Vaborem (Meropenem Triidrato + Vaborbactam): sicurezza e modo d’azione
Vaborem (Meropenem Triidrato + Vaborbactam) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Vaborem è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti (vedere paragrafì 4.4 e 5.1):
infezione del tratto urinario complicata (cUTI), compresa pielonefrite
infezione intra-addominale complicata (cIAI)
polmonite nosocomiale (HAP), inclusa polmonite associata a ventilazione (VAP).
Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione o in sospetta associazione con una qualsiasi delle infezioni sopra elencate.
Vaborem è inoltre indicato per il trattamento di infezioni dovute a organismi Gram-negativi aerobi in adulti che dispongono di opzioni terapeutiche limitate (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).
Occorre tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
Vaborem: come funziona?
Ma come funziona Vaborem? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Vaborem
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, carbapenemi, codice ATC: J01DH52 Meccanismo d’azione
Meropenem esercita la sua attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare del peptidoglicano attraverso il legame con le proteine leganti le penicilline (PBP) e l’inibizione della loro attività essenziale.
Vaborbactam è un inibitore non-beta-lattamico delle beta-lattamasi a serina di classe A e C, inclusa la Klebsiella pneumoniae carbapenemasi (KPC). Agisce formando un addotto covalente con le beta- lattamatasi ed è stabile all’idrolisi mediata da beta-lattamasi. Vaborbactam non inibisce gli enzimi di classe B (metallo-?-lattamatasi) né le carbapenemasi di classe D. Vaborbactam non presenta attività antibatterica.
Resistenza
I meccanismi di resistenza nei batteri Gram-negativi con effetto noto su meropenem/vaborbactam includono organismi che producono metallo-?-lattamasi o oxacillinasi con attività carbapenemasica.
I meccanismi di resistenza batterica che potrebbero ridurre l’attività antibatterica di meropenem/vaborbactam includono mutazioni a carico delle porine in grado di influenzare la permeabilità della membrana esterna e la sovraespressione delle pompe di efflusso.
Attività antibatterica in combinazione con altri agenti antibatterici
Negli studi in vitro non è stato dimostrato alcun antagonismo tra meropenem/vaborbactam e levofloxacina, tigeciclina, polimixina, amikacina, vancomicina, azitromicina, daptomicina o linezolid.
Breakpoint dei test di sensibilità
I breakpoint della concentrazione minima inibitoria (MIC) stabiliti dal Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica (EUCAST) sono i seguenti:
Organismi
Concentrazioni minime inibitorie (mg/L) Sensibilità Resistenza
Enterobacteriaceae ?81 >81
Pseudomonas aeruginosa ?81 >81
1Ai fini dei test di sensibilità, la concentrazione di vaborbactam è fissata a 8 mg/L.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
È stato dimostrato che l’attività antimicrobica di meropenem presenta la migliore correlazione con la percentuale di intervallo posologico durante il quale le concentrazioni plasmatiche di meropenem in forma libera superano la concentrazione minima inibitoria di meropenem. Per vaborbactam, l’indice PK-PD associato con l’attività antimicrobica è il rapporto della AUC plasmatica di vaborbactam in forma libera: MIC di meropenem/vaborbactam.
Efficacia clinica contro patogeni specifici
Studi clinici hanno dimostrato l’efficacia contro i seguenti patogeni sensibili a meropenem/vaborbactam in vitro.
Infezioni del tratto urinario complicate, inclusa pielonefrite
Microrganismi Gram-negativi:
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
complesso di Enterobacter cloacae sp.
L’efficacia clinica contro i patogeni indicati di seguito, rilevanti per le indicazioni approvate, non è stata stabilita, benché studi in vitro indichino che, in assenza di meccanismi di resistenza acquisiti, questi patogeni sarebbero sensibili a meropenem e/o meropenem/vaborbactam:
Microrganismi Gram-negativi:
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Klebsiella oxytoca
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Microrganismi Gram-positivi:
Staphylococcus saprophyticus
Staphylococcus aureus (solo isolati meticillino-sensibili)
Staphylococcus epidermidis (solo isolati meticillino-sensibili)
Streptococcus agalactiae
Microrganismi anaerobi:
Bacteroides fragilis
Bacteroides thetaiotaomicron
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus sp. (inclusi P. micros, P anaerobius, P. magnus)
Bacteroides caccae
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Vaborem in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento di infezioni dovute a batteri Gram- negativi (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Vaborem: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Vaborem, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Vaborem
Distribuzione
Il legame di meropenem con le proteine plasmatiche è del 2% circa. Il legame di vaborbactam con le proteine plasmatiche è del 33% circa.
I volumi di distribuzione allo stato stazionario di meropenem e vaborbactam nei pazienti sono risultati rispettivamente pari a 20,2 L e 18,6 L dopo la somministrazione di dosi di 2 g di meropenem/2 g di vaborbactam mediante infusione della durata di 3 ore ogni 8 ore, e ciò indica che entrambi i composti si distribuiscono in un volume di distribuzione coerente con il compartimento liquido extracellulare.
Sia meropenem sia vaborbactam penetrano nel liquido di rivestimento dell’epitelio bronchiale (ELF) umano con concentrazioni rispettivamente attorno al 65% e al 79% delle loro concentrazioni plasmatiche non legate. I profili concentrazione-tempo per ELF e plasma sono simili.
Biotrasformazione
Meropenem è principalmente eliminato in forma immodificata. Al 25% circa, la dose somministrata viene eliminata in forma ad anello aperto, inattiva.
Vaborbactam non viene metabolizzato. Eliminazione
L’emivita terminale (t½) di meropenem e vaborbactam è rispettivamente di 2,30 ore e 2,25 ore.
Sia meropenem che vaborbactam sono principalmente escreti per via renale. Circa il 40-60% di una dose di meropenem viene escreta immodificata entro 24-48 ore e un ulteriore 25% viene recuperato come prodotto di idrolisi microbiologicamente inattivo. L’eliminazione di meropenem per via renale determina concentrazioni terapeutiche elevate nelle urine. La clearance renale media per meropenem è risultata pari a 7,7 L/h. La clearance non renale media di meropenem è risultata pari a 4,8 L/h, incluse sia l’eliminazione fecale (~2% della dose) sia la degradazione dovuta all’idrolisi.
Il 75-95% circa di vaborbactam viene escreto in forma immodificata nelle urine nell’arco di 24-48 ore. L’eliminazione di vaborbactam per via renale determina concentrazioni elevate nelle urine. La clearance renale media per vaborbactam è risultata pari a 10,5 L/h.
Linearità/Non linearità
La Cmax e l’AUC di meropenem e vaborbactam risultano lineari per l’intero intervallo posologico preso in esame (1-2 g per meropenem e 0,25-2 g per vaborbactam), quando somministrati mediante singola infusione endovenosa di 3 ore. Non è stato osservato alcun accumulo di meropenem o vaborbactam in seguito a infusioni endovenose multiple somministrate ogni 8 ore per 7 giorni in soggetti con normale funzionalità renale.
Popolazioni speciali
Studi di farmacocinetica su meropenem e vaborbactam in pazienti con insufficienza renale hanno evidenziato che la clearance plasmatica di entrambi correla con la clearance della creatinina.
Insufficienza epatica
Poiché meropenem/vaborbactam non viene metabolizzato a livello epatico, non si prevede che la sua clearance sistemica venga alterata dall’insufficienza epatica.
Popolazione anziana
I dati farmacocinetici emersi da un’analisi di farmacocinetica di popolazione hanno evidenziato una riduzione della clearance plasmatica di meropenem/vaborbactam che correla con una riduzione della clearance della creatinina associata all’età.
Sesso e razza
In un’analisi di farmacocinetica di popolazione non è emerso alcun effetto di sesso o razza sulla farmacocinetica di meropenem e vaborbactam.
Vaborem: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Vaborem agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Vaborem è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Vaborem: dati sulla sicurezza
Meropenem
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità della riproduzione o genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità su meropenem.
Vaborbactam
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità della riproduzione o genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità su vaborbactam.
In studi di tossicità a dosi ripetute nel cane è stata osservata un’infiammazione epatica di livello minimo dopo 14 giorni e 28 giorni di esposizione a vaborbactam in monoterapia o in associazione con meropenem.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Vaborem: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Vaborem
Vaborem: interazioni
Non sono note interazioni di meropenem in monoterapia con sistemi di trasporto attivi.
Poiché meropenem è un substrato di OAT1 e OAT3, risulta in competizione con probenecid per la secrezione tubulare attiva e, a sua volta, probenecid inibisce l’escrezione renale di meropenem. La
co-somministrazione di probenecid con Vaborem non è raccomandata in quanto potrebbe provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di meropenem.
La somministrazione concomitante di meropenem e acido valproico è stata associata a riduzioni delle concentrazioni di acido valproico con conseguente perdita di controllo delle convulsioni. Dati raccolti in vitro e da studi sugli animali suggeriscono che i carbapenemi possono inibire l’idrolisi del metabolita
glucuronide dell’acido valproico (VPA g) in acido valproico, abbassando così le concentrazioni sieriche di acido valproico. Pertanto, quando non è possibile evitare la somministrazione concomitante di acido valproico e meropenem/vaborbactam, occorre somministrare una terapia anticonvulsivante supplementare (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione concomitante di agenti antibatterici e warfarin può potenziare gli effetti anticoagulanti di warfarin. Numerosi casi di un potenziato effetto di un anticoagulante orale, incluso warfarin, sono stati riferiti in pazienti in terapia concomitante con agenti antibatterici. Il rischio può variare a seconda dell’infezione sottostante, dell’età e dello stato generale del paziente, pertanto è difficile valutare in quale misura l’agente antibatterico concorre all’aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR). Si raccomanda il monitoraggio frequente dell’INR durante e subito dopo la somministrazione concomitante di Vaborem con un anticoagulante orale.
Vaborem: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Vaborem: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Vaborem altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento con meropenem in monoterapia sono stati segnalati casi di convulsioni, specialmente in pazienti in terapia anticonvulsivante (vedere paragrafo 4.4). Meropenem/vaborbactam può causare cefalea, parestesia, letargia e capogiro (vedere paragrafo 4.8). Occorre pertanto cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco