente e nei pazienti con infezioni micotiche e virali delle vie respiratorie.
Ipokaliemia
La terapia con beta2-agonisti può indurre un’ipokaliemia potenzialmente grave, da cui possono derivare effetti avversi cardiovascolari. Si raccomanda particolare cautela nella malattia severa, perché questo effetto può essere potenziato dall’ipossia. L’ipokaliemia può essere potenziata anche da un trattamento concomitante con altri medicinali in grado di indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi e i diuretici (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda cautela anche qualora si utilizzino diversi broncodilatatori sintomatici. In queste situazioni si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.
Iperglicemia
L’inalazione di formoterolo può far aumentare i livelli glicemici. Pertanto, nei pazienti diabetici, la glicemia deve essere monitorata durante il trattamento come previsto dalle linee guida approvate.
Effetto anticolinergico
Glicopirronio deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica o ritenzione urinaria. I pazienti devono essere informati in merito ai segni e sintomi del glaucoma acuto ad angolo chiuso e istruiti a interrompere l’uso di Trydonis e a rivolgersi immediatamente al medico qualora si manifesti uno qualsiasi di questi segni e sintomi.
Inoltre, a causa dell’effetto anticolinergico di glicopirronio, la co-somministrazione a lungo termine con altri medicinali contenenti anticolinergici non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti con compromissione renale severa
Nei pazienti con compromissione renale severa, compresi quelli con nefropatia in stadio terminale che richiede la dialisi, in particolare se associata a una riduzione significativa del peso corporeo, Trydonis deve essere usato soltanto se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafo 5.2).
Questi pazienti devono essere monitorati in merito a potenziali reazioni avverse. Pazienti con compromissione epatica severa Nei pazienti con compromissione epatica severa, Trydonis deve essere usato soltanto se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafo 5.2). Questi pazienti devono essere monitorati in merito a potenziali reazioni avverse.
Prevenzione delle infezioni orofaringee
Per ridurre il rischio di infezioni orofaringee da Candida, i pazienti vanno istruiti a sciacquarsi la bocca, fare gargarismi con acqua senza deglutirla o lavarsi i denti dopo l’inalazione della dose prescritta.
Disturbi visivi
Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.
Contenuto di etanolo
Questo medicinale contiene 8,856 mg di etanolo in ogni erogazione, equivalenti a 17,712 mg per ogni dose composta da due erogazioni. In teoria sono possibili interazioni in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacocinetiche
Poiché glicopirronio viene eliminato principalmente per via renale, sono possibili interazioni con medicinali che hanno effetti sui meccanismi di escrezione renale (vedere paragrafo 5.2). L’effetto dell’inibizione del trasporto dei cationi organici (con cimetidina utilizzata come inibitore sonda dei trasportatori OCT2 e MATE1) nei reni sulla disposizione di glicopirronio inalatorio, ha evidenziato un aumento limitato, pari al 16%, della sua esposizione sistemica totale (AUC0-t) e una lieve riduzione della clearance renale, pari al 20%, a seguito della co-somministrazione di cimetidina.
Beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo del CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale, le interazioni sono improbabili; tuttavia, poiché non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l’utilizzo concomitante di inibitori forti del CYP3A (ad esempio ritonavir, cobicistat) si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali medicinali.
Interazioni farmacodinamiche
Correlate a formoterolo
Non devono essere utilizzati i beta-bloccanti non cardioselettivi (compresi i colliri) nei pazienti trattati con formoterolo inalatorio. Se vengono somministrati per motivi impellenti, l’effetto di formoterolo verrà ridotto o annullato.
L’uso concomitante di altri medicinali beta-adrenergici può avere effetti additivi; pertanto, è necessaria cautela quando altri medicinali beta-adrenergici sono prescritti in concomitanza con formoterolo.
Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, antistaminici, inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici e fenotiazine può prolungare l’intervallo QT e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-agonisti.
Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi medicinali con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, può accelerare le reazioni ipertensive.
C’è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.
Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto ipokaliemico dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). L’ipokaliemia può aumentare la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.
Correlate a glicopirronio
La co-somministrazione a lungo termine di Trydonis con altri medicinali contenenti anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi è né esperienza né evidenza di problemi di sicurezza con l’uso del propellente norflurano (HFA134a) durante la gravidanza o l’allattamento negli esseri umani. Tuttavia, gli studi sugli effetti di HFA134a sulla funzione riproduttiva e lo sviluppo embriofetale negli animali non hanno evidenziato effetti avversi clinicamente rilevanti.
I dati relativi all’uso di Trydonis in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È noto che i glucocorticoidi hanno effetti nelle fasi precoci della gravidanza, mentre i beta2-agonisti come formoterolo hanno effetti tocolitici. Pertanto, a scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Trydonis durante la gravidanza e il travaglio.
Trydonis deve essere usato durante la gravidanza soltanto se i benefici attesi per la paziente superano il potenziale rischio per il feto. I lattanti e i neonati delle donne che ricevono dosi considerevoli devono essere tenuti sotto osservazione in merito alla soppressione surrenalica.
Allattamento
Non esistono dati clinici rilevanti sull’uso di Trydonis durante l’allattamento negli esseri umani.
I glucocorticoidi sono escreti nel latte materno. È ragionevole presumere che anche beclometasone dipropionato e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Non è noto se formoterolo o glicopirronio (e i loro metaboliti) siano escreti nel latte materno, ma sono stati riscontrati nel latte di animali in allattamento. Gli anticolinergici come glicopirronio potrebbero inibire la lattazione.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Trydonis tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Con Trydonis non sono stati condotti studi specifici relativi alla sicurezza per la fertilità umana. Gli studi sugli animali hanno mostrato una riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Trydonis non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate più frequentemente in pazienti affetti da BPCO o asma sono, rispettivamente, disfonia (0,3% e 1,5%) e candidiasi orale (0,8% e 0,3%), che sono normalmente associate ai corticosteroidi inalatori, spasmi muscolari (0,4% e 0,2%) attribuibili al beta2-agonista a lunga durata d’azione, e bocca secca (0,4% e 0,5%), un tipico effetto anticolinergico.
Nei pazienti asmatici, le reazioni avverse tendono a concentrarsi nei primi 3 mesi successivi all’inizio della terapia e diventano meno frequenti con l’uso a lungo termine (dopo 6 mesi di trattamento).
Tabella delle reazioni avverse
Di seguito sono riportate le reazioni avverse associate a beclometasone dipropionato/formoterolo/glicopirronio verificatesi durante gli studi clinici e l’esperienza post- marketing, e le reazioni avverse riferite per i singoli componenti in commercio, elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e in ordine di frequenza.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
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Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA |
Reazione avversa | Frequenza |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Polmonite (in pazienti con BPCO), faringite, candidiasi orale, infezione delle vie urinarie1, rinofaringite1 | Comune |
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Influenza1, infezione micotica della bocca, candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea1, (oro)faringite micotica, sinusite1, rinite1, gastroenterite1, candidiasi vulvovaginale1 |
Non comune | |
| Infezione micotica delle vie respiratorie inferiori | Raro | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Granulocitopenia1 | Non comune |
| Trombocitopenia1 | Molto raro | |
| Disturbi del sistema immunitario | Dermatite allergica1 | Non comune |
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Reazioni di ipersensibilità comprendenti eritema, edema delle labbra, edema della faccia, edema oculare e edema della faringe |
Raro | |
| Patologie endocrine | Soppressione surrenalica1 | Molto raro |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipokaliemia, iperglicemia | Non comune |
| Appetito ridotto | Raro | |
| Disturbi psichiatrici | Irrequietezza1 | Non comune |
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Iperattività psicomotoria1, disturbo del sonno1, ansia, depressione1, aggressione1, comportamento anormale (prevalentemente nei bambini)1 |
Frequenza non nota | |
| Insonnia | Raro | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Comune |
| Tremore, capogiro, disgeusia1, ipoestesia1 | Non comune | |
| Ipersonnia | Raro | |
| Patologie dell’occhio | Visione, offuscata1 (vedere anche il paragrafo 4.4) | Frequenza non nota |
| Glaucoma1, cataratta1 | Molto raro | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Otosalpingite1 | Non comune |
| Patologie cardiache |
Fibrillazione atriale, QT dell’elettrocardiogramma prolungato, tachicardia, tachiaritmia1, palpitazioni |
Non comune |
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Angina pectoris (stabile1 e instabile), extrasistoli (ventricolari1 e sopraventricolari), ritmo nodale, bradicardia sinusale |
Raro | |
| Patologie vascolari | Iperemia1, rossore1, ipertensione | Non comune |
| Stravaso di sangue | Raro | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Disfonia | Comune |
| Crisi asmatica1, tosse, tosse produttiva1, irritazione della gola, epistassi1, eritema della faringe | Non comune | |
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Broncospasmo paradosso1, esacerbazione dell’asma, dolore orofaringeo, infiammazione faringea, gola secca |
Raro | |
| Dispnea1 | Molto raro |
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Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA |
Reazione avversa | Frequenza |
|---|---|---|
| Patologie gastrointestinali |
Diarrea1, bocca secca, disfagia1, nausea, dispepsia1, sensazione di bruciore alle labbra1, carie dentaria1, stomatite (aftosa) |
Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea1, orticaria, prurito, iperidrosi1 | Non comune |
| Angioedema1 | Raro | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Spasmi muscolari, mialgia, dolore agli arti1, dolore toracico muscoloscheletrico1 |
Non comune |
| Ritardo della crescita1 | Molto raro | |
| Patologie renali e urinarie | Disuria, ritenzione urinaria, nefrite1 | Raro |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento1 | Non comune |
| Astenia | Raro | |
| Edema periferico1 | Molto raro | |
| Esami diagnostici |
Proteina C-reattiva aumentata1, conta delle piastrine aumentata1, acidi grassi liberi aumentati1, insulina ematica aumentata1, corpi chetonici ematici aumentati1, cortisolo diminuito1 |
Non comune |
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Pressione arteriosa aumentata1, pressione arteriosa ridotta1 |
Raro | |
| Densità ossea ridotta1 | Molto raro |
1 Reazioni avverse segnalate nell’RCP di almeno uno dei singoli componenti, ma non osservate come reazioni avverse nello sviluppo clinico di Trydonis Tra le reazioni avverse osservate, le seguenti sono tipicamente associate a:
Beclometasone dipropionato
Polmonite, infezioni micotiche orali, infezione micotica delle vie respiratorie inferiori, disfonia, irritazione della gola, iperglicemia, disturbi psichiatrici, cortisolo diminuito, visione offuscata.
Formoterolo
Ipokaliemia, iperglicemia, tremore, palpitazioni, spasmi muscolari, QT dell’elettrocardiogramma prolungato, pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa ridotta, fibrillazione atriale, tachicardia, tachiaritmia, angina pectoris (stabile e instabile), extrasistoli ventricolari, ritmo nodale.
Glicopirronio
Glaucoma, fibrillazione atriale, tachicardia, palpitazioni, bocca secca, carie dentaria, disuria, ritenzione urinaria, infezione delle vie urinarie.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio di Trydonis può indurre segni e sintomi dovuti alle azioni farmacologiche dei singoli componenti, compresi quelli osservati in caso di sovradosaggio di altri beta2-agonisti o anticolinergici, e compatibili con i noti effetti di classe dei corticosteroidi inalatori (vedere paragrafo 4.4). In caso di sovradosaggio, i sintomi del paziente devono essere trattati con misure di supporto e, se necessario, con un monitoraggio adeguato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le malattie ostruttive delle vie aeree, adrenergici in combinazione con anticolinergici, incluse le combinazioni triple con corticosteroidi. Codice ATC: R03AL09.
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Trydonis contiene beclometasone dipropionato, formoterolo e glicopirronio (BDP/FF/G) in una formulazione in soluzione da cui deriva un aerosol con particelle extrafini con un diametro aerodinamico mediano di massa (mass median aerodynamic diameter, MMAD) medio di circa 1,1 micrometri e codeposizione dei tre componenti. Le particelle aerosol di Trydonis sono in media molto più piccole delle particelle erogate con formulazioni non extrafini. Per beclometasone dipropionato, ciò determina un effetto più marcato rispetto a quello delle formulazioni con distribuzione non extrafine delle dimensioni delle particelle (100 microgrammi di beclometasone dipropionato extrafine in Trydonis equivalgono a 250 microgrammi di beclometasone dipropionato in formulazione non extrafine).
Beclometasone dipropionato
Beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attività antiinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello del polmone. I glucocorticoidi sono ampiamente usati per sopprimere l’infiammazione nelle malattie infiammatorie croniche delle vie aeree. La loro azione è mediata dal legame ai recettori dei glucocorticoidi nel citoplasma, con conseguente aumento della trascrizione di geni codificanti proteine antinfiammatorie.
Formoterolo
Formoterolo è un agonista selettivo beta-2-adrenergico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose.
Glicopirronio
Glicopirronio è un antagonista ad alta affinità e lunga durata d’azione del recettore muscarinico (anticolinergico) usato per via inalatoria come trattamento broncodilatatore. Glicopirronio agisce tramite il blocco dell’azione broncocostrittrice dell’acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, e quindi dilata le vie aeree. Glicopirronio bromuro è un antagonista ad alta affinità dei recettori muscarinici, con selettività maggiore di oltre 4 volte nei confronti dei recettori M3 umani rispetto al recettore M2 umano, come è stato dimostrato.
Efficacia e sicurezza clinica
Il programma di sviluppo clinico di fase III nella BPCO è stato condotto con BDP/FF/G 87/5/9 e comprendeva due studi di 52 settimane con controllo attivo. Nello studio TRILOGY, BDP/FF/G è stato confrontato con una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo 100/6 microgrammi, due inalazioni due volte al giorno (1.368 pazienti randomizzati). Nello studio TRINITY, BDP/FF/G è stato confrontato con tiotropio 18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno; inoltre, gli effetti sono stati valutati rispetto a una tripla associazione estemporanea composta da una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo 100/6 microgrammi (corrispondente a una dose erogata di 84,6/5,0 microgrammi), due inalazioni due volte al giorno, più tiotropio 18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno (2.691 pazienti randomizzati). Entrambi gli studi sono stati condotti in pazienti con diagnosi clinica di BPCO e con limitazione del flusso respiratorio da severa a molto severa (volume espiratorio massimo in 1 secondo (FEV1) inferiore al 50% del previsto), che presentavano sintomi classificati con un punteggio pari o superiore a 10 nel test di valutazione della BPCO (COPD Assessment Test, CAT) e almeno una esacerbazione della BPCO nell’anno precedente. I due studi comprendevano un 20% circa di pazienti che utilizzavano il distanziatore AeroChamber Plus.
Inoltre, sono stati condotti due studi di fase IIIb per corroborare l’efficacia e la sicurezza clinica di BDP/FF/G. TRISTAR è stato uno studio di 26 settimane, con controllo attivo, in aperto, volto a confrontare BDP/FF/G con un’associazione estemporanea composta da una associazione fissa di fluticasone/vilanterolo 92/22 microgrammi polvere per inalazione, una inalazione una volta al giorno, più tiotropio 18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno (1.157 pazienti randomizzati). TRIBUTE è stato uno studio di 52 settimane, con controllo attivo, volto a confrontare BDP/FF/G con una associazione fissa di indacaterolo/glicopirronio 85/43 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno (1.532 pazienti randomizzati). Entrambi gli studi sono stati condotti in una popolazione di pazienti con BPCO simile a quelle degli studi TRILOGY e TRINITY.
Riduzione delle esacerbazioni della BPCO
In confronto a una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, BDP/FF/G ha ridotto del 23% la percentuale di esacerbazioni moderate o severe nelle 52 settimane (percentuale: 0,41 contro 0,53 eventi per paziente/anno; p = 0,005). In confronto a tiotropio, BDP/FF/G ha ridotto del 20% la percentuale di esacerbazioni moderate o severe nelle 52 settimane (percentuale: 0,46 contro 0,57 eventi per paziente/anno; p = 0,003). In confronto a una associazione fissa di indacaterolo e glicopirronio, BDP/FF/G ha ridotto del 15% la percentuale di esacerbazioni moderate o severe nelle 52 settimane (percentuale: 0,50 contro 0,59 eventi per paziente/anno; p = 0,043). In confronto a tiotropio, BDP/FF/G ha anche ridotto del 32% la percentuale di esacerbazioni severe (escludendo cioè le esacerbazioni moderate) (percentuale: 0,067 contro 0,098 eventi per paziente/anno; p = 0,017). Non sono state osservate differenze nel confronto tra BDP/FF/G e la tripla associazione estemporanea composta da una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo più tiotropio (percentuale di esacerbazioni moderate o severe: 0,46 contro 0,45 eventi per paziente/anno).
Inoltre, sia in confronto ad una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, sia in confronto a tiotropio, BDP/FF/G ha prolungato in misura significativa il tempo alla prima esacerbazione (rapporto di rischio, rispettivamente, di 0,80 e 0,84; p = rispettivamente 0,020 e 0,015), senza differenze tra BDP/FF/G e la tripla associazione estemporanea composta da una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo più tiotropio (rapporto di rischio 1,06).
Effetti sulla funzione polmonare
FEV1 pre-dose
In confronto a una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, BDP/FF/G ha migliorato il FEV1 pre-dose di 81 mL dopo 26 settimane di trattamento e di 63 mL dopo 52 settimane di trattamento. In confronto a tiotropio, BDP/FF/G ha migliorato il FEV1 pre-dose di 51 mL dopo 26 settimane di trattamento e di 61 mL dopo 52 settimane di trattamento. Questi miglioramenti erano statisticamente significativi (p <0,001). In confronto a una associazione fissa di indacaterolo e glicopirronio, BDP/FF/G ha migliorato il FEV1 medio pre-dose di 22 mL (p=0,018) nel periodo di trattamento di 52 settimane. Miglioramenti simili, sebbene statisticamente non significativi, sono stati osservati alle settimane 26 e 52.
Non sono state osservate differenze nel confronto tra BDP/FF/G e la tripla associazione estemporanea composta da una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo più tiotropio (differenza di 3 mL del FEV1 pre-dose dopo 52 settimane di trattamento).
FEV1 2 ore post-dose
In confronto a una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, BDP/FF/G ha migliorato in misura significativa il FEV1 2 ore post-dose: di 117 mL dopo 26 settimane di trattamento e di 103 mL dopo 52 settimane di trattamento (p <0,001). Questo endpoint è stato determinato soltanto nello studio TRILOGY.
Capacità inspiratoria (Inspiratory Capacity, IC) In confronto a tiotropio, BDP/FF/G ha migliorato la IC in misura significativa, rispettivamente di 39 mL (p = 0,025) e 60 mL (p = 0,001) dopo 26 e 52 settimane di trattamento. Effetti simili sono stati osservati nel confronto tra Trydonis e la tripla associazione estemporanea. Questo endpoint è stato determinato soltanto nello studio TRINITY.
Effetti sui sintomi
BDP/FF/G ha migliorato in misura significativa la dispnea (misurata tramite il punteggio focale nel Transition Dyspnoea Index – TDI) dopo 26 settimane di trattamento rispetto al basale (di 1,71 unità; p <0,001), ma la differenza media aggiustata rispetto a una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo non era statisticamente significativa (0,21 unità; p = 0,160). Un’analisi sui “responder” ha mostrato che una percentuale significativamente maggiore di pazienti presentava un miglioramento clinicamente significativo (punteggio focale superiore o pari a 1) dopo 26 settimane con BDP/FF/G in confronto a una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo (57,4% contro 51,8%; p = 0,027). Il TDI è stato determinato soltanto nello studio TRILOGY.
Inoltre, BDP/FF/G era superiore in misura statisticamente significativa in confronto a una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, in confronto a tiotropio e in confronto a una associazione fissa di indacaterolo e glicopirronio in termini di miglioramento della qualità di vita (misurata tramite il punteggio totale nel Saint George Respiratory Questionnaire – SGRQ). Non sono state osservate differenze nel confronto tra BDP/FF/G e la tripla associazione estemporanea composta da una associazione fissa di fluticasone e vilanterolo più tiotropio. Un’analisi sui “responder” ha mostrato che una percentuale significativamente maggiore di pazienti presentava un miglioramento clinicamente significativo (riduzione rispetto al basale superiore o pari a 4) dopo 26 settimane e 52 settimane con BDP/FF/G in confronto a una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo e in confronto a tiotropio.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Trydonis in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la BPCO (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Trydonis – associazione fissa
L’esposizione sistemica a beclometasone dipropionato, formoterolo e glicopirronio è stata analizzata in uno studio di farmacocinetica condotto in soggetti sani. Nello studio sono stati confrontati i dati ottenuti dopo trattamento con una dose singola di Trydonis (4 inalazioni di 100/6/25 microgrammi, una formulazione non in commercio contenente il doppio del dosaggio approvato di glicopirronio) o una dose singola della associazione estemporanea di beclometasone dipropionato/formoterolo (4 inalazioni di 100/6 microgrammi) più glicopirronio (4 inalazioni di 25 microgrammi). La massima concentrazione plasmatica e l’esposizione sistemica del principale metabolita attivo di beclometasone dipropionato (beclometasone 17-monopropionato) e di formoterolo erano simili dopo somministrazione della associazione fissa o estemporanea. Per glicopirronio, la massima concentrazione plasmatica era simile dopo somministrazione della associazione fissa o estemporanea, mentre l’esposizione sistemica era leggermente maggiore dopo somministrazione di Trydonis rispetto alla associazione estemporanea. In questo studio sono state valutate anche le potenziali interazioni farmacocinetiche tra i componenti attivi di Trydonis confrontando i dati farmacocinetici ottenuti dopo una dose singola della associazione estemporanea o dopo una dose singola dei singoli componenti beclometasone dipropionato/formoterolo o glicopirronio. Non vi sono state evidenze chiare di interazioni farmacocinetiche, ma con la associazione estemporanea sono stati osservati livelli di formoterolo e glicopirronio leggermente e temporaneamente maggiori immediatamente dopo la somministrazione rispetto ai singoli componenti. Notare che il singolo componente glicopirronio formulato come inalatore predosato pressurizzato, utilizzata negli studi di farmacocinetica, non è disponibile sul mercato.
La proporzionalità alla dose dell’esposizione sistemica e polmonare a beclometasone dipropionato è stata analizzata in uno studio di farmacocinetica condotto in soggetti sani con formulazioni di BDP/FF/G non in commercio, contenenti il doppio del dosaggio approvato di glicopirronio (somministrato come dose preimpostata). Nello studio sono stati confrontati i dati ottenuti dopo trattamento con una dose singola (4 inalazioni) di BDP/FF/G 200/6/25 microgrammi o una dose singola (4 inalazioni) di BDP/FF/G 100/6/25 microgrammi (entrambe formulazioni non in commercio contenenti il doppio del dosaggio approvato di glicopirronio). Il trattamento con BDP/FF/G 200/6/25 microgrammi ha determinato un’esposizione sistemica e polmonare a beclometasone dipropionato e al suo principale metabolita attivo (beclometasone 17-monopropionato) due volte superiore rispetto a BDP/FF/G 100/6/25 microgrammi, un risultato coerente con i diversi dosaggi delle due formulazioni. L’esposizione sistemica e polmonare a glicopirronio e formoterolo dopo i due trattamenti è risultata simile, sebbene sia stata osservata un’elevata variabilità in termini di Cmax per glicopirronio bromuro.
Il confronto tra gli studi ha mostrato che la farmacocinetica di beclometasone 17-monopropionato, formoterolo e glicopirronio è simile nei pazienti affetti da BPCO e nei soggetti sani.
Effetti di un distanziatore
Nei pazienti con BPCO, l’uso di Trydonis con il distanziatore AeroChamber Plus ha aumentato il rilascio di beclometasone 17-monopropionato, formoterolo e glicopirronio nei polmoni (aumento della massima concentrazione plasmatica rispettivamente del 15%, 58% e 60%). L’esposizione sistemica totale (misurata tramite l’AUC0-t) era leggermente ridotta per beclometasone 17-monopropionato (del 37%) e beclometasone (del 24%), mentre era aumentata per glicopirronio (del 45%). Vedere anche paragrafo 4.2.
Effetti della compromissione renale
L’esposizione sistemica (AUC0-t) a beclometasone dipropionato, al suo metabolita beclometasone 17-monopropionato e a formoterolo non è risultata alterata in caso di compromissione renale da lieve a severa. Per glicopirronio non sono state osservate alterazioni nei soggetti con compromissione renale lieve e moderata. Tuttavia, è stato osservato un aumento fino a 2,5 volte dell’esposizione sistemica totale nei soggetti con compromissione renale severa (velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 mL/min/1,73 m2), dovuto a una riduzione significativa della quantità escreta nelle urine (riduzione del 90% circa della clearance renale di glicopirronio). Le simulazioni effettuate con un modello farmacocinetico hanno mostrato che, anche quando le covariabili avevano valori estremi (peso corporeo inferiore a 40 kg e contemporaneamente velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 27 mL/min/1,73 m²), l’esposizione ai principi attivi di Trydonis rimane approssimativamente 2,5 volte superiore rispetto all’esposizione in un paziente tipico con valori mediani delle covariate.
Beclometasone dipropionato
Beclometasone dipropionato è un profarmaco a bassa affinità di legame con il recettore dei glucocorticoidi e viene idrolizzato da enzimi esterasici al metabolita attivo beclometasone 17-monopropionato, dotato di una maggiore attività antinfiammatoria topica rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato.
Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione
Beclometasone dipropionato inalatorio è rapidamente assorbito dai polmoni; prima dell’assorbimento, viene ampiamente convertito in beclometasone 17-monopropionato da parte di enzimi esterasici presenti nella maggior parte dei tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo deriva dall’assorbimento polmonare (36%) e da quello gastrointestinale della dose ingerita. La biodisponibilità di beclometasone dipropionato ingerito è trascurabile; tuttavia, la conversione presistemica in beclometasone 17-monopropionato fa si che il 41% della dose sia assorbito sotto forma di metabolita attivo. Vi è un incremento pressoché lineare dell’esposizione sistemica con l’aumento della dose inalata. La biodisponibilità assoluta dopo inalazione è, rispettivamente, del 2% e 62% circa della dose nominale per beclometasone dipropionato immodificato e beclometasone 17-monopropionato. Dopo somministrazione endovenosa, la disposizione di beclometasone dipropionato e del metabolita attivo è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 L/h), con un basso volume di distribuzione allo stato stazionario per beclometasone dipropionato (20 L) e una più ampia distribuzione tissutale per il metabolita attivo (424 L). Il legame con le proteine plasmatiche è moderatamente elevato.
Eliminazione
L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione di beclometasone dipropionato e avviene prevalentemente sotto forma di metaboliti polari. L’escrezione renale di beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile. L’emivita di eliminazione terminale è, rispettivamente, di 0,5 ore e 2,7 ore per beclometasone dipropionato e beclometasone 17-monopropionato.
Pazienti con compromissione epatica
La farmacocinetica di beclometasone dipropionato in pazienti con compromissione epatica non è stata studiata ma, dal momento che beclometasone dipropionato è metabolizzato molto rapidamente dagli enzimi esterasici presenti nel liquido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, con formazione dei prodotti più polari quali beclometasone 21-monopropionato, beclometasone 17-monopropionato e beclometasone, non si ritiene che la compromissione epatica modifichi la farmacocinetica e il profilo di sicurezza di beclometasone dipropionato.
Formoterolo
Assorbimento e distribuzione
Dopo inalazione, formoterolo è assorbito sia attraverso i polmoni, sia attraverso il tratto gastrointestinale. La frazione della dose inalata che viene ingerita dopo somministrazione con un inalatore predosato può essere compresa tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della frazione ingerita è assorbito attraverso il tratto gastrointestinale. Il picco della concentrazione plasmatica della sostanza attiva immodificata è raggiunto entro 0,5-1 ora dopo somministrazione orale. Il legame di formoterolo con le proteine plasmatiche è del 61-64% e il 34% è legato all’albumina. Non è stata osservata una saturazione del legame nell’intervallo di concentrazione raggiunto con dosi terapeutiche. L’emivita di eliminazione misurata dopo somministrazione orale è di 2-3 ore. L’assorbimento di formoterolo è lineare dopo l’inalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi di formoterolo.
Biotrasformazione
Formoterolo è ampiamente metabolizzato e la via metabolica principale prevede la coniugazione diretta in corrispondenza del gruppo fenolico idrossilico. Il coniugato con acido glucuronico è inattivo. La seconda via metabolica principale prevede la O-demetilazione seguita da coniugazione in corrispondenza del gruppo fenolico 2′-idrossilico. Gli isoenzimi CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 del citocromo P450 sono coinvolti nella O-demetilazione di formoterolo. Il fegato sembra essere la sede metabolica principale. Formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 a concentrazioni rilevanti dal punto vista terapeutico.
Eliminazione
L’escrezione urinaria cumulativa di formoterolo dopo inalazione singola con un inalatore a polvere secca è aumentata in modo lineare con dosi da 12 a 96 microgrammi. In media, rispettivamente l’8% e il 25% della dose è stato escreto sotto forma di formoterolo immodificato e totale. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo inalazione di una dose singola di 120 microgrammi da parte di 12 soggetti sani, l’emivita di eliminazione terminale media è stata di 10 ore. Gli enantiomeri (R,R) e (S,S) costituivano, rispettivamente, il 40% e il 60% circa del principio attivo immodificato escreto nelle urine. La percentuale relativa dei due enantiomeri è rimasta costante nell’intervallo di dose studiato e non vi è stata alcuna evidenza di un accumulo relativo di un enantiomero rispetto all’altro dopo somministrazioni ripetute. Dopo somministrazione orale (40-80 microgrammi), il 6%-10% della dose è stato recuperato nelle urine di soggetti sani sotto forma di sostanza attiva immodificata; fino all’8% della dose è stato recuperato sotto forma di glucuronide. Un totale del 67% di una dose orale di formoterolo è escreto nelle urine (prevalentemente sotto forma di metaboliti) e la parte rimanente è escreta nelle feci. La clearance renale di formoterolo è di 150 mL/min.
Pazienti con compromissione epatica
La farmacocinetica di formoterolo non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica; tuttavia, poiché formoterolo è eliminato prevalentemente tramite metabolismo epatico, si prevede un aumento dell’esposizione nei pazienti con compromissione epatica severa.
Glicopirronio
Assorbimento e distribuzione
Glicopirronio ha una struttura ad ammonio quaternario che ne limita il passaggio attraverso le membrane biologiche e determina un assorbimento gastrointestinale lento, variabile e incompleto. Dopo inalazione di glicopirronio, la biodisponibilità polmonare è stata del 10,5% (con ingestione di carbone vegetale attivo) mentre la biodisponibilità assoluta è stata del 12,8% (senza ingestione di carbone vegetale attivo): questo conferma il limitato assorbimento gastrointestinale e indica che più dell’80% dell’esposizione sistemica a glicopirronio è dovuto all’assorbimento polmonare. Dopo inalazione ripetuta, due volte al giorno, di dosi comprese tra 12,5 e 50 microgrammi tramite inalatore predosato pressurizzato da parte di pazienti affetti da BPCO, glicopirronio ha presentato una farmacocinetica lineare con scarso accumulo sistemico allo stato stazionario (rapporto di accumulo mediano 2,2-2,5).
Il volume di distribuzione apparente (Vz) di glicopirronio inalatorio era aumentato in confronto all’infusione endovenosa (6420 L contro 323 L), il che rispecchia l’eliminazione più lenta dopo inalazione.
Biotrasformazione
Il pattern metabolico di glicopirronio in vitro (microsomi epatici ed epatociti umani, di cane, ratto, topo e coniglio) era simile nelle varie specie e la reazione metabolica principale era l’idrossilazione in corrispondenza dell’anello fenile o ciclopentile. È stato mostrato che il CYP2D6 è l’unico enzima responsabile del metabolismo di glicopirronio.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione media di glicopirronio in volontari sani era di circa 6 ore dopo iniezione endovenosa, mentre dopo inalazione in pazienti affetti da BPCO era compresa tra 5 e 12 ore allo stato stazionario. Dopo una singola iniezione endovenosa di glicopirronio, il 40% della dose è stato escreto nelle urine entro 24 ore. Nei pazienti con BPCO che ricevevano somministrazioni ripetute due volte al giorno di glicopirronio inalatorio, la frazione di dose escreta nelle urine era compresa tra il 13,0% e il 14,5% allo stato stazionario. La clearance renale media era simile nell’intervallo delle dosi analizzate e dopo inalazione singola e ripetuta (intervallo 281-396 mL/min).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Sicurezza farmacologica
In uno studio di inalazione con telemetria nel cane, il sistema cardiovascolare ha rappresentato il sistema bersaglio principale per gli effetti acuti di Trydonis (aumento della frequenza cardiaca, riduzione della pressione arteriosa, alterazioni dell’ECG a dosi elevate), effetti probabilmente associati soprattutto all’attività beta2-adrenergica di formoterolo e all’attività antimuscarinica di glicopirronio. Non ci sono state evidenze di effetti sovradditivi della associazione tripla in confronto ai singoli componenti.
Tossicità a dosi ripetute
In studi di inalazione a dosi ripetute condotti con Trydonis nel ratto e nel cane per una durata massima di 13 settimane, le alterazioni principali erano associate a effetti sul sistema immunitario (probabilmente dovuti agli effetti corticosteroidi sistemici di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo beclometasone-17-monopropionato) e sul sistema cardiovascolare (probabilmente dovuti all’attività beta2-adrenergica di formoterolo e all’attività antimuscarinica di glicopirronio). Il profilo tossicologico della associazione tripla rispecchiava quello dei singoli componenti attivi, senza un aumento rilevante della tossicità e senza riscontri inattesi.
Tossicità della riproduzione e dello sviluppo
Beclometasone dipropionato/beclometasone-17-monopropionato sono stati considerati responsabili di effetti di tossicità della riproduzione nel ratto, come riduzione della percentuale di concepimenti, dell’indice di fertilità, dei parametri dello sviluppo embrionale precoce (perdita dell’impianto), del ritardo dell’ossificazione e di un’aumentata incidenza di alterazioni viscerali; gli effetti tocolitici e antimuscarinici attribuiti all’attività beta2-adrenergica di formoterolo e all’attività antimuscarinica di glicopirronio riguardavano ratti in gravidanza nelle fasi tardive della gestazione e/o nelle fasi precoci dell’allattamento, con conseguente perdita della prole.
Genotossicità
La genotossicità di Trydonis non è stata determinata, ma i singoli componenti attivi non presentavano attività genotossica nei test convenzionali.
Cancerogenicità
Con Trydonis non sono stati condotti studi di cancerogenesi. Tuttavia, in uno studio di cancerogenesi per inalazione di 104 settimane nel ratto e in uno studio di cancerogenesi orale di 26 settimane in topi transgenici Tg.rasH2, glicopirronio bromuro non presentava alcun potenziale cancerogeno e i dati pubblicati sugli studi a lungo termine condotti con beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato nel ratto non indicano alcun potenziale cancerogeno clinicamente rilevante.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Etanolo anidro Acido cloridrico Norflurano (propellente)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Contenitore sotto pressione per 60 erogazioni
mesi.
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 2 mesi a 25°C.
Dopo la consegna al paziente, il medicinale può essere conservato per un massimo di 2 mesi a una temperatura massima di 25°C.
Contenitore sotto pressione per 120 (da una confezione singola o multipla) e 180 erogazioni mesi.
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 4 mesi a 25°C.
Dopo la consegna al paziente, il medicinale può essere conservato per un massimo di 4 mesi a una temperatura massima di 25°C.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non congelare.
Non esporre a temperature superiori a 50°C. Non perforare il contenitore sotto pressione.
Prima della dispensazione Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Per le condizioni di conservazione durante l’uso, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Contenitore sotto pressione (rivestito in alluminio), con valvola dosatrice. Il contenitore sotto pressione è inserito in un inalatore in polipropilene che include un boccaglio dotato di contadose (60 erogazioni o 120 erogazioni per contenitore sotto pressione) o di indicatore della dose (180 erogazioni per contenitore sotto pressione) ed è dotato di un cappuccio di chiusura del boccaglio in polipropilene.
Confezioni:
Confezione con 1 contenitore da 60, 120 o 180 erogazioni.
Confezione multipla contenente 240 erogazioni (2 contenitori da 120 erogazioni ciascuno). Confezione multipla contenente 360 erogazioni (3 contenitori da 120 erogazioni ciascuno).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Per i farmacisti: Annotare la data della consegna al paziente sulla confezione.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/18/1274/001 EU/1/18/1274/002 EU/1/18/1274/003 EU/1/18/1274/004 EU/1/18/1274/005
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 26 aprile 2018 Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 06/01/2023