Tysabri 300 mg (Natalizumab): sicurezza e modo d’azione
Tysabri 300 mg (Natalizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
TYSABRI è indicato come monoterapia disease-modifying negli adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente ad elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti:
Pazienti con un’elevata attività della malattia nonostante un ciclo terapeutico completo e adeguato con almeno una terapia disease-modifying (DMT) (per le eccezioni e le informazioni riguardo ai periodi di washout vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
oppure
Pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente grave ad evoluzione rapida, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno e con 1 o più lesioni captanti Gadolinio alla RM cerebrale
o un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM effettuata di recente.
Tysabri 300 mg: come funziona?
Ma come funziona Tysabri 300 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tysabri 300 mg
Categoria farmacoterapeutica: sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva, codice ATC: L04AA23.
Effetti farmacodinamici
Natalizumab è un inibitore selettivo della molecola d’adesione e si lega alla subunità ?4 delle integrine umane che è altamente espressa sulla superficie di tutti i leucociti, ad eccezione dei neutrofili. Nello specifico, natalizumab si lega all’integrina ?4?1, bloccando così l’interazione con il suo recettore complementare, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), e con i ligandi osteopontina e CS-1 (connecting segment-1), un dominio di splicing alternativo della fibronectina. Natalizumab blocca l’interazione dell’integrina ?4?7 con MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1).
L’alterazione di tali interazioni molecolari impedisce la migrazione dei leucociti mononucleati attraverso l’endotelio fino al tessuto parenchimale infiammato. Un ulteriore meccanismo d’azione di natalizumab può consistere nella soppressione delle reazioni infiammatorie in atto nei tessuti ammalati, mediante l’inibizione dell’interazione dei leucociti che esprimono ?4 con i loro ligandi nella matrice extracellulare e sulle cellule del parenchima. In tal modo natalizumab può agire sopprimendo l’attività infiammatoria presente nell’area malata ed inibire il reclutamento di cellule del sistema immunitario nei tessuti infiammati.
Nella SM, si ritiene che le lesioni si verifichino quando i linfociti T attivati attraversano la barriera emato-encefalica. La migrazione dei leucociti attraverso la barriera emato-encefalica presuppone un’interazione tra le molecole d’adesione delle cellule infiammatorie e le cellule endoteliali della parete vascolare. L’interazione tra ?4?1 ed i suoi bersagli rappresenta una componente importante dell’infiammazione patologica nel cervello e l’alterazione di tali interazioni si traduce in una diminuzione dell’infiammazione. In condizioni normali, la VCAM-1 non è espressa nel parenchima del cervello. Tuttavia, in presenza di citochine pro-infiammatorie, si iperattiva la VCAM-1 delle cellule endoteliali e probabilmente delle cellule gliali in prossimità dei siti d’infiammazione. Nel quadro dell’infiammazione del sistema nervoso centrale (SNC), nella SM, è l’interazione di ?4?1 con VCAM-1, CS-1 e l’osteopontina che media la migrazione e la ferma adesione dei leucociti al
parenchima cerebrale e può perpetuare la cascata infiammatoria nel tessuto del SNC. Il blocco delle interazioni molecolari di ?4?1 con i suoi bersagli riduce l’attività infiammatoria presente nel cervello, nei pazienti con SM, ed inibisce un ulteriore reclutamento di cellule del sistema immunitario e la loro migrazione verso il tessuto infiammato, riducendo in tal modo la formazione o l’estensione delle lesioni della SM.
Efficacia clinica
L’efficacia della monoterapia è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, durato 2 anni (Studio AFFIRM), condotto in pazienti con SM recidivante-remittente, che avevano presentato almeno una recidiva clinica durante l’anno precedente l’ingresso nello studio e presentavano un punteggio da 0 a 5 nella Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS). L’età mediana dei pazienti era di 37 anni con una durata mediana della malattia di circa 5 anni. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere, secondo un rapporto 2:1, TYSABRI 300 mg (n = 627) o placebo (n = 315) ogni 4 settimane fino a 30 infusioni complessive. Sono state effettuate valutazioni neurologiche ogni 12 settimane e nei momenti di sospetto di recidive. Annualmente, mediante risonanza magnetica (RM), sono state eseguite valutazioni delle lesioni captanti il Gadolinio (Gd) pesate in T1 e delle lesioni iperintense pesate in T2.
Le caratteristiche ed i risultati dello studio sono presentati nella tabella seguente.
| Studio AFFIRM: Caratteristiche principali e risultati | ||
|---|---|---|
| Disegno | Monoterapia; studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, della durata di 120 settimane | |
| Soggetti | SMRR (secondo i criteri McDonald) | |
| Trattamento |
Placebo / Natalizumab 300 mg e.v. ogni 4 settimane |
|
| Endpoint ad un anno | Tasso di recidive | |
| Endpoint a due anni | Progressione dell’EDSS | |
| Endpoint secondari | Variabili derivate dal tasso di recidive /variabili derivate dalla RM | |
| Soggetti | Placebo | Natalizumab |
| Randomizzati | 315 | 627 |
| Che hanno completato 1 anno | 296 | 609 |
| Che hanno completato 2 anni | 285 | 589 |
| Anni di età, mediana (range) | 37 (19-50) | 36 (18-50) |
| Durata in anni della SM, mediana (range) | 6,0 (0-33) | 5,0 (0-34) |
|
Tempo dalla diagnosi, in anni, mediana (range) |
2,0 (0-23) | 2,0 (0-24) |
| Numero di recidive nei 12 mesi precedenti, mediana (range) | 1,0 (0-5) | 1,0 (0-12) |
| EDSS-baseline, mediana (range) | 2 (0-6,0) | 2 (0-6,0) |
| RISULTATI | ||
| Tasso annuale di recidive | ||
| Dopo un anno (endpoint primario) | 0,805 | 0,261 |
| Dopo due anni | 0,733 | 0,235 |
| Un anno | Rapporto tra i tassi (Rate ratio) 0,33 IC95% 0,26 ; 0,41 | |
| Due anni | Rapporto tra i tassi (Rate ratio) 0,32 IC95% 0,26 ; 0,40 | |
| Senza recidive | ||
| Dopo un anno | 53% | 76% |
| Dopo due anni | 41% | 67% |
| Disabilità | ||
| Studio AFFIRM: Caratteristiche principali e risultati | ||
|---|---|---|
|
Percentuale delle progressioni1(conferma dopo 12-settimane; esito principale) |
29% | 17% |
| Rapporto di rischio (Hazard ratio) 0,58, IC95% 0,43; 0,73, p<0,001 | ||
|
Percentuale delle progressioni1(conferma dopo 24-settimane) |
23% | 11% |
| Rapporto di rischio (Hazard ratio) 0,46, IC95% 0,33; 0,64, p<0,001 | ||
| RM (0-2 anni) | ||
|
Mediana della variazione percentuale del volume delle lesioni iperintense in T2 |
+8,8% |
-9,4% (p<0,001) |
|
Numero medio di lesioni iperintense in T2 nuove o ingrandite recentemente |
11,0 |
1,9 (p<0.001) |
| Numero medio di lesioni ipointense in T1 | 4,6 |
1,1 (p<0,001) |
| Numero medio di lesioni captanti il Gd | 1,2 |
0,1 (p<0,001) |
|
1 La progressione della disabilità è stata definita come l’aumento di almeno 1,0 punto sull’EDSS rispetto ad un valore iniziale dell’EDSS >=1,0 mantenuto per almeno 12 o 24 settimane o come l’aumento di almeno 1,5 punti sull’EDSS rispetto ad un valore iniziale dell’EDSS = 0 mantenuto per 12 o 24 settimane. |
||
Nel sottogruppo di pazienti indicati per il trattamento della SM recidivante-remittente a rapida evoluzione (pazienti con 2 o più recidive e 1 o più lesioni Gd+) il tasso annuale di recidive era di 0,282 nel gruppo trattato con TYSABRI (n = 148) e di 1,455 nel gruppo trattato con placebo (n= 61) (p < 0,001). L’indice di rischio per la progressione della disabilità era pari a 0,36 (95% CI: 0,17, 0,76) p = 0,008. Tali risultati sono stati ricavati da una analisi post hoc e devono essere interpretati con cautela. Non sono disponibili informazioni circa la gravità delle recidive prima dell’inclusione dei pazienti nello studio.
L’analisi ad interim dei risultati (a maggio 2015) del Programma Osservazionale di TYSABRI (TOP) in corso, uno studio di fase 4 multicentrico, a braccio singolo (n = 5770), ha dimostrato che i pazienti che passano da interferone beta (n = 3255) o glatiramer acetato (n = 1384) a TYSABRI hanno evidenziato una riduzione significativa sostenuta del tasso annualizzato di recidive (p < 0,0001). I punteggi medi dell’EDSS sono rimasti stabili nell’arco di 5 anni. In linea con i risultati di efficacia osservati per i pazienti che passano da interferone beta o glatiramer acetato a TYSABRI, per i pazienti che passano da fingolimod (n = 147) a TYSABRI si è osservata una riduzione significativa del tasso annualizzato di recidive (ARR), che si è mantenuto stabile nell’arco di 2 anni, mentre i punteggi medi dell’EDSS sono rimasti simili dal basale all’Anno 2. Nell’interpretazione di questi dati, si devono tenere in considerazione la numerosità limitata del campione e la più breve durata di esposizione a TYSABRI per questo sottogruppo di pazienti.
È stata condotta una meta-analisi post-marketing con i dati derivati da 621 pazienti pediatrici con SM (età mediana: 17 anni, intervallo di età 7-18 anni, 91% di età ? 14 anni), trattati con TYSABRI. Nell’ambito di questa analisi, un sottogruppo limitato di pazienti con dati disponibili pre-trattamento (158 dei 621 pazienti) ha dimostrato una riduzione dell’ARR da 1,466 (95% CI: 1,337, 1,604) prima
del trattamento a 0,110 (95% CI: 0,094, 0,128).
In un’analisi pre-specificata, retrospettiva, di pazienti statunitensi trattati con TYSABRI e positivi per gli anticorpi anti-JCV (registro TOUCH), è stato confrontato il rischio di PML tra pazienti trattati con la posologia approvata e pazienti trattati con l’estensione dell’intervallo fra le dosi (EID, intervalli di trattamento medi di circa 6 settimane), identificati negli ultimi 18 mesi di esposizione. La maggioranza (85%) dei pazienti trattati con EID aveva ricevuto la posologia approvata per ?1 anno prima del passaggio a EID. L’analisi ad interim ha mostrato un più basso rischio di PML in pazienti trattati con
EID (hazard ratio = 0,06 95% CI dell’hazard ratio = 0,01-0,22). L’efficacia della somministrazione di TYSABRI con EID non è stata stabilita e quindi il rapporto beneficio-rischio dell’EID non è noto (vedere paragrafo 4.4).
È stato costruito un modello per valutare l’efficacia nei pazienti che passano a somministrazioni estese dopo ?1 anno di trattamento con la posologia approvata di TYSABRI e che non hanno presentato recidive nell’anno precedente al passaggio. Gli attuali modelli statistici e la simulazione di farmacocinetica/farmacodinamica indicano che per i pazienti che passano all’estensione dell’intervallo fra le dosi il rischio di attività di malattia della SM può essere maggiore in quelli con peso corporeo
>80 kg o con intervalli di trattamento ?7 settimane. Non sono stati completati studi clinici prospettici per convalidare questi dati.
Tysabri 300 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tysabri 300 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tysabri 300 mg
Dopo la somministrazione ripetuta per via endovenosa di una dose da 300 mg di natalizumab a pazienti con SM, la concentrazione sierica massima media osservata era di 110 ± 52 ?g/mL. La media delle concentrazioni di natalizumab allo steady-state durante il periodo di somministrazione era compresa tra 23 ?g/mL e 29 ?g/mL. Il tempo previsto per raggiungere lo steady-state era di circa
36 settimane.
Un’analisi farmacocinetica di popolazione è stata condotta su campioni ricavati da oltre 1100 pazienti con SM trattati con dosi comprese tra 3 e 6 mg/kg di natalizumab. Di questi, 581 pazienti hanno ricevuto una dose fissa da 300 mg come monoterapia. La clearance media ± DS allo steady-state era di 13,1 ± 5,0 mL/h, con un’emivita media ± DS di 16 ± 4 giorni. L’analisi ha studiato gli effetti sulla farmacocinetica di covariate selezionate quali il peso corporeo, l’età, il sesso, la funzione epatica e renale e la presenza di anticorpi anti-natalizumab. È stato osservato che soltanto il peso corporeo e la presenza di anticorpi anti-natalizumab influenzavano la disponibilità di natalizumab. Il peso corporeo ha influenzato la clearance in maniera meno che proporzionale, tale che una variazione del peso corporeo del 43% si traduceva in una variazione della clearance del 31 – 34%. La variazione della clearance non era clinicamente significativa. La presenza di anticorpi anti-natalizumab persistenti aumentava la clearance di natalizumab di circa 3 volte, in linea con le concentrazioni sieriche ridotte di natalizumab osservate in pazienti che presentano anticorpi persistenti (vedere paragrafo 4.8).
La farmacocinetica di natalizumab in pazienti pediatrici con SM non è stata stabilita. La farmacocinetica di natalizumab in pazienti con insufficienza renale o epatica non è stata studiata.
Tysabri 300 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tysabri 300 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tysabri 300 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tysabri 300 mg: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
In linea con l’attività farmacologica di natalizumab, l’attività alterata dei linfociti si è tradotta sia in un aumento dei globuli bianchi che in un aumento di peso della milza nella maggior parte degli studi in vivo. Tali variazioni erano reversibili e non sembravano avere avuto alcuna conseguenza tossicologica avversa.
In studi eseguiti sui topi, dopo la somministrazione di natalizumab, non sono aumentate la crescita e le metastasi delle cellule tumorali di melanoma e di leucemia linfoblastica.
Non è stato osservato alcun effetto clastogenico o mutagenico di natalizumab nei saggi di Ames o di aberrazione cromosomica umana. Natalizumab non ha mostrato alcun effetto nei saggi in vitro di proliferazione/tossicità con linee tumorali positive all’?4-integrina.
In uno studio con dosi superiori alla dose umana, è stata osservata una riduzione della fertilità nelle cavie femmine; natalizumab non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei maschi.
L’effetto di natalizumab sulla riproduzione è stato valutato in 5 studi: 3 su cavie e 2 in scimmie cynomolgus. Tali studi non hanno evidenziato alcun effetto teratogenico o sulla crescita della discendenza. In uno studio su cavie, è stata notata una lieve riduzione della sopravvivenza della prole. In uno studio condotto sulle scimmie, il numero di aborti è risultato il doppio nelle scimmie trattate con natalizumab, 30 mg/kg, rispetto al gruppo di controllo in condizioni analoghe. Questo è stato il risultato di un’alta incidenza di aborti nei gruppi trattati nella prima coorte, che non è stata osservata nella seconda coorte. Non è stato osservato alcun effetto sul tasso di aborti in alcun altro studio. Uno studio su scimmie cynomolgus in stato di gravidanza ha dimostrato lievi alterazioni associate a natalizumab a carico del feto che comprendevano una lieve anemia, un numero ridotto di piastrine, un aumento del volume della milza, una diminuzione del peso del fegato e del timo. Tali alterazioni erano associate ad un aumento dell’ematopoiesi extramidollare splenica, ad atrofia del timo e ad una diminuzione dell’ematopoiesi epatica. Anche le conte piastriniche sono risultate diminuite nei nati da madri trattate con natalizumab fino al parto, tuttavia in tali nati non vi era evidenza di anemia. Tutte le alterazioni sono state osservate con dosaggi superiori a quelli umani e sono tornate nella norma dopo l’eliminazione di natalizumab.
Sono stati rilevati bassi livelli di natalizumab nel latte materno di alcune scimmie cynomolgus trattate con natalizumab fino al momento del parto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tysabri 300 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tysabri 300 mg
Tysabri 300 mg: interazioni
TYSABRI è controindicato in associazione con altre DMT (vedere paragrafo 4.3). Immunizzazioni
In uno studio randomizzato in aperto con 60 pazienti con SM recidivante non è risultata alcuna differenza significativa nella risposta immunitaria umorale ad un antigene di richiamo (tossoide tetanico), mentre è stata osservata una risposta immunitaria umorale leggermente rallentata e ridotta ad un neoantigene (emocianina di Megathura crenulata, KLH) in pazienti trattati con TYSABRI per
6 mesi rispetto al gruppo di controllo non trattato. Non sono stati studiati vaccini vivi.
Tysabri 300 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tysabri 300 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti di TYSABRI sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, dato che il capogiro è una reazione avversa segnalata molto comunemente, si consiglia ai pazienti che manifestano questa reazione avversa di non guidare veicoli o usare macchinari fino a che non sia scomparso.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco