Valcyte: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale (Valganciclovir Cloridrato): sicurezza e modo d’azione

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale (Valganciclovir Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Valcyte รจ indicato per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti adulti con sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS).

Valcyte รจ indicato per la prevenzione della malattia da CMV in adulti e bambini (dalla nascita ai 18 anni di etร ) negativi al CMV, sottoposti a trapianto di organo solido da donatore CMV positivo.

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: come funziona?

Ma come funziona Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale

Esperienze di sovradosaggio con il valganciclovir e ganciclovir per via endovenosa

รˆ possibile che un sovradosaggio del valganciclovir possa determinare un aumento della tossicitร  renale (vedere รฌl paragrafo 4.2 e รฌl paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con il ganciclovir per via endovenosa, alcuni con esito fatale, durante gli studi clinici e nellโ€™esperienza successiva alla commercializzazione. In alcuni di questi casi non sono stati riferiti eventi avversi. La maggior parte dei pazienti ha presentato uno o piรน dei seguenti eventi avversi:

tossicitร  ematologica: mielosoppressione, ivi compresa pancitopenia, insufficienza midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.

tossicitร  epatica: epatiti, disturbi della funzionalitร  epatica

tossicitร  renale: peggioramento dellโ€™ematuria in un paziente con una preesistente alterazione della funzione renale, danno renale acuto, aumento della creatinina

tossicitร  gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito

tossicitร  neurologica: tremore generalizzato, crisi convulsive.

Nei pazienti a cui viene somministrata una dose eccessiva di valganciclovir il ricorso allโ€™emodialisi e allโ€™idratazione puรฒ essere utile per ridurre i livelli plasmatici circolanti del farmaco (vedere paragrafo 5.2).


Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa, codice ATC: J05A B14.

Meccanismo dโ€™azione

Il valganciclovir รจ un L-estere valilico (profarmaco) del ganciclovir. Dopo somministrazione orale il valganciclovir รจ metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dalle esterasi epatiche ed intestinali. Il ganciclovir รจ un analogo sintetico della 2โ€™-deossiguanosina che inibisce la replicazione di herpes virus in vitro e in vivo. I virus umani sensibili comprendono il citomegalovirus (HCMV), gli herpes simplex 1 e 2 (HSV 1 e 2), gli herpes virus umani -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV- 7, HHV8), lโ€™Epstein-Barr virus (EBV), il varicella-zoster virus (VZV) e il virus dellโ€™epatite B (HBV).

Nelle cellule infettate dal CMV, il ganciclovir รจ inizialmente fosforilato a ganciclovir monofosfato per mezzo della protein chinasi virale, pUL97. Un’ulteriore fosforilazione per mezzo delle chinasi cellulari porta alla formazione del ganciclovir trifosfato, che viene poi metabolizzato lentamente a livello intracellulare. Si รจ osservato che, dopo rimozione del ganciclovir extracellulare, il metabolismo del trifosfato si verifica in cellule infette da HSV e da HCMV con emivita rispettivamente di 18 ore e tra 6 e 24 ore. Dato che la fosforilazione รจ in gran parte dipendente dalla chinasi virale, la fosforilazione del ganciclovir avviene principalmente nelle cellule infettate dal virus.

Lโ€™attivitร  virustatica del ganciclovir รจ dovuta essenzialmente allโ€™inibizione della sintesi del DNA virale attraverso: (a) l’inibizione competitiva dellโ€™incorporazione della deossiguanosina trifosfato nel DNA per mezzo della DNA polimerasi virale e

(b) lโ€™incorporazione del ganciclovir trifosfato nel DNA virale, che provoca lโ€™interruzione o una notevole limitazione dellโ€™ulteriore elongazione del DNA virale.

Attivitร  antivirale

L’attivitร  anti-virale in vitro misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV รจ compresa tra 0,08 ?M (0,02 ?g/ml) e 14 ?M (3,5 ?g/ml).

Lโ€™effetto clinico antivirale di Valcyte รจ stato dimostrato nel trattamento di pazienti affetti da AIDS con retinite da CMV di nuova diagnosi. Il rilascio del CMV nelle urine รจ diminuito dal 46% (32/69), riscontrato nei pazienti allโ€™inizio dello studio, fino al 7% (4/55), ottenuto nei pazienti dopo 4 settimane di trattamento con Valcyte.

Efficacia clinica e sicurezza Pazienti adulti

Trattamento della retinite da CMV

Pazienti con retinite da CMV di nuova diagnosi sono stati assegnati in modo casuale sia ad una terapia di induzione con Valcyte 900 mg (due volte al giorno) che con il ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg (due volte al giorno). La proporzione di pazienti con progressione fotografica della retinite da CMV alla 4a settimana รจ risultata uguale nei due gruppi di trattamento, 7/70 e 7/71 pazienti con progressione rispettivamente nel gruppo del ganciclovir per via endovenosa e nel gruppo del valganciclovir.

Dopo trattamento di induzione, tutti i pazienti nello studio hanno ricevuto un trattamento di mantenimento con Valcyte alla dose di 900 mg giornalieri. Il tempo medio (mediano) dalla randomizzazione alla progressione della retinite da CMV nel gruppo trattato con Valcyte prima in induzione e poi in mantenimento รจ risultato pari a 226 (160) giorni, mentre nel gruppo trattato con il ganciclovir per via endovenosa in induzione e poi in mantenimento con Valcyte รจ risultato pari a 219 (125) giorni.

Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto

รˆ stato effettuato uno studio clinico comparativo in doppio cieco, double-dummy, su pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, epatico e renale (nello studio non sono stati inclusi pazienti sottoposti a trapianto polmonare e gastrointestinale) ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-), che hanno ricevuto o Valcyte (900 mg una volta al giorno) o il ganciclovir per via orale (1000 mg tre volte al giorno) entro 10 giorni dal ricevimento del trapianto e fino a 100 giorni dopo il trapianto. Lโ€™incidenza della malattia da CMV (sindrome da CMV + malattia invasiva tissutale) durante i primi 6 mesi post-trapianto, รจ stata del 12,1% nel gruppo trattato con Valcyte (n=239) rispetto al 15,2% nel gruppo trattato con il ganciclovir orale (n=125). La grande maggioranza di questi casi si รจ verificata in seguito alla cessazione della profilassi (dopo il giorno 100) e, nel gruppo con il valganciclovir, i casi si sono manifestati mediamente piรน tardi rispetto a quelli del gruppo con il ganciclovir orale. Lโ€™incidenza del rigetto acuto nei primi 6 mesi รจ stata del 29,7% nei pazienti randomizzati al valganciclovir rispetto al 36,0% del gruppo con ganciclovir orale. Lโ€™incidenza della perdita dellโ€™organo trapiantato, che ha interessato lo 0,8 % dei pazienti, รจ stata equivalente nei due gruppi.

รˆ stato condotto uno studio clinico in doppio cieco verso placebo in 326 pazienti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-) per valutare lโ€™efficacia e la sicurezza dellโ€™estensione della profilassi con Valcyte per la malattia da CMV da 100 a 200 giorni dopo il trapianto. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere Valcyte compresse (900 mg una volta al giorno) entro 10 giorni dal trapianto, sia fino a 200 giorni post-trapianto sia fino a 100 giorni post-trapianto seguiti da 100 giorni di placebo.

La proporzione dei pazienti che ha sviluppato la malattia da CMV nei primi 12 mesi dopo il trapianto รจ indicata nella tabella sottostante.

Percentuale di pazienti sottoposti a trapianto di rene con malattia da CMV1, popolazione ITT a 12 mesiA

Valganciclovi r
900 mg una volta al giorno
100 giorni
N = 163
Valganciclovi r
900 mg una volta al giorno
200 giorni
N = 155
Differenze tra i gruppi di trattamento
Pazienti con malattia da 71 (43,6%) 36 (23,2%) 20,3%
CMV confermata o
presunta2
[35,8% ;
51,5%]
[16,8% ;
30,7%]
[9,9% ; 30,8%]
Pazienti con malattia da 60 (36,8%) 25 (16,1%) 20,7%
CMV confermata [29,4% ; [10,7% ; [10,9% ;
44,7%] 22,9%] 30,4%]

1 La malattia da CMV รจ definita sia come sindrome da CMV sia come infezione tissutale invasiva da CMV 2. La malattia da CMV confermata รจ un caso clinicamente confermato di malattia da CMV. Si considerano pazienti con malattia presunta da CMV se non cโ€™รจ stata valutazione alla 52a settimana e non cโ€™รจ stata conferma di malattia da CMV prima di tale momento.

A I risultati riscontrati fino a 24 mesi sono stati in linea con quelli a 12 mesi: la malattia da CMV confermata o presunta รจ stata del 48,5% nel braccio di trattamento di 100 giorni verso il 34.2% nel braccio di trattamento di 200 giorni; la differenza tra i due gruppi di trattamento era del 14,3% [3,2 %; 25,3%].

Un numero significativamente minore di pazienti ad alto rischio, che hanno subito trapiantato di rene, hanno sviluppato la malattia da CMV in seguito alla profilassi per CMV con Valcyte fino a 200 giorni dopo il trapianto rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la profilassi per CMV con Valcyte fino a 100 giorni dopo il trapianto.

Sia la percentuale di sopravvivenza dellโ€™organo trapiantato che l’incidenza del rigetto acuto confermato da biopsia รจ risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento. La percentuale di sopravvivenza dellโ€™organo trapiantato a 12 mesi post-trapianto รจ stata del 98,2% (160/163) per il regime posologico da 100 giorni e 98,1% (152/155) per il regime posologico da 200 giorni. Fino a 24 mesi post- trapianto sono stati segnalati altri quattro casi di perdita dellโ€™organo trapiantato, tutti nel gruppo di trattamento da 100 giorni. L’incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia a 12 mesi post-trapianto รจ stata del 17,2% (28/163) per il regime posologico da 100 giorni e di 11,0% (17/155) per il regime posologico da 200 giorni. Fino a 24 mesi post-trapianto, un caso aggiuntivo รจ stato segnalato nel gruppo di trattamento da 200 giorni.

Resistenza Virale

In seguito alla somministrazione cronica del valganciclovir, si possono sviluppare virus resistenti al ganciclovir per mezzo della selezione di mutanti del gene della chinasi virale (UL97) responsabile della monofosforilazione del ganciclovir e/o del gene della polimerasi virale (UL54). In ceppi isolati clinicamente, sette canoniche sostituzioni a carico di UL97, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sono quelle associate a resistenza al ganciclovir piรน frequentemente riportate.

Virus contenenti mutazioni a livello del gene UL97 sono resistenti solo al ganciclovir, mentre virus con la mutazione a livello del gene UL54 sono resistenti al ganciclovir ma possono presentare anche una resistenza crociata nei confronti di altri antivirali che agiscono anchโ€™essi sulla polimerasi virale.

Trattamento della retinite da CMV

Lโ€™analisi genotipica del CMV in leucociti polimorfonucleati (PMNL) isolati da 148 pazienti con retinite da CMV, arruolati in uno studio clinico, ha dimostrato che dopo 3, 6, 12 e 18 mesi di trattamento con il valganciclovir si osservavano mutazioni a livello del gene UL97 rispettivamente nel 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% dei casi.

Prevenzione della malattia da CMV nei pazienti trapiantati

Studio di confronto con trattamento attivo

รˆ stata studiata la resistenza mediante lโ€™analisi genotipica del CMV in campioni PMNL raccolti i) al giorno 100 (al termine della profilassi) e ii) in caso di sospetta malattia da CMV fino a 6 mesi dopo il trapianto. Dei 245 pazienti randomizzati al trattamento con il valganciclovir, 198 campioni, raccolti al giorno 100, sono risultati disponibili per il test; in questi campioni non sono state osservate mutazioni resistenti al ganciclovir. Questo risultato va confrontato alle 2 mutazioni resistenti al ganciclovir rilevate nei 103 campioni testati (1,9%) relativi ai pazienti del gruppo di trattamento con il ganciclovir orale.

Dei 245 pazienti randomizzati al trattamento con il valganciclovir, sono stati testati i campioni relativi a 50 pazienti con sospetta malattia da CMV e non sono state osservate mutazioni resistenti. Dei 127 pazienti randomizzati nel gruppo di confronto con il ganciclovir, sono stati testati campioni relativi ai 29 pazienti con sospetta malattia da CMV e tra questi sono state rilevate 2 mutazioni resistenti al ganciclovir, con unโ€™incidenza della resistenza pari a 6,9%.

Studio di estensione della profilassi da 100 a 200 giorni dopo il trapianto

L’analisi genotipica รจ stata eseguita sui geni UL54 e UL97 derivati da virus estratti da 72 pazienti che hanno incontrato i criteri di resistenza durante lโ€™analisi: pazienti che manifestavano una carica virale positiva (> 600 copie/ml) alla fine della profilassi e/o pazienti che avevano confermato la malattia da CMV fino a 12 mesi (52 settimane) dopo il trapianto. Tre pazienti in ciascun gruppo di trattamento hanno avuto una mutazione nota di resistenza al ganciclovir.

Popolazione pediatrica

Trattamento della retinite da CMV

Lโ€™agenzia europea dei medicinali ha previsto lโ€™esonero dallโ€™obbligo di presentare i risultati degli studi con Valcyte in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da CMV in pazienti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sullโ€™uso pedรฌatrรฌco).

Prevenzione della malattia da CMV nei pazienti sottoposti a trapianto

Uno studio di fase II di farmacocinetica e di sicurezza condotto in pazienti pediatrici (etร  compresa tra i 4 mesi e i 16 anni, n= 63) riceventi un trapianto di organo solido in trattamento con valganciclovir una volta al giorno per 100 giorni secondo lโ€™algoritmo di dosaggio pediatrico (vedere paragrafo 4.2) ha evidenziato esposizioni simili a quelle osservate nella popolazione adulta (vedere paragrafo 5.2). Il follow-up dopo il trattamento รจ stato di 12 settimane. La condizione sierologica CMV D/R al basale รจ stata D+/R- nel 40%, D+/R+ nel 38%, D-/R+ nel 19% e D-/R- nel 3% dei casi. La presenza di CMV รจ stata segnalata in 7 pazienti. Le reazioni avverse al farmaco osservate sono state di natura simile a quelle osservate nella popolazione adulta (vedere paragrafo 4.8).

Da uno studio di tollerabilitร  di fase IV condotto su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene (di etร  compresa tra 1 e 16 anni, n = 57) in trattamento con valganciclovir una volta al giorno per un massimo di 200 giorni in base all’algoritmo di dosaggio (vedere paragrafo 4.2) รจ emersa una bassa incidenza di CMV. Il follow-up dopo il trattamento รจ avvenuto a 24 settimane. La condizione sierologica CMV D/R al basale รจ stata D+/R+ nel 45%, D+/R- nel 39%, D-/R+ nel 7% e ND-/R+ nel 2% dei casi. La presenza di CMV รจ stata segnalata in 3 pazienti e vi รจ stato un caso di sospetta sindrome da CMV in un paziente, non confermata perรฒ dall’esame CMV PCR condotto dal laboratorio centrale. Le reazioni avverse al farmaco osservate sono state di natura simile a quelle riscontrate nella popolazione adulta (vedere paragrafo 4.8)

Questi dati avvalorano l’estrapolazione dei dati di efficacia dagli adulti ai bambini e consentono la formulazione di raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici.

Uno studio di fase I di farmacocinetica e sicurezza condotto su pazienti sottoposti a trapianto di cuore (di etร  compresa tra le 3 settimane e i 125 giorni, n = 14) trattati con una singola dose giornaliera di valganciclovir in base all’algoritmo di dosaggio pediatrico (vedere paragrafo 4.2) per 2 giorni consecutivi ha rilevato esposizioni analoghe a quelle degli adulti (vedere paragrafo 5.2). Il follow-up dopo il trattamento รจ avvenuto a 7 giorni. Il profilo di sicurezza รจ risultato in linea con altri studi condotti su pazienti pediatrici e adulti, sebbene in questo studio il numero di pazienti e l’esposizione al valganciclovir siano stati limitati.

CMV congenito

L’efficacia e la sicurezza di ganciclovir e/o di valganciclovir sono state studiate in neonati e lattanti con infezione da CMV congenita e sintomatica nell’ambito di due studi.

Nel primo studio la farmacocinetica e la sicurezza di una singola dose di valganciclovir (intervallo della dose 14-16-20 mg/kg/dose) รจ stata studiata in 24 neonati (etร  da 8 a 34 giorni) con malattia sintomatica congenita da CMV (vedere paragrafo 5.2). I neonati hanno ricevuto 6 settimane di trattamento antivirale, laddove 19 dei 24 pazienti hanno ricevuto fino a 4 settimane di trattamento con valganciclovir orale, nelle 2 settimane rimanenti hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa. I 5 pazienti rimanenti hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa per la maggior parte del tempo del periodo di studio. Nel secondo studio sono state studiate l’efficacia e la sicurezza di sei settimane vs. sei mesi di trattamento con valganciclovir in 109 neonati di etร  compresa tra 2 e 30 giorni con malattia da CMV congenita sintomatica. Tutti i neonati hanno ricevuto valganciclovir orale alla dose di 16 mg/kg bid per 6 settimane. Dopo 6 settimane di trattamento i neonati sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 a proseguire il trattamento con valganciclovir alla stessa dose o a ricevere placebo corrispondente per completare 6 mesi di trattamento.

Questa indicazione di trattamento non รจ attualmente raccomandata per valganciclovir. Il disegno degli studi ed i risultati ottenuti sono troppo limitati per consentire conclusioni appropriate di efficacia e sicurezza su valganciclovir.


Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: dati sulla sicurezza

Le proprietร  farmacocinetiche del valganciclovir sono state valutate in pazienti HIV e CMV sieropositivi, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.

La proporzionalitร  della dose relativamente allโ€™esposizione sistemica (AUC) di ganciclovir in seguito alla somministrazione di valganciclovir a dosi comprese tra 450 e 2625 mg รจ stata dimostrata soltanto a stomaco pieno.

Assorbimento

Il valganciclovir รจ un profarmaco del ganciclovir. Viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale e metabolizzato a ganciclovir in modo rapido ed esteso a livello della parete intestinale e del fegato. Lโ€™esposizione sistemica al valganciclovir รจ transitoria e ridotta. La biodisponibilitร  del ganciclovir a partire dalla somministrazione orale di valganciclovir รจ allโ€™incirca del 60% nellโ€™insieme delle popolazioni di pazienti studiate, e lโ€™esposizione risultante al ganciclovir รจ simile a quella che si ottiene dopo somministrazione endovenosa (vedere sotto).

Valganciclovir in pazienti HIV positivi, CMV positivi:

L’esposizione sistemica di pazienti positivi all’HIV e al CMV dopo somministrazione di ganciclovir due volte al giorno e valganciclovir per una settimana รจ:

Parametro Ganciclovir
(5 mg/kg, e.v.)
n = 18
Valganciclovir (900 mg, p.o.)
n = 25
Ganciclovir Valganciclovir
AUC(0-12 h) (?g?h/ml) 28,6 ? 9,0 32,8 ? 10,1 0,37 ? 0,22
Cmax (?g/ml) 10,4 ? 4,9 6,7 ? 2,1 0,18 ? 0,06

รˆ stato dimostrato che lโ€™efficacia del ganciclovir nellโ€™allungare il tempo di progressione della retinite da CMV รจ correlata con lโ€™esposizione sistemica (AUC).

Valganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido:

Lโ€™esposizione sistemica al ganciclovir allo stato stazionario, in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido, dopo somministrazione giornaliera orale di ganciclovir e valganciclovir รจ la seguente:

Parametro Ganciclovir (1000 mg 3
volte al giorno) n = 82
Valganciclovir (900 mg 1 volta al giorno)
 n = 161                                                 
Ganciclovir
AUC(0-24 h) (?g?h/ml) 28,0 ? 10,9 46,3 ? 15,2
Cmax (?g/ml) 1,4 ? 0,5 5,3 ? 1,5

Lโ€™esposizione sistemica al ganciclovir nei soggetti sottoposti a trapianto di cuore, rene o fegato รจ risultata simile dopo somministrazione orale del valganciclovir, secondo lโ€™algoritmo che correla la dose con la funzionalitร  renale.

A seguito della somministrazione del valganciclovir soluzione orale, si รจ ottenuta unโ€™esposizione sistemica equivalente al ganciclovir se confrontata alla formulazione in compresse.

Effetto del cibo

Quando il valganciclovir รจ stato somministrato con il cibo alla dose raccomandata di 900 mg, si sono osservati valori piรน alti sia dellโ€™AUC del ganciclovir (circa 30%) che dei valori medi di Cmax del ganciclovir (circa 14%) rispetto alla condizione di digiuno. Anche la variabilitร  inter-individuale dellโ€™esposizione al ganciclovir diminuisce quando Valcyte รจ assunto con il cibo. Negli studi clinici Valcyte รจ stato somministrato solo con il cibo. Pertanto, viene raccomandato di assumere Valcyte con cibo (vedere รฌl paragrafo 4.2).

Distribuzione

A causa della rapida conversione del valganciclovir in ganciclovir, non รจ stato possibile determinare il legame proteico del valganciclovir. Il volume di distribuzione (Vd) del ganciclovir allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa รจ pari a 0,680 ? 0,161 l/kg (n=114). Il volume di distribuzione di ganciclovir somministrato per via endovenosa รจ correlato al peso corporeo con valori allโ€™equilibrio dinamico compresi tra 0,54 e 0,87 l/kg. Ganciclovir penetra nel liquido cerebrospinale. La capacitร  di legame alle proteine plasmatiche รจ risultata pari allโ€™1-2% per concentrazioni di ganciclovir comprese tra 0,5 e 51 ยตg/ml.

Biotrasformazione

Il valganciclovir รจ rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir; non sono stati identificati altri metaboliti. Ganciclovir non viene metabolizzato in misura significativa.

Eliminazione

orale, valganciclovir viene rapidamente idrolizzato a ganciclovir. Ganciclovir viene eliminato dalla circolazione sistemica attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Nei pazienti con funzionalitร  renale normale oltre il 90% della dose di ganciclovir somministrato per via endovenosa รจ stata ritrovata nelle urine in forma non metabolizzata entro 24 ore. Nei pazienti con funzionalitร  renale normale, dopo somministrazione di valganciclovir, le concentrazioni plasmatiche di ganciclovir successive a quella di picco diminuiscono con unโ€™emivita compresa tra 0,4 e 2,0 ore.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

Popolazione pediatrica

In uno studio di fase II di farmacocinetica e di sicurezza condotto in pazienti pediatrici (etร  compresa tra i 4 mesi e i 16 anni, n= 63) riceventi un trapianto di organo solido valganciclovir รจ stato somministrato una volta al giorno per 100 giorni. I parametri di farmacocinetica sono risultati simili per tipo di organo ed intervallo di etร  e sovrapponibili a quelli osservati nella popolazione adulta. Il modello farmacocinetico di popolazione ha suggerito che la biodisponibilitร  รจ stata circa del 60%. La clearance รจ stata positivamente influenzata dallโ€™area di superficie corporea e dalla funzione renale.

In uno studio di farmacocinetica e sicurezza di fase I condotto su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore (di etร  compresa tra le 3 settimane e i 125 giorni, n = 14) valganciclovir รจ stato somministrato una volta al giorno per due giorni di studio. Dall’analisi di farmacocinetica di popolazione รจ emersa una stima della biodisponibilitร  media pari al 64%.

Confrontando i risultati di questi due studi con i risultati di farmacocinetica ottenuti sulla popolazione adulta emerge che gli intervalli dei valori di AUC0-24h sono stati molto simili in tutte le fasce d’etร , inclusi gli adulti. Anche i valori medi di AUC0-24h e Cmax sono risultati simili tra le fasce di etร  pediatriche < 12 anni, sebbene sia stata osservata la tendenza a valori medi piรน bassi per AUC0-24h e Cmax in tutte le fasce d’etร  pediatriche, e ciรฒ รจ parso correlato all’aumento dell’etร .

Tale tendenza รจ stata piรน evidente per i valori medi di clearance ed emivita (t1/2); questo dato era comunque prevedibile poichรฉ la clearance รจ influenzata dalle variazioni di peso, altezza e funzionalitร  renale associate alla crescita del paziente, come indica il modello di farmacocinetica di popolazione.

La tabella seguente riassume gli intervalli di AUC0-24h per ganciclovir stimati secondo il modello e tratti dai risultati dei due studi sopraccitati, nonchรฉ i valori medi di AUC0-24h, Cmax, CL e t ยฝ per i gruppi rilevanti di etร  pediatrica confrontati con i dati osservati nella popolazione adulta:

Parametri farmacocin
etici
Adulti* Pazienti pediatrici
? 18 < 4 4 mesi – ? 2 > 2 – < ? 12 anni –
anni mesi anni 12 anni 16 anni
(n=16
0)
(n=14) (n=17) (n=21) (n=25)
AUC0-24h 46,3 68,1 ยฑ 64,3 ยฑ 29,2 59,2 ยฑ 50,3 ยฑ 15,0
(? g.h/ml) ? 15,2 19,8 15,1
Intervallo
di AUC0-24h
15,4 โ€“
116,1
34 – 124 34 – 152 36 – 108 22 – 93
Cmax (? g/ml) 5,3
? 1,5
10,5 ยฑ
3,36
10,3 ยฑ 3,3 9,4 ยฑ 2,7 8,0 ยฑ 2,4
Clearance 12,7 ยฑ 1,25 ยฑ 2,5 ยฑ 2,4 4,5 ยฑ 2,9 6,4 ยฑ 2,9
(l/h) 4,5 0,473
t1/2 (h) 6,5 ยฑ
1,4
1,97 ยฑ
0,185
3,1 ยฑ1,4 4,1 ยฑ 1,3 5,5 ยฑ 1,1

* Estratto dal report dello studio PV 16000

La monosomministrazione giornaliera di Valcyte in entrambi gli studi sopra descritti รจ stata basata sulla superficie corporea (BSA) e sulla clearance della creatinina (ClCr) derivata dalla formula modificata di Schwartz ed รจ stata calcolata usando lโ€™algoritmo di dosaggio illustrato al paragrafo 4.2.

รˆ stata anche valutata la farmacocinetica di ganciclovir dopo la somministrazione di valganciclovir in due studi condotti su neonati e lattanti affetti da malattia sintomatica congenita da CMV. Nel primo studio 24 neonati di etร  compresa tra 8 e 34 giorni hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa 6 mg/kg due volte al giorno. I pazienti sono stati quindi trattati con valganciclovir orale, dove la dose della polvere per soluzione orale di valganciclovir variava da 14 mg/kg a 20 mg/kg due volte al giorno; la durata totale del trattamento era pari a 6 settimane. Una dose di 16 mg/kg due volte al giorno di polvere per soluzione orale di valganciclovir ha determinato esposizioni sovrapponibili a ganciclovir come ganciclovir 6mg/kg somministrato per via endovenosa due volte al giorno in neonati, e ha anche raggiunto esposizioni di ganciclovir simili a quelle determinate dalla dose efficace somministrata per via endovenosa di 5mg/kg negli adulti.

Nel secondo studio, 109 neonati di etร  compresa tra 2 e 30 giorni hanno ricevuto 16 mg/kg di valganciclovir polvere per soluzione orale due volte al giorno per

6 settimane e successivamente 96 dei 109 pazienti arruolati sono stati randomizzati a proseguire il trattamento con valganciclovir o placebo per 6 mesi. Il valore medio di AUC0-12h รจ risultato tuttavia inferiore rispetto ai valori medi di AUC0-12h emersi nel primo studio. Nella tabella che segue sono illustrati i valori medi di AUC, Cmax e tยฝ e relative deviazioni standard confrontati con i dati degli adulti:

Parametri Adulti
farmacocinetic i
Pazienti pediatrici (neonati e lattanti)
5 mg/kg GAN
Dose singola (n=8)
6 mg/kg GAN Due volte al giorno (n=19) 16 mg/kg VAL
Due volte al giorno (n=19)
16 mg/kg VAL
Due volte al giorno (n=100)
AUC0-?
(? g?h/ml)
25,4 ยฑ 4,32
AUC0-12h
(? g?h/ml)
38,2 ยฑ 42,7 30,1 ยฑ 15,1 20,85 ยฑ 5,40
Cmax (? g/ml) 9,03 ยฑ 1,26 12,9 ยฑ 21,5 5,44 ยฑ 4,04
t1/2 (h) 3,32 ยฑ 0,47 2,52 ยฑ 0,55 2,98 ยฑ 1,26 2,98 ยฑ 1,12

GAN = Ganciclovir, e.v. VAL = Valganciclovir, orale

Questi dati sono troppo limitati per consentire conclusioni relative a raccomandazioni di efficacia e di posologia nei pazienti pediatrici con infezione congenita da CMV.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di valganciclovir o di ganciclovir in pazienti adulti di etร  superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con alterata funzionalitร  renale

La farmacocinetica di ganciclovir da una singola dose orale da 900 mg di valganciclovir รจ stata valutata in 24 soggetti altrimenti sani con alterazione della funzionalitร  renale.

Parametri farmacocinetici di ganciclovir da una singola dose orale da 900 mg di Valcyte compresse in pazienti con alterazione della funzionalitร  renale di vario grado:

Clearance della creatinina
stimata (ml/min)
N. Clearance apparente (ml/min) Media ยฑ DS AUC
last (?g?h/ml) Media ยฑ DS
Emivita (ore) Media ยฑ DS
51-70 6 249 ยฑ 99 49,5 ยฑ 22,4 4,85 ยฑ 1,4
21-50 6 136 ยฑ 64 91,9 ยฑ 43,9 10,2 ยฑ 4,4
11-20 6 45 ยฑ 11 223 ยฑ 46 21,8 ยฑ 5,2
? 10 6 12,8 ยฑ 8 366 ยฑ 66 67,5 ยฑ 34

La riduzione della funzionalitร  renale ha provocato una diminuzione della clearance di ganciclovir da valganciclovir con un corrispondente aumento dellโ€™emivita terminale. Pertanto, in pazienti con alterata funzionalitร  renale sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafรฌ 4.2 e 4.4).

Pazienti sottoposti a emodialisi

Nei pazienti sottoposti ad emodialisi si raccomanda di somministrare Valcyte polvere per soluzione orale a dosi personalizzate (vedere รฌ paragrafรฌ 4.2 e 4.4).

Pazienti stabili sottoposti a trapianto epatico

Uno studio in aperto, con crossover a 4 vie, ha valutato la farmacocinetica di ganciclovir da valganciclovir in pazienti con trapianto epatico stabile (n=28). La biodisponibilitร  di ganciclovir da valganciclovir, dopo somministrazione di una singola dose da 900 mg di valganciclovir a stomaco pieno, รจ stata pari a circa il 60% e la successiva esposizione a ganciclovir (AUC0-24h) รจ risultata simile a quella raggiunta dopo somministrazione per via endovenosa di 5 mg/kg di ganciclovir in pazienti con trapianto epatico.

Pazienti con alterata funzionalitร  epatica

La sicurezza e lโ€™efficacia di Valcyte non sono state studiate in pazienti con alterata funzionalitร  epatica. Lโ€™alterazione della funzionalitร  epatica non dovrebbe influire sulla farmacocinetica di ganciclovir poichรฉ la sua eliminazione avviene per via renale e, pertanto, non vengono formulate raccomandazioni dose-specifiche.

Pazienti con fibrosi cistica

In uno studio farmacocinetico di fase I condotto su riceventi di trapianto polmonare con o senza fibrosi cistica (CF), 31 pazienti (16 CF/15 non-CF) sono stati sottoposti a profilassi post-trapianto con 900 mg/die di Valcyte. Lo studio ha dimostrato che la fibrosi cistica non influisce in modo statisticamente significativo sullโ€™esposizione sistemica media globale a ganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto polmonare. Lโ€™esposizione a ganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto polmonare รจ stata comparabile con quella che si รจ dimostrata efficace nella prevenzione della malattia da CMV in altri riceventi di trapianto dโ€™organo solido.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: interazioni

A causa delle caratteristiche teratogene, Valcyte polvere e la soluzione ricostituita devono essere manipolati con attenzione. Si deve evitare lโ€™inalazione. Se la polvere o la soluzione vengono a contatto con la pelle, l’area interessata deve essere lavata accuratamente con acqua e sapone. Se la soluzione viene a contatto con gli occhi, si devono lavare immediatamente e accuratamente gli occhi con acqua (vedere paragrafo 6.6).

Mutagenicitร , teratogenicitร , carcinogenecitร , fertilitร  e contraccezione Prima di iniziare il trattamento con il valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In studi condotti sugli animali il

ganciclovir รจ risultato mutageno, teratogeno, carcinogeno e soppressore della fertilitร . Valcyte, pertanto, deve essere considerato potenzialmente teratogeno e carcinogeno per lโ€™uomo con la potenzialitร  di causare difetti alla nascita e neoplasie (vedere รฌl paragrafo 5.3). Sulla base di studi clinici e non clinici, รจ molto probabile che Valcyte causi la temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi. Le donne in etร  fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante e per almeno 30 giorni dopo il trattamento. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del farmaco, a meno di non avere lโ€™assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere รฌ paragrafรฌ 4.6, 4.8 e 5.3).

Valganciclovir puรฒ potenzialmente causare carcinogenicitร  e tossicitร  riproduttiva nel lungo termine.

Mielosoppressione

In pazienti trattati con Valcyte (e con il ganciclovir) sono state osservate leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, riduzione della funzionalitร  del midollo osseo e anemia aplastica. Pertanto la terapia non deve essere iniziata se la conta assoluta dei neutrofili รจ inferiore a 500 cellule/?l o la conta delle piastrine รจ inferiore a 25000/?l o il livello di emoglobina รจ inferiore a 8 g/dl (vedere รฌ paragrafรฌ 4.2 e 4.8).

Quando la profilassi si estende oltre i 100 giorni, si deve considerare la possibilitร  che si sviluppi leucopenia e neutropenia (vedere paragrafรฌ 4.2, 4.8 e 5.1).

Valcyte deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con anamnesi pregressa di emocitopenia farmaco-correlata e in pazienti sottoposti a radioterapia.

Durante la terapia si raccomanda di effettuare periodicamente un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine. Nei pazienti con alterata funzionalitร  renale e in quelli pediatrici deve essere effettuato un piรน frequente monitoraggio della conta delle cellule ematiche, quantomeno ogni volta che il paziente si reca presso il centro trapianti. In pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia deve considerarsi lโ€™impiego di fattori di crescita emopoietici e/o lโ€™interruzione della terapia (vedere รฌ paragrafรฌ 4.2 e 4.8).


Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Come risultato del rischio potenziale di tossicitร  riproduttiva e teratogenicitร , le donne in etร  fertile devono essere informate sulla necessitร  di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con ganciclovir e per almeno 30 giorni dopo la sua conclusione. Gli uomini sessualmente attivi devono essere informati sulla necessitร  di usare profilattici durante il trattamento con Valcyte e per almeno 90 giorni dopo la sua conclusione, a meno che siano sicuri che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafรฌ 4.4 e 5.3).

Gravidanza

La sicurezza dellโ€™uso di Valcyte in donne in gravidanza non รจ stata stabilita. Il metabolita attivo ganciclovir diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Sulla base del meccanismo dโ€™azione farmacologica e della tossicitร  riproduttiva osservata negli studi con il ganciclovir sugli animali (vedere รฌl paragrafo 5.3) vi รจ il rischio teorico di teratogenesi nellโ€™uomo.

Lโ€™uso di Valcyte in gravidanza deve essere evitato, a meno che i benefici terapeutici per la madre superino i potenziali rischi di danno teratogeno per il feto.

Allattamento

Non รจ noto se il ganciclovir sia escreto con il latte materno umano, ma non รจ possibile escludere la possibilitร  che questo avvenga e che causi gravi reazioni avverse nel lattante. I dati emersi dagli studi sugli animali indicano che ganciclovir รจ escreto nel latte di femmine di ratto in fase di allattamento.

Pertanto durante il trattamento con valganciclovir lโ€™allattamento al seno deve essere interrotto (vedere รฌ paragrafรฌ 4.3 e 5.3).

Fertilitร 

Uno studio clinico di piccole dimensioni condotto su pazienti che avevano subito un trapianto di rene, trattati per 200 giorni con Valcyte in profilassi al CMV, ha dimostrato un impatto di valganciclovir sulla spermatogenesi, riducendo la densitร  del liquido seminale e la motilitร  degli spermatozoi, misurati dopo completamento del trattamento. Tali effetti dovrebbero risultare reversibili entro 6 mesi dopo lโ€™ interruzione di Valcyte, riportando i livelli di densitร  del liquido seminale e la motilitร  degli spermatozoi, comparabili a quelli dei pazienti non trattati nel braccio di controllo.

In studi animali, ganciclovir ha compromesso la fertilitร  in ambo i sessi di topo ed ha mostrato una inibizione della spermatogenesi ed una induzione di atrofia dei testicoli in topi, ratti e cani, che risulta rilevante in ambito clinico.

(vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco